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SUSPENSIONES Son sistemas dispersos heterogéneos, constituidos por dos fases, que contienen el api y excipientes. Fase continua, externa o medio de dispersión: Es la mayoría de las veces un liquido semisólido, casi siempre acuoso, pero también puede ser orgánico u oleoso.

Fase dispersa, interna: La forman las partículas sólidas, el cual se encuentran finamente divididos, insolubles en la fase continua, pero redispersables en esta. (Los polvos redispersables al mezclarlos con agua se logra obtener la dispersión acuosa original, que conserva todas sus funciones y propiedades) Este sistema termodinámicamente hablando, son inestables, en donde las partículas suspendidas tienden a sedimentar, modificando en la uniformidad de dosis de la forma farmacéutica. Son dispersiones groseras que contienen material insoluble, finamente dividido y suspendido en un líquido. Las partículas son un poco más grandes en comparación con soluciones. Se utiliza cuando el api es insoluble o inestable en solución, pero químicamente estables en suspensión, alternativa para apis poco solubles en agua. También para corregir el sabor de un api malo se puede corregir formulándolos como partículas no disueltas en suspensión. Además, esta formulación es amigable con los fármacos que deben pasar bastante tiempo por el TGI o precornea. Las suspensiones proporcionan, ventajas: -Proporciona una mayor estabilidad. -Mayor área superficial -Mayor biodisponibilidad, que soluciones acuosas, comprimidos o cápsulas. Se puede conseguir suspensiones de liberación controlada, ya que: -El efecto terapéutico se mantiene sin fluctuaciones durante periodos largos de tiempo. -Disminuye la posibilidad de que el paciente olvide su tratamiento. -La velocidad de cesión se puede controlar a y través de las características del vehículo. -Se puede alcanzar una mayor concentración en el preparado final, en comparación con otras FF. -La velocidad de liberación se puede controlar mediante el tamaño de las partículas. Los productos sólidos que se encuentran en suspensión deben tener un tamaño de partícula reducido y uniforme con el objetivo de aumentar su estabilidad en suspensión y retrasar la sedimentación. Pueden ser administradas por vía oral, parenteral como IM o SUB. (vehículo oleoso), tópicas, oftálmicos, vía ótica y rectal. Pueden ser en preparados listos o para preparaciones extemporáneas, que reduce al mínimo su degradación del fármaco en el medio acuoso.

Características generales de las suspensiones: -Homogeneidad de la fase solida o interna, se encuentran partículas pequeñas o mas que nada homogéneas en cuanto a tamaño. -Fase liquida o externa, debe impedir la sedimentación, o en el caso de que las partículas sedimenten, estas se deben fácilmente redispensar mediante agitación. Importante para la uniformidad de dosis. -Debe ser estable, y para esto debe evitar el crecimiento de cristales, en el cual el solido insoluble puede precipitar o absorberse en las partículas mas grande, afectando en la uniformidad de dosis y de la degradación química del api. -Fácil dosificación, ya que posee una viscosidad adecuada para salir del envase. -Fácil aplicación, fluidez para espaciarse fácilmente. -Elegancia farmacéutica.

Debe cumplir con: -Fácil verter (viscosidad). -Sabor agradable. -Resistencia a bacterias. Por qué elaboramos suspensiones, para o características del api para formular suspensión: -

Fármacos insolubles, al regular el tamaño de la partícula, a menor tamaño, mayor área de superficial. Problemas de inestabilidad del fármaco en soluciones acuosas. Prolongar el efecto, mediante el control de disolución Enmascarar el sabor final. Beneficio para formas farmacéuticas de uso tópica, que ayuda a una mejor absorción.

 Tamaño de partícula. Influye directamente en la biodisponibilidad, efecto y velocidad de sedimentación. Influye directamente proporcional el tamaño en la velocidad de sedimentación. Reducción del tamaño, aumenta la estabilidad, por ende, mas tiempo permanecen suspendidas y disminuye la velocidad de sedimentación. Partículas mas pequeñas, generan menos dolor en las formulaciones parenterales. 

Formulación de una suspensión

Factores a controlar, en la formulación de una suspensión: Factores a físicos: -Tipo de partícula a suspender.

Factores fisicoquímicos: -Dispersión, asegurar adecuadamente la

-Tamaño y distribución de tamaño de partícula, ya que con el tiempo pueden flocular o sedimentar. -Humectación. -Tipo de sedimentación que se quiere lograr, preferentemente reversible. -Control en el tiempo del tipo de partícula. -Control de las propiedades reológicas.

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dispersión de las partículas en el vehículo. -Sedimentación, reducir al mínimo la sedimentación de las partículas groseras. La sedimentación no contrala debe evitarse, ya que puede causar dosificación errónea. Simula para solidos perfectamente esféricos, aunque en la realidad no es así, las partículas que no son esféricas vuelven la suspensión mas viscosa, y mayor área de contacto, se pueden disolver con mayor rapidez. Para disminuir la velocidad de sedimentación, se disminuye el tamaño, aumenta viscosidad fase externa. -Cake, lo peor de la sedimentación, la formación de una capa dura que no es posible su redispersion, conglomerado de partículas que se endurecen.

Que hay que tomar en cuenta la sedimentación:

1. Carga de la partícula. -Potencial z -Teoría DLVO. -Otros factores como, doble capa, fuerzas de atracción/repulsión, modificación y control de la carga de la partícula. La sedimentación no controlada debe evitarse, por la generación de cake. Se rige por la ley de stokes. En la vida real son suspensiones concentradas, partículas de tamaño y forma no informe, partículas que interactúan entre si con el medio dispersante o con el vehículo. Por ende, la ley de Stokes no es exacta para representar a velocidad de sedimentación, pero si determina factores útiles que intervienen en el proceso de la sedimentación. 1. Carga de la partícula Le aumento de energía hace que las fases tiendan a separarse, y las partículas en la fase interna se aglomeren, para disminuir la energía libre y tender al equilibrio, disminuir energía. (inestable) Las partículas pueden adquirir la carga, ya sea por el pH del medio, grupos funcionales ionizables, interacción con el solvente o vehículo. Lo importante de la carga de las partículas es que, van a condicionar el tipo de sistema, ya sea desfloculado, con partículas agregadas, siendo inestable y tenderá a sedimentar o un sistema floculado, en onde las partículas se mantendrás suspendidas.

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Como controlar la estabilidad de la suspensión.

Induciendo a la floculación. 1. Las partículas de igual carga se mantienen separas, o sea predomina las fuerzas de repulsión. (sistema desfloculado, inestable). 2. Se puede incorporar un agente coagulante, que generalmente es un electrolito que poseerá una carga opuesta a la causante de la repulsión, y este va a neutralizar de tal manera que inducirá a las partículas a agregarse, ya predominando la fuerza de atracción, o fuerzas de Van der Waals forces. 3. Además, se puede agregar in polímero (vehículo estructurado) que englobe y evite la formación de cake, que redisperse fácil el sistema mediante una agitación. 

Factores que afectan con la estabilidad de una suspensión:

Factores que afectan la estabilidad física: -Crecimiento de cristales: afecta a la sedimentación, estabilidad física, resipersabilidad, aspecto y biodisponibilidad, en el medio continuo, fase externa o medio de dispersión. La formación de cristales, indica que la suspensión no permanece igual durante su vida útil. En donde, las partículas son polidispersas, en el cual las partículas mas pequeñas presentan una mayor energía libre superficial y son más solubles que las partículas más grandes. Además, el aumento de temperatura disminuye el tamaño de partículas, por ende, aumenta la solubilidad. Por otro lado, cuando baja la temperatura, es más susceptible a la formación de cristales de los compuestos activos, y así las partículas grandes aumentan mas su tamaño, disminuye su solubilidad, y también se aprecia en fármacos menos solubles. Este problema se puede revertir, añadiendo agentes suspensores con actividad superficial o polímeros cona finalidad en la superficie del solido disperso. -Humectabilidad: El objetivo de la humectación es desplazar el aire en contacto con la superficie de las partículas en el medio de dispersión y poder humectar con totalidad. Depende el sólido, es como se van a mojar las partículas, por ejemplo, si el sólido se moja con facilidad, se va a dispersar por toda la fase acuosa interna o medio de dispersión, por otro lado, si el sólido es muy hidrófobo formara agrupaciones de partículas grandes y porosas que permanecerán flotando. Para que un líquido humecte en totalidad, se necesita disminuir la energía libre superficial , por ende, cuando menor sea la energía, más estable es la suspensión. Entonces, cuando menor sea el tamaño de la partícula, mayor área superficial, mas soluble, pero si el tamaño es muy fino, aumenta la energía libre superficial, que tendrá a agruparse para poder

Otros factores: -Grado de dispersión de la fase interna. -Viscosidad -Carga eléctrica de las partículas dispersas, Potencial zeta:

disminuirla y ser estables otra vez (sedimentación). Hay que mantener un equilibrio. La poca adhesión de los sólidos hidrófobos para poder humectase, se debe a las altas tensiones interfaciales entre la fase interna y externa (medio de dispersion). Por eso, se agregan agentes humectantes, que desplacen el aire y disminuya la tensión interfacial haciendo el sistema más estable y facilitando la humectación. Si hay riesgo de sedimentación cuando las partículas son pequeñas, solo que lo harán más lento, pero cuando son muy pequeñas, se tenderán a agregar para disminuir la energía superficial y se estaría incrementando la velocidad de sedimentación. Pero como es suspensión, las partículas son un poco más grandes en comparación a otras FF, esto se debe a que, si puede aumentar la velocidad de sedimentar, solo que sería una sedimentación reversible. Velocidad de sedimentación: Cae sobre la fase dispersa o interna. El parámetro que recae es el tamaño de la partícula, y disminuir el diámetro de la partícula dispersa o aumentar la viscosidad del medio dispersante o fase externa. Los agentes viscosantes, dificultaran no solo a la sedimentación también al crecimiento cristalino. Tamaño y forma de la partícula: El tamaño de la partícula es fundamental para la estabilidad de las suspensiones. No solo influye en la velocidad de sedimentación, sino que también afecta viscosidad, floculación, solubilidad, velocidad de disolución y biodisponibilidad. Partículas pequeñas, tienden a sedimentar mas lento, pero forman cake, si no están floculadas. A diferencia que las partículas grandes. Potencial Z: La mayoria de las partículas en suspensión presentan cargas, esta carga proviene de la ionización, dependiendo el pH del medio de la fase continua o externa. El potencial Z de las partículas no debe ser ni muy positivo ni muy negativo, ya que formara una suspensión con sedimentación más difícil de redispensar. Por ejemplo, tenemos una suspensión con partículas cargadas positivamente, y añadimos un agente floculante negativo, este va a rodear a las partículas positivas, y disminuirá el potencial positivo, ya que el potencial z tendrá un intervalo muy poco por encima de + y muy poco por debajo del -, generando una suspensión fácilmente redispersable. No hay que agregar mucho agente floculante, ya que llevara a un potencial z muy negativo o positivo.

En suspensiones, lo cierto es, que cuando el tamaño de partículas disminuye, aumenta el área superficial, por ende, incrementa la solubilidad, pero en base a la estabilidad, hay que considerar que tan pequeño es el tamaño de la partícula, ya que estas al aumentar el área superficial, aumenta la energía libre superficial, que para humectar la mezcla totalmente, esta energía debe ser menor, entonces, las partículas más pequeñas o finas al poseer una mayor energía, tenderán a agregarse para disminuirla y ser más estable. Además, hay riesgo de sedimentación, al aumenta el tamaño de las partículas para disminuir la energía. Si hay riesgo de sedimentación cuando las partículas son pequeñas, solo que lo harán más lento, pero cuando son muy pequeñas, ¿se tenderán a agregar para disminuir la energía superficial y se estaría incrementando la velocidad de sedimentación? Pero como es suspensión, las partículas son un poco más grandes en comparación a otras FF, esto se debe a que, si puede aumentar la velocidad de sedimentar, solo que sería una sedimentación reversible. O sea, que en el fondo hay que tener un equilibrio, incorporando la adición de agentes humectantes, que disminuya la tensión interfacial, mantenga estable la suspensión, y disminuya la velocidad de las partículas, porque también leí que como es frecuente para solutos poco solubles, la poca adhesión que poseen con el agua para humectarse, independiente del tamaño de partícula, también el agente estaría contribuyendo de alguna manera a la solubilidad.

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Componentes de una suspensión

Agentes humectantes: -Lo mas utilizados son los agentes con actividad superficial o conocidos como tensoactivos, reducen el ángulo de contacto y aumentan las dipersabilidad -Para uso oral se utilizan: polisobarto 80, esteres de sorbitano. -Dióxido de silicio coloidal. -Tópico: laurilsulfato sódico y el dioctisulfosuccinato sódico. -Elección parenteral más limitada. -Otro grupo, son los coloides hidrofílicos, como la carboximetilcelulosa, goma de tragacanto, bentonita y silicatos de aluminio y magnesio. (pueden aumentar también la viscosidad) -Otro grupo son los disolventes solubles en agua de dispersión, como la glicerina, etanol y propilenglicol. (para disminuir tensión liquido-vapor). -No se deben agregar en grandes concentraciones por formación de espumas o en menores porque no hará efecto.

Agentes viscosantes: -Tales como: alginato, goma arábiga, carragaen y goma de guar. Derivado de la celulosa, como la carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y ceulosa microcristalina), polimeros sintéticos como polivinilpirrolidona, alcohol polivilinico y polietilenglicol, también dióxido de silicio, bentonita, hectorita, caolín, silicatos de aluminio y magnesio. -A mayor concentración actúan como agentes espesantes. - Dióxido de silicio coloidea.

Agente floculante: -En suspensiones extemporáneas no es necesario el uso de estos agentes, ya que no llegaran a formarse sedimentos de difícil dispersión.

Agentes suspensores: -Tales como goma guar, goma xanta, derivados de la celulosa, metilcelulosa, celulosa microcristalina.

Agentes estabilizadores: -Tales como el acido cítrico, citrato sódico.

Edulcorantes: -Tales como: sacarina sódica, azúcar.

Conservantes: -Tales como el metilparabeno, propilparabeno y benzoato sódico.

Vehículo: -Suele ser agua purificada, jarabes y otro. Electrolitos: Vehículos estructurados o agentes suspensores: -Tales como:

Agentes osmóticos: -Para preparaciones oftálmicas. -Tales como: dextrosa, manitol y sorbitol Para inyectables, tales como, cloruro sodico, sulfato sodico, dextrosa, manitol y glicerol. Solvente

Amortiguadores de pH: -Van a condicionar la carga de las partículas en el medio de suspensión. -Se adicionan si el api, presenta grupos ionizables o con el finde controlar la ionización de los agentes conservantes o viscosantes o para mantener el pH. Coloides hidrófobos

Aromatizantes

Colorantes

Metilcelulosa, carboximetilcelulosa, goma arábiga, goma tragacanto y bentoina. 

Sistema Desfloculado

Según la teoría de DLVO, un sistema es estable cuando las partículas permanecen diferenciadas entre sí. Sin embargo, como en suspensión el tamaño de las partículas es un poco mas grande, tienden a sedimentar más fácil. En suspensiones farmacéuticas: Partículas más grandes

Más fácil sedimentan.

Cuando en las partículas dispersas, predomina la fuerza de repulsión, las partículas se mantienen separadas. Por ende, energía de repulsión alta, también habrá una alta barrera del potencial, lo que genera una oposición en la colisión de las partículas, sistema desfloculado. Este sistema desfloculado posee:  Velocidad de sedimentación alta.  Partículas más pequeñas rellenarán huecos generados por las mas grandes, se irán comprimiendo con el peso, venciendo la barrera de repulsión, y generar un cake.

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Sistema Floculado

Cuando disminuyen las fuerzas de repulsión y predominan las de atracción, las partículas se aproximan para agregarse formando flóculos. Este sistema floculado posee:     

Alta velocidad de sedimentar Agregados voluminosos, pero poco compactos Esto permite una redispersion fácil mediante agitación. MEDIO MEJOR INDICADO PARA LA ELABORACION DE FORMAS FARMACEUTICAS.

Tipo de suspensiones.

Las partículas en suspensión pueden estar dispersadas de forma individual o formando aglomerados. Desfloculadas: -La estabilidad depende del grosor de la capa difusa, es decir, del potencial Z. -Las partículas se mantienen separadas manteniendo su

Floculadas: -Uno de los métodos se basa en disminuir el potencial z mediante la adición de electrolitos o tensoactivos de carga opuesta

individualidad. -Estas sedimentan de forma individual, de manera lenta debido al su tamaño pequeño de partículas. Además, este sedimento, ocupa un pequeño volumen, las partículas se van a aplastar en el fondo del envase difícil de resuspender, generando un cake.

a las partículas de inicio. -Estas sedimentan rápidamente en conjunto, este ocupa un volumen considerable y el producto se resuspende solo con agitación.

Parámetros Fuerza eléctrica V. de Sedimentación Sobrenadante Sedimento

Floculadas Desfloculadas Atractiva Resulsiva Rápida Lenta Claro Turbio Voluminoso, poroso, fácil de Compacto, no redispersable. redispensar Se prefieren en si las formas floculadas, ya que hay que evitar la formación de cake, y como este sistema es de fácil redispersion, es mas estable, generara mayor disponibilidad y uniformidad de dosis.

El grado de dispersión de la fase interna, o dispersa, debe ser elevado y homogénea, con estabilidad adecuada. También, debe poseer una viscosidad, mediante viscosante, que aumenten la viscosidad del medio, dificultara la movilidad de las partículas e impedirá que se aproximen, dificultara la sedimentación y crecimiento cristalino.

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Estrategias

Suspender el API con el agente humectante, para otorgarle humectabilidad. Solido insoluble en medio acuoso. Mientras mas pequeños es el tamaño, mejor humectabilidad.

Partículas finamente

Agente humectante

Desfloculada

Inestable

Vehículo estructurado

-Son soluciones acuosas de polímeros naturales o sintéticos. -Tales como metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, goma arábiga, tragacanto y bentoina, con la finalidad de disminuir la velocidad de sedimentación. en un -Va aSuspensión estabilizardesfloculada la desfloculacion. vehículo estructurado -Proporcionara viscosidad como

Agente floculante

-Generara una alta velocidad de sedimentación, pero con fácil redisperision. -Deventaja, aspecto desagradable, ya que se observan dos floculada, fases. Suspensión con propiedad de sedimentación deseable y más fiabilidad en la

Hay que tener en cuenta las incompatibilidades entre la carga de la partícula, el polímero del vehículo y el agente floculante.

Agente floculante

Vehículo estructurado

-Se incorpora un vehículo ya que el aspecto de los sistemas floculados no es el mejor. -Ej, cargas positivas, floculadas Suspensión floculada en un con agentes catiónicos, se vehículo estructura requ...