2. Kancerogeneza PDF

Preview

Summary

Download 2. Kancerogeneza PDF

Description

KANCEROGENEZA Jakie procesy są zaburzone w komórkach nowotworowych? - regulacja proliferacji - regulacja apoptozy Co wywołuje te zaburzenia w regulacji proliferacji i apoptozy? zmiany genetyczne: - protoonkogeny przekształcają się w onkogeny -> stale powstają białka indukujące podziały (jako produkt onkogenów) - niektóre geny supresorowe nowotworów tracą funkcję lub ekspresję -> jest niedobór białek hamujących podziały (białka te były produktem genów supresorowych) W jakim przypadku może rozwijad się w naszym organizmie nowotwór? tylko gdy funkcjonowanie układu immunologicznego jest zaburzone *Choroba nowotworowa wiąże się więc nie tylko z rozwojem nowotworu, ale też z zaburzeniami funkcji układu odpornościowego+ Co jest przyczyną tolerancji immunologicznej lub niewystarczającej odpowiedzi immunologicznej podczas chorób nowotworowych? - niesprawny układ przygotowania antygenów w proteasomach komórek nowotworowych - utrata zdolności do prezentacji antygenu z powodu niskiej ekspresji MHC I w komórkach nowotworowych - zdolnośd komórek nowotworowych do wytwarzania czynników immunosupresyjnych Ile razy podczas kancerogenezy zachodzą zmiany w komórce zanim przekształci się ona w komórkę złośliwą (nowotworową)? 4-5 razy Co to są nowotwory łagodne? gdy komórki nowotworowe namnażają się, przeżywają nadmiernie długo i są skupione w pierwotnym miejscu ich pojawienia Co to są nowotwory złośliwe? Podaj przykład. gdy komórki nowotworowe mogą oderwad się z miejsca pierwotnego wzrostu i przedostad się do naczyo krwionośnych, limfatycznych i tworzyd przerzuty w nowych miejscach przykład: rak okrężnicy Co to jest onkogen? zmutowany gen, który koduje białko kierujące komórkę do podziału Jakiego typu wirusy zdolne są do przenoszenia onkogenów? retrowirusy onkogenne Jak powstają onkogeny? - z protoonkogenów przez mutacje lub rearanżacje DNA (np. mutacje punktowe, duże homozygotyczne delecje, translokacje chromosomowe, metylacje cytozyny, amplifikacja genu, powielenie genu) - pojawienie się ekspresji genu telomerazy w komórkach nowotworowych Co to są i jak powstają geny supresorowe nowotworów? - są to geny hamujące proliferację komórek - powstają, gdy komórka utraci oba allele genu supresorowego -> brak białka hamującego cykl komórkowy i transformacja nowotworowa komórki [Gdy w komórce jest chod jeden allel genu supresorowego, to komórka będzie „zdrowa”, dopiero utrata drugiego allelu kieruje ją do transformacji nowotworowej+

Jakie znasz metody leczenia nowotworów? - zabieg chirurgiczny -> wycięcie guza wcześnie rozpoznanego, który nie dał przerzutów - chemioterapia -> podanie substancji hamujących wzrost nowotworu (wiąże się z obniżeniem odporności na zakażenia bakteryjne i wirusowe) Jakie jest podstawowe zaburzenie prowadzące do powstania nowotworu? - stała, nieregulowana proliferacja komórek - większa odpornośd komórek na czynniki powodujące ich śmierd *Komórki nowotworowe dzielą się niekontrolowanie i przeżywają również w sposób niekontrolowany w odróżnieniu od komórek zdrowych organizmu+ Co to jest transformacja nowotworowa? przekształcenie się komórki zdrowej w komórkę nowotworową Czego skutkiem jest transformacja nowotworowa? jest skutkiem nagromadzenia przez lata zmian genetycznych w DNA komórek -> czemu sprzyja niestabilnośd genomu komórek transformowanych nowotworowo *Takie DNA ze zmianami genetycznymi w komórkach nowotworowych koduje nieprawidłowe mRNA (RNA informacyjne) oraz nieprawidłowe białka, które tracą funkcje lub mają nadmierną albo nieprawidłową aktywnośd+ Jakich grup genów dotyczą zmiany genetyczne w komórkach podczas kancerogenezy? - protoonkogenów (kodujących białka do przekazu sygnału do proliferacji) -> powstają z nich onkogeny - genów supresorowych nowotworów (kodujących białka hamujące przekaz sygnału do podziału komórki, czyli hamujące proliferację komórek) - genów regulujących apoptozę komórek Klonalny rozwój nowotworu - np. jeśli w zdrowej tkance kobiety są komórki z losowo inaktywowanym chromosomem X1 lub X2, to one rozmieszczone są razem w tkance ale przypadkowo. Komórki nowotworu mają też inaktywowany jeden z chromosomów X, ale wówczas wszystkie komórki nowotworowe mają inaktywowany ten sam chromosom X, co różni je od zdrowych tkanek. - nowotwór rozwija się z jednej zmienionej komórki; inaczej: wszystkie komórki nowotworowe pochodzą od jednej zmienionej komórki sygnał pochodzi od jednego ze śródkomórkowych białek leżących na drodze sygnałowej Jak mogą powstawad mutacje punktowe? Podaj przykład takiej mutacji. - przez zastąpienie jednego nukleotydu innym - przykład: mutacja punktowa w rasH w raku pęcherza moczowego (zamiana G na T w kodonach 12, 13 lub 61, np. 12 GGC (Gly) na 12 GTC (Val) co powoduje zmianę aminokwasu z glicyny na walinę)

Jak mogą byd wywoływane takie mutacje punktowe? * mogą byd wywołane chemicznymi kancerogenami * mutacje zachodzą np. w # protoonkogenie ras # genie p53 – zmutowane białko nie jest aktywne co prowadzi do gromadzenia się w komórce zmutowanych genów (gromadzenie się tych genów w komórce nowotworowej) Za co odpowiadają geny: a) gen p53 -> koduje białko mogące zablokowad podziały komórek na okres naprawy uszkodzonego DNA lub mogące włączyd apoptozę, gdy uszkodzeo nie da się naprawid koduje białka wiążące nukleotydy guaninowe GTP oraz GDP; białka te aktywowane są kompleksem ligand-receptor w błonie komórkowej; białka RAS funkcjonują na drodze przekazywania sygnałów do podziału komórki Pod wpływem czego zachodzi duża delecja? pod wpływem działania różnych czynników, które uszkadzają DNA, np. napromieniowanie Do czego może prowadzid duża delecja homologicznych części chromosomu? - do usunięcia genów ważnych dla funkcji komórki - do zbliżenia genów zwykle oddalonych od siebie Czynniki te mogą wywoład zaburzenia w zachowaniu komórek, z których większośd ginie, ale niektóre mogą nabyd skłonnośd do transformacji nowotworowej. Na czym polega translokacja chromosomowa? na wzajemnej wymianie części dwóch chromosomów, której zwykle towarzyszy utrata części materiału genetycznego W wyniku czego powstaje przewlekła białaczka szpikowa (CML)? w wyniku obecności chromosomu Philadelphia powstałego w wyniku translokacji chromosomów 9 i 22 - gen tyrozynowej kinazy białkowej abl z chromosomu 9 zostaje przeniesiony na chromosom 22, na którym powstaje gen fuzyjny kodujący białko fuzyjne BCR/ABL. - W białku tym N-koniec ABL został zastąpiony przez sekwencję aminokwasów BCR Podaj marker przewlekłej białaczki szpikowej CML. białko fuzyjne BCR/ABL, którego nie ma w zdrowych komórkach, a jest tylko w komórkach tego nowotworu Jakie funkcje ma białko fuzyjne BCR/ABL? zapobieganie apoptozie komórek nowotworowych (dlatego komórki nie umierają i ciągle się mnożą) Jak powstaje onkogen PRAD1? Za co odpowiada? - powstaje w wyniku translokacji protoonkogenu kodującego cyklinę D1 lub w wyniku jego amplifikacji - onkogen PRAD1 koduje stale aktywną cyklinę D1, która powoduje podziały komórek bez czynnika wzrostu i ich wzrost w formie nowotworu jako adenoma przytarczyc Jakie skutki wywołuje metylacja cytozyny? zachodzi szczególnie w wyspie CpG (regionie promotora bogatym w C i G) i powoduje zmianę ekspresji genu oraz może przyczynid się do kancerogenezy W jakich genach metylacja cytozyny zachodzi w sposób naturalny i nie jest procesem niepożądanym? w genie IGF2 na chromosomie 11p15.5 Opisz zasadę działania białkowego receptora nabłonkowego czynnika wzrostu (EGF-R). związanie ligandu EGF przez receptor EGF-R powoduje dimeryzację receptora -> aktywacja receptora EGF-R -> przekazanie sygnału do podziału komórki

Co dzieje się z receptorem EGF-R w raku nabłonka przejściowego pęcherza moczowego, czy w złośliwym raku prostaty? następuje amplifikacja (powielenie) genu kodującego receptor EGF-R wraz z delecją N-kooca w tym białku (które zawiera miejsce wiązania ligandu EGF przez receptor) -> powstaje onkogen kodujący podwójny receptor ErbB (HER2/new) Jakie działanie ma podwójny receptor ErbB? - jest stale obecny w błonie komórkowej - nie może wiązad liganda EGF, ale cały czas jest aktywny kinazowo pobudzając komórkę do niekontrolowanych podziałów (które nie są kontrolowane przez czynnik wzrostu EGF) Jaka jest różnica funkcjonalna między prawidłowo działającym receptorem EGF-R, a białkiem onkogennym ErbB? a) dwa receptory EGF-R są wiązane przez ligand EGF i powstaje aktywny dimer, który wysyła komórce sygnały do podziału b) w komórce raka gen EGF-R ulega podwojeniu, powstaje białko onkogenne ErbB, które jest dimerem i dlatego stale jest aktywne i pobudza komórki do proliferacji, mimo iż nie może wiązad liganda EGF (nie może, ale też nie potrzebuje już wiązad ligand EGF, bo jest w formie dimeru która zapewnia aktywnośd białku ErbB) Jakie warunki muszą zachodzid, by powstawało białko supresorowe? w genie składającym się z dwóch alleli musi byd przynajmniej jeden allel nie zmutowany (czyli ten „dobry”) by cały czas powstawało białko supresorowe hamujące podziały komórek tak, by nie miały charakteru nowotworowego [dopiero zmutowanie obu alleli powoduje inaktywację białka supresorowego i zmianę charakteru komórki na nowotworowy] *Gdyby poddawad fuzji komórki prawidłowe i nowotworowe to powstawałyby komórki nienowotworowe, bo mające jeden allel zmutowany i jeden poprawny, który pozwala na tworzenie białka supresorowego nowotworów+ Jak nazywa się zjawisko utraty drugiego poprawnego allelu w genie supresorowym? (który jest w tym momencie w formie heterozygoty, bo ma allel prawidłowy i zmutowany+ utrata heterozygotyczności (LOH) Kiedy w komórce obserwujemy niskie, a kiedy wysokie stężenie białka p53? niskie -> w prawidłowych komórkach wysokie -> w komórkach nowotworowych Czym spowodowane jest wysokie stężenie białka p53 w komórkach nowotworowych? mutacją punktową genu p53 -> nie dotyczy ona domeny oligomeryzacji w białku p53, przez którą cząsteczki białka p53 mogą się ze sobą łączyd tworząc dimery lub tetramery Jakie funkcje komórki kontroluje białko p53? - podziały komórek - indukcję apoptozy - aktywację genów reperacji DNA Gdzie zlokalizowane są aktywne i nieaktywne formy białka p53? aktywne -> w jądrze komórkowym nieaktywne -> w cytoplazmie W jakiej formie występuje w komórce białko p53? w formie dimerów i tetramerów Kiedy powstają aktywne, a kiedy nieaktywne formy białka p53? * aktywne -> gdy gen ma oba allele prawidłowe -> powstają dimery i tetramery z aktywnych i prawidłowych jednostek * nieaktywne -> gdy gen ma jeden allel zmutowany i jeden poprawny -> powstają nieaktywne tetramery z prawidłowych i zmutowanych jednostek, gromadzące się w cytoplazmie w dużym stężeniu *gdy jednostki prawidłowe i zmutowane w tetramerze białka p53 są wymieszane, to białko ma upośledzone funkcje, jest mniejsza szansa włączenia apoptozy, genom jest niestabilny; natomiast gdy są same zmutowane jednostki w tetramerze, to białko p53 całkowicie traci funkcje hamowania nowotworzenia+

Dlaczego białko p53 w prawidłowej komórce jest utrzymywane w małym stężeniu? bo oddziałuje z białkiem MDM2, które kieruje białko p53 do degradacji w proteasomach -> oddziaływanie według ujemnego sprzężenia zwrotnego (gdy ilośd białka p53 wzrasta, to rośnie ilośd MDM2, które tworzy kompleks z p53 i kieruje je do degradacji zmniejszając jego ilośd+ Dlaczego prawidłowe białko p53 żyje krótko, a nieprawidłowe długo? * prawidłowe -> bo tworzy kompleks z MDM2, w którym p53 kierowane jest do degradacji w proteasomach (czas życia ok. 20 minut) * nieprawidłowe -> bo tetramery p53 nie tworzą kompleksu z MDM2, są łatwo wykrywane dlatego bo długo żyją Jakie czynniki mogą wywoład stres komórkowy? - uszkodzenie DNA - napromieniowanie - leki - toksyny Jak wpływa stres komórkowy na stężenie białka p53? powoduje zwiększenie stężenia p53 przez rozpad kompleksu z MDM2; MDM2 jest wtedy fosforylowane Jak w stresie komórkowym działa białko p53? - niewielki wzrost stężenia p53 powoduje powstanie dimerów, które hamują cykl komórkowy (bo dimery aktywują geny zatrzymujące cykl oraz wywołujące naprawę DNA) - gdy nie nastąpi naprawa DNA -> stężenie p53 wzrasta dalej -> pojawiają się tetramery p53 i dimery p53 związane z koaktywatorami -> p53 wiąże się z miejscami uszkodzonego DNA *wymienione formy p53 aktywują powstawanie białek proapoptotycznych, co włącza apoptozę i eliminuje komórkę z uszkodzonym DNA] Co się dzieje, gdy w komórce jest zmutowany p53? nie można włączyd apoptozy, a komórki nowotworowe ze zmutowanym p53 mimo uszkodzeo DNA dzielą się dalej Wymieo przykłady genów kodujących białka supresorowe. - p53 - p16INK4 - BRC/ABL Opisz działanie białka p21. - jest inhibitorem kompleksów cyklin i kinaz Cdk (CDK4/D; CDK6/D; CDK2/E) uwolnienie czynnika transkrypcyjnego E2F potrzebnego do proliferacji komórki - utrata białka p21 -> stała i nieregulowana synteza DNA Opisz działanie białka p16INK4 - jest inhibitorem kinaz CDK4 i CDK6 - jest białkiem hamującym podział komórki Do czego prowadzi brak obu alleli p16 lub inaktywacja białka supresorowego p16 tego genu? wywołuje to nieregulowane podziały komórki i transformację nowotworową Kiedy zachodzi wyciszenie genu p16/brak jego transkrypcji? pod wpływem błędnej metylacji cytozyny Gdzie zlokalizowane są geny kodujące białka z rodziny p16, np. p15, p18, p19? 9p21 -> na chromosomie 9, ramię krótkie p

Dlaczego komórki nowotworowe mogą dzielid się nieskooczenie w przeciwieostwie do komórek zdrowych? bo mają zdolnośd odbudowywania telomerów dzięki enzymowi telomerazie (aktywnośd odwrotnej transkryptazy) Jaką funkcję pełnią telomery w komórce? - występują na koocach chromosomów i zabezpieczają je przed rozpadem lub połączeniem z innymi chromosomami - skracają się po każdym podziale - u człowieka telomery starczają na ok. 70 podziałów Kiedy w warunkach naturalnych wytwarzana jest telomeraza? tylko w życiu płodowym (po urodzeniu już jej nie ma) Opisz rozwój raka okrężnicy. - rak okrężnicy wywodzi się z komórek nabłonkowych - muszą zostad zmienione przynajmniej 4 geny supresorowe: * gen APC (gruczolakowatej polipowatości jelita grubego) -> koduje białko związane z kateninami * gen DCC -> rola w oddziaływaniach międzykomórkowych nabłonka * gen białka p53 -> białko p53 reguluje naprawę uszkodzonego DNA i włączanie apoptozy w komórkach * protoonkogen rasK -> koduje białko ras zaliczane do białek G, uczestniczy w aktywacji innych protoonkogenów - etapy rozwoju raka okrężnicy: 1) zmiany w genie APC -> komórka dzieli się szybciej i powstaje mały polip Zachodzą 4 mutacje -> w 4 genach 2) uszkodzenie genu rasK -> powiększenie polipa 3) uszkodzenie genu DCC powoduje dalszy rozrost polipa 4) mutacja genu p53 -> nowotwór zyskuje cechy złośliwego raka, który nacieka inne tkanki i daje przerzuty; komórki nowotworowe mają większą liczbę transporterów GLUT (zachodzi glikolityczny metabolizm gdy guz został wcześnie rozpoznany; często nie usuwane są wszystkie komórki nowotworowe, które mogą byd przesunięte poza teren guza przy zabiegu, a potem byd źródłem nawrotów 2) Napromieniowanie -> gdy guz został wcześnie rozpoznany; też nie usuwa często wszystkich komórek nowotworowych 3) Chemioterapia -> polega na podaniu dożylnym lub doustnym przez kilka dni substancji hamujących podział komórek lub wywołujących ich różnicowanie lub specjalizację (to też może je zatrzymad); serie (kursy leczenia) powtarzane są wielokrotnie Skutki uboczne: zmniejszenie odporności na zakażenia bakteryjne i wirusowe, u dzieci po białaczkach występowały mutacje limfocytów T Trwałe wyleczenia: w białaczkach u dzieci, w raku jądra u mężczyzn Stosowanie: przy nowotworach układu hemopoetycznego (bo komórki się przesuwają), przy niektórych guzach nowotworowych, kosmówczak, rak drobnokomórkowy płuca, białaczka, rak jądra 4) Immunoterapia -> wykorzystanie procesów naturalnej odporności w leczeniu nowotworów; nie ma skutków ubocznych; zwykle jako leczenie wspomagające, nie jako samodzielna metoda leczenia; Cel tej metody: zmniejszenie masy komórek nowotworowych i przełamanie tolerancji immunologicznej, by limfocyty Tc atakowały komórki nowotworowe LECZENIE POSZCZEGÓLNYCH NOWOTWORÓW 1) Chłoniak B-komórkowy CD20+ o małym stopniu złośliwości * stosowana immunoglobulina skierowana przeciw epitopowi CD20+ (nie jest szybko niszczona) + chemioterapia 2) Rak sutka * stosowane przeciwciało skierowane przeciw receptorowi EGF, bo białko na komórkach raka sutka (kodowane przez HER2/new) przypomina receptor EGF + chemioterapia * komórki nowotworowe w rezultacie niszczone w reakcji cytotoksyczności zależnej od przeciwciał (reakcja ADCC) 3) Powierzchowny rak pęcherza moczowego * stosowane dopęcherzowo BCG (atenuowane prątki gruźlicy), by wywoład miejscowy proces zapalny, przez co aktywowad miejscowe limfocyty Tc * daje długotrwałe okresy zatrzymania lub cofania nowotworu, co pozwala uniknąd lub opóźnid usunięcie pęcherza 4) Podanie choremu napromieniowanych komórek własnego nowotworu * do hamowania w guzie nowotworowym wzrostu naczyo krwionośnych (angiogenezy) oraz przerywania tolerancji immunologicznej

* podanie miejscowe inhibitora angiogenezy (IL-12; IFN-α; inhibitora metaloproteaz) -> gorsze odżywienie nowotworu i zmniejszenie jego masy 5) Do przerwania tolerancji immunologicznej -> komórki nowotworowe usunięte chirurgicznie można napromieniowad (by się nie dzieliły) i podad choremu podskórnie w celu wywołania miejscowego zapalenia; wtedy ulegają apoptozie i aktywują komórki dendrytyczne, które idą do węzłów chłonnych i tam aktywują dziewicze limfocyty Tc przeciw komórkom nowotworowym ANGIOGENEZA Co to jest angiogeneza? tworzenie nowych naczyo krwionośnych z już istniejących (zachodzi zarówno w rozwoju embrionalnym jak i dojrzałym) Kiedy mamy do czynienia z angiogenezą fizjologiczną, a kiedy z patologicznym stanem? a) fizjologicznie -> regeneracja endometrium w cyklu miesiączkowym; podczas implantacji zarodka b) patologicznie -> gojenie ran, niedokrwienie, stany zapalne, nowotwory, niedobór tlenu (hipoksja) Jakie czynniki odgrywają szczególną rolę w angiogenezie? - VEGF (naczyniowo śródbłonkowy czynnik wzrostu) - czynnik wzrostu fibroblastów (bFGF) - metaloproteinazy (MMP)

VEGF oraz bFGF raki (carcinoma) b) mezenchymalnego -> mięsaki (sarcoma) Opisz mechanizm tworzenia przerzutów. 1) utrata adhezyjności komórek w guzie pierwotnym w wyniku zmniejszenia ekspresji cząsteczek CAM (głównie kadheryn odpowiedzialnych za połączenia międzykomórkowe) 2) inwazja 3) intrawazja (przenikanie komórek nowotworowych do wnętrza naczyo) 4) transport komórek nowotworowych we krwi 5) ekstrawazja (przenikanie komórek nowotworowych na zewnątrz naczyo) 6) przerzut nowotworowy (osiedlanie się komórek nowotworowych w innym narządzie) 7) angiogeneza Jaka cząsteczka CAM jest charakterystyczna dla komórek raka? E-kadheryny Co to jest przejście epitelialno-mezenchymalne EMT? utrata ekspresji E-kadheryny przez komórki raka Jakie składniki macierzy zewnątrzkomórkowej (ECM) są ligandami dla integryn obecnych na komórkach nowotworowych? kolagen, laminina, fibronektyna, witronektyna Jakie składniki obecne na powierzchni komórek śródbłonka są ligandami dla integryn obecnych na komórkach nowotworowych? immunoglobulinopodobne CAM (ICAM1; VCAM-1) W wyniku czego zachodzą procesy intrawazji oraz ekstrawazji? - w wyniku utraty adhezyjności komórek nowotworowych - dzięki syntetyzowanym przez komórki nowotworowe enzymom proteolitycznym (głównie MMP) i proteazom serynowym (głównie systemu aktywatora plazminogenu) *Wywołują degradację błony podstawnej oraz ECM -> migrujące komórki nowotworowe mogą wnikad do światła naczyo krwionośnych i limfatycznych (czyli zachodzi intrawazja), a następnie mogą je opuszczad (czyli zachodzi ekstrawazja)+ Jak nazywają się komórki guza nowotworowego pomiędzy etapem intrawazji oraz ekstrawazji? określane są jako krążące komórki nowotworowe (CTC) spowalniają komórki CTC (na wzór leukocytów krążących we krwi) Gdzie w guzach nowotworowych obserwujemy wzrost ekspresji selektyn? - w śródbłonku naczyo - w komórkach nowotworowych Wymieo nowotworowe czynniki proangiogenne. - VEGF z VEGFR-1 i VEGFR-2 2) VEGF-B -> z VEGFR-1 3) VEGF-C oraz VEGF-D -> z VEGFR-2 i VEGFR-3 Za co odpowiada receptor: a) VEGFR-1 -> za stymulację migracji i różnicowania się komórek śródbłonka b) VEGFR-2 -> za inicjację proliferacji komórek śródbłonka; wpływa też na przepuszczalnośd ścian naczyo Które receptory VEGFR są markerami: a) komórek śródbłonka naczyo krwionośnych -> VEGFR-1 i VEGFR-2 b) komórek śródbłonka naczyo limfatycznych -> VEGFR-3 (VEGFR-3 ...