2 Terapia Antineoplastica (Prof Aquino Professoressa Graziani) PDF

Preview

Summary

tutto quello che c'è da sapere e dire all'esame per
antimetaboliti
inibitori microtubuli
agenti alchilanti -composti del platino
inibitori topoisomerasi 1 e 2
target therapy...

Description

Terapia Anti-neoplastica (=chemioterapia). 



    







Chemioterapia anti-tumorale (il medico di famiglia non può prescrivere i farmaci anti-tumorali): o Strategie o Farmaci principali o Meccanismi d’azione dei farmaci o Meccanismi di resistenza o Tossicità (effetti collaterali) !!! o Target di drug o Clinical trials o Future development Per l’esame: o Cenno sulla struttura del farmaco o Meccanismo d’azione o Meccanismo di resistenza o Effetti tossici = SOS!!  Biologia cellule eucariotiche sia normali che tumorali.  Biosintesi di acidi nucleici. Chemioterapia Adiuvante, è una terapia farmacologica che si fa dopo un intervento chirurgico (noi abbiamo eliminato il tumore e non ci sono segni visibili di tumore nel organismo). Lo scopo è eradicare le cellule micrometastatiche e che possono uccidere il paziente. Chemioterapia Neoadiuvante si applica prima dell’intervento chirurgico per diminuire la massa tumorale in modo che si possa fare senza produrre una estesa rimozione di quel tessuto. Lo scopo della chemioterapia in genere è di eliminare tutte le cellule tumorali! Chemioterapia antimicrobica, è una chemioterapia generalmente con unico farmaco (eccetto tubercolosi nel quale si fa la polichemioterapia), nella quale non c’è bisogno di eliminare tutte le cellule batteriche del organismo perché il sistema immunitario fa il resto. Polichemioterapia, utilizzo razionale di più farmaci insieme per: o Aggredire il tumore da più parti. o Per evitare le resistenze perché il tumore può diventare facilmente resistente ad un farmaco. Target-Therapy, utilizzo di farmaci contro bersagli presenti solo sulle cellule tumorali. o Fino a questo momento i farmaci colpivano tutte le cellule quindi anche le cellule normali (importante tutte le cellule in proliferazione). I farmaci anti-tumorali non distinguono se una cellula è normale o tumorale, distinguono solo se le cellule sono in proliferazione o no. Per questo innovazione del Target-Therapy che colpisce solo un bersaglio sulle cellule tumorali, essendo esso più efficace contro i tumori e meno tossico. I chemioterapici rispetto a antibiotici: o Antibiotico, è un agente ectopico il quale agisce maggiormente su un target, ad esempio batteri.  Un esempio di antibiotico è la penicillina che agisce sulla parete cellulare e questa è presente solamente sulle cellule batteriche e non sulle cellule normali, per cui la penicillina non è tossico (perché non agisce sulle cellule normali).  La penicillina presenta un indice terapeutico elevato, sono farmaci selettivi. o I chemioterapici (quindi farmaci anti-tumorali) presentano un indice terapeutico molto basso, la concentrazione del farmaco che utilizziamo uccide anche le cellule normali sane che proliferano. Nella chemioterapia è importante: o Aumentare la selettività (target-therapy), aumentando cosi l’indice terapeutico. o Coinvolgere il sistema immunitario del ospite mediante immunoterapia (come i vaccini).  Generalmente la cellula tumorale non è sensibile dal sistema immunitario; la terapia antitumorale non stimola il sistema immunitario per eliminare quella cellula tumorale, cosa che non succede nella terapia antibiotica (dove il sistema immunitario elimina i batteri). Cosi nel tumore dobbiamo cercare di provocare una risposta immunitaria verso il tumore. o I nuovi farmaci sono basati tutti sul aumento della risposta immunitaria contro gli antigeni tumorali.

1









I chemioterapici sono: o I farmaci classici:  Anti-metaboliti.  Agenti alchilanti.  Anticorpi-antitumorali (esempio: antracicline). o Target-therapy (immunoterapia):  Anticorpi monoclonali, contro un bersaglio unico, contro un antigene specifico presente sulle cellule tumorali.  Inibitori delle tirosin-chinasi, ci sono piccole molecole in grado di inibire le tirosinchinasi.  Terapia ormonale.  Inibitori di proteosoma.  Anti-angiogenici, quindi contro l’angiogenesi perché è una caratteristica del tumore sviluppare nuovo sistema capillare. Nuovi farmaci (small molecules) per inibizione della tirosin-chinasi: o Nilotinib o Dasatinib o Ponatinib  Sono tutti e tre sono la seconda e terza generazione del IMATINIB (target-therapy) perché questi sono diventati resistenti dal imatinib. Anticorpi monoclonali: o Rituximab o Cetuximab o Trastuzumab o Bevacizumab Anti-proteasoma: o Bortezomib



Nuovi farmaci anti-tumorali (target-therapy): o Le small molecules sono per lo più inibitori di tirosin-chinasi, che vanno selettivamente a bloccare specifiche tirosin-chinasi che fanno parte del recettore al interno della cellula (generalmente). Molto di queste sono di rutin utilizzate in clinica per diverse malattie.  Ad esempio per Melanoma, con questi farmaci, anticorpi monoclonali quindi Impilumumab e cambia la storia. o L’imatinib, nella leucemia mieloide cronica è diventato farmaco di scelta perché produce un miglioramento.



La razionale della chemioterapia (per due motivi fondamentali): 1) La associazione di più farmaci che agiscono su lo stesso tumore ma con meccanismi diversi. Quindi quando associamo in una polichemioterapia due o più farmaci devono agire su quella cellula tumorale ma con diversi meccanismi. Questo per evitare la resistenza! Perché la cellula tumorale può risultare resistente ad un meccanismo, ma siccome noi utilizziamo un altro farmaco che utilizza un diverso meccanismo, la cellula tumorale può ancora essere sensibile alla associazione farmacologica. 2) Più farmaci insieme devono avere tossicità diversa e non additiva sullo stesso organo per evitare una tossicità troppo importante. a. Ad esempio, se noi abbiamo una tossicità a livello renale per un farmaco, noi cerchiamo di associare un altro farmaco che non ha la stessa tossicità a livello renale perché sarebbe additiva e potrebbe provocare una tossicità ancora più grave. 3) Si possono scegliere farmaci che non necessariamente hanno attività anti-tumorale ma che possono potenziare l’effetto citotossico sulle cellule tumorali o diminuire l’effetto tossico sulle cellule normali. a. Ad esempio Leucovorin = Acido folico, è un farmaco che di per se non è un anti-tumorale, ma produce nella cellula un effetto di diminuzione della tossicità dovuta al farmaco antitumorale. Leucovorin si associa con Metotrexato o con altri farmaci anti-folici per diminuire la tossicità di metotrexato o di altri farmaci anti-folici.

2

b. Quindi il Leucovorin fa diminuire la tossicità del farmaco anti-tumorale. c. Oppure il Leucovorin può essere associato con Fluorouracile che è un altro anti-tumorale, ma in questo caso per potenziare l’effetto citotossico sulle cellule tumorali. 



 

  



Oggi purtroppo c’è una mancata eradicazione del tumore (di tutte le cellule tumorali) durante chemioterapia: il motivo sono i farmaci anti-tumorali, che generalmente hanno una tossicità sulle cellule che proliferano, se la cinetica di proliferazione di un tumore è bassa, allora probabilmente alcuni farmaci anti-neoplastici non hanno attività ottimale su queste cellule, mentre sono più attivi nelle cellule in attiva proliferazione. La maggior parte di farmaci anti-tumorali, quelle classici seguono una cinetica di primo ordine, la distruzione da parte del farmaco. o Significa che il farmaco uccide una frazione costante, una percentuale costante di cellule ma non un numero costante! o Per cui se un farmaco nel milione dei casi uccide una frazione di 99% delle cellule tumorali su una popolazione di 10 milioni cellule tumorali (molto elevato) rimarranno sempre 10 milioni di cellule tumorali vive, ma noi sappiamo che basta una sola cellula tumorale per uccidere il paziente! Indice terapeutico nei farmaci anti-neoplastici è basso per cui quella dose che ucciderà le cellule tumorali, purtroppo provoca una costo-tossicità. La resistenza: nella popolazione tumorale insorge oppure sono già pre-esistenti cloni che sono farmaco resistenti. Quindi o sono già presenti nel momento che noi iniziamo la terapia oppure dopo un po’ di tempo queste cellule diventeranno resistenti. Insorgono cloni resistenti per selezione. Per cui dopo i primi cicli, il tumore diventa resistente e il paziente comincia ad avere nuovamente sintomi e recidiva. Un fatto farmacocinetico: il tumore può essere localizzato in un punto dove i farmaci non arrivano facilmente, o perché c’è un problema di dimensione, o perché è poco vascolarizzato, per cui non arriva il farmaco dal sangue al tumore. Il sistema immunitario non aiuta, e non partecipa nell’eliminazione delle cellule tumorali. Questo è un fatto negativo però con la target-therapy siamo riusciti a stimolare la risposta immunitaria contro il tumore e ci ha dato importanti risultati. La terapia antitumorale, si fa sempre a CICLI perché permette dopo un primo ciclo di riprendersi il midollo dal punto di vista della citotossicità, bisogna dare il tempo alle cellule normali di ricominciare a proliferare perché bloccando tutte le cellule che sono in proliferazione, il farmaco antitumorale blocca pure le cellule in attiva proliferazione che sono il midollo e le mucose, e poi si fa il secondo ciclo eccetera. o Ci sono alcuni farmaci che agiscono su alcune fasi specifiche del ciclo: (Ad esempio)  Farmaci fase S: sono specifici che agiscono in una fase S come: Arabinoside, Metotrexato, Idrossiurea.  Farmaci fase M: specifici (nella fase della mitosi): alcaloidi della vinca, tassani.  Farmaci NO fase-specifici: agiscono su tutto il ciclo: alchilanti, anticorpi-antitumorali, cisplatino. La resistenza è specifica per ogni gruppo di farmaci, esiste una farmaco-resistenza clinica ed un farmaco-resistenza cellulare. o Farmaco resistenza clinica: è dovuta:  Fattori anatomici e funzionali, non si riesce a raggiungere con il farmaco il Target cioè le cellule tumorali.  Ad esempio per ipossia, scarsa vascolarizzazione.  Meccanismi farmacologici, se non somministriamo una dose piena di farmaco, se il farmaco è insufficiente oppure se c’è una limitata esposizione al farmaco può provocare resistenza.

3

Farmaco resistenza cellulare:  Intrinseca: la resistenza si manifesta alla prima esposizione al farmaco, già quando la prima volta somministriamo un farmaco quindi c’è resistenza.  Acquisita: compare dopo diverso tempo (mesi) del trattamento farmacologico. Noi somministriamo un farmaco, e quel farmaco ucciderà tutte le cellule sensibili tumorali ma può rimanere una cellula che è resistente. A questo punto man mano che passa tempo quella cellula resistente prolifera e diventa tante cellule, e al secondo, terzo, quarto trattamento è possibile che quella popolazione che prima era sensibile diventa completamente resistente quindi abbiamo una formazione dei cloni resistenti (che erano già presenti all’inizio, ma erano poche così il tumore regredisce). Meccanismi di resistenza: o Diminuito trasporto del farmaco all’interno della cellula se il farmaco non riesce entrare nella cellula, abbiamo un problema di resistenza. o Maggior fuoriuscita di farmaco dalla cellula. Anche qui c’è resistenza, perché se il farmaco entra e poi c’è un meccanismo che porta fuori il farmaco velocemente, la concentrazione del farmaco diminuisce nella cellula e quindi non è più attivo quel farmaco (Ricordiamo che la maggior parte dei farmaci deve raggiungere il nucleo)!  Ad esempio MDR (multi-drug-resistant):  È formato da una pompa che si chiama glicoproteina=qp 170 (in tumori sono molto presenti).  Meccanismo attivo ed è ATP-dipendente. o Le cellule tumorali possono trasformare il farmaco in un farmaco inattivo mediante enzimi che modificano (metabolizzano) il farmaco. o La mancata attivazione del farmaco: il farmaco che deve essere trasformato in un farmaco attivo, non è trasformato e quindi sviluppa resistenza.  Ad esempio carenza di enzimi che possono trasformare il farmaco in un farmaco attivo. o Alterazione del bersaglio, i farmaci si devono legare in un bersaglio e questo binding in cui legame è specifico. Se c’è alterazione del bersaglio, il farmaco non si lega e quindi sviluppa resistenza. o Amplificazione genica a livello del bersaglio. Il bersaglio è presente di più rispetto alla norma, e c’è aumento della proteina del bersaglio. Noi somministriamo del farmaco, si lega al bersaglio e inibisce la maggior parte del bersaglio, ma se è di più il bersaglio continua funzionare e sviluppa resistenza. o Ci può essere una aumentata attività di riparazione del DNA: ad esempio, caratteristiche dei farmaci alchilanti che provocano un danno a livello del DNA che è il meccanismo con cui la cellula non si duplica più o va a morte. Se la cellula riesce a riparare questo danno provocato dal farmaco allora il farmaco non è più funzionante. o Inibizione dell’apoptosi! o



Classe dei farmaci anti-tumorali: sono anti-metaboliti: 1. Questi farmaci sono inibiscono la sintesi del DNA: a. Fluorouracile b. Gemcitabina c. Metotrexato 2. Farmaci che inibiscono la topoisomerasi: a. Gantopicine b. Doxorubicina 3. Farmaci che provocano danno al DNA: a. Alchilanti 4. Farmaci che agiscono su microtubuli: a. Alcaloidi della vinca b. Tassani i. Inibiscono i microtubuli e quindi non c’è duplicazione della cellula. 5. Inibitori di tirosin-chinasi (=target-therapy): a. Anticorpi monoclonali, contro target specifici.

4

Antimetaboliti: - Farmaci metaboliti di sintesi. Sono simili al metabolismo normale, ma ingannano la cellula siccome sono molto simili alle basi pirimidiniche o puriniche, si chiamano metaboliti fraudolenti, e la cellula non distingue fino ad un certo punto se è il farmaco o il nucleotide vero e per cui viene incorporato, e poi si accorge che c’è il trucco, la cellula va a morte. - Ci sono 3 classi particolari: o Anti-pirimidinici: farmaci che bloccano la sintesi di DNA, siccome bloccano la sintesi di pirimidine: uracile e citosina. Sono farmaci simili alle basi pirimidiniche.  Gli analoghi del uracile: 5-fluorouracile.  Gli analoghi della citosina: ARA-C (=citorabina) o Anti-purinici: farmaci simili alle basi puriniche: guanina, adenina.  Gli analoghi della guanina: Mercaptopurina.  Gli analoghi della adenina: fludarabina fosfato. o Anti-folici: farmaci simili al acido folico, ad esempio Metotrexato è il farmaco principale.  -

-

5- Fuorouracile (=analogo dell’uracile (pirimidina)) È molto simile all’uracile la differenza che in posizione 5 c’è un idrogeno (H) legato al carbonio (questo e uracile normale). Il 5-fluorouracile al posto di idrogeno (H) in posizione a 5 c’è un atomo di Fluoro (F). Questa differenza produce un’attività antitumorale che uccide le cellule. Generalmente l’uracile viene trasformato in timina grazie al timidilato-sintetasi. La timina si differenzia dall’uracile da un carbonio (CH3) in posizione 5. Nella cellula l’uracile grazie l’enzima si trasforma in timina: CH3 lo prende dall’acido folico (=tetraidrofolati). o Tetraidrofolati= donatori di unità monocarboniosi; dona il CH3. o Quindi l’uracile mediante timidilato-sintetasi si trasforma in timina Meccanismo d’azione: o La timidilato-sintetasi lega il fluorouracile e il tetraidrofolato pensando che è uracile, si forma un complesso ternario stabile. o Questo non avviene in presenza di uracile!!! Solamente in presenza di 5-fluorouracile. o Questo complesso ternario stabile è formato da: 1) 5-fluorouracile che è un farmaco, 2) metilentetraidrofolato e 3) timidilato-sintetasi che è un enzima:  Questo complesso stabile è un blocco, perché non permette al uracile di trasformarsi in timina!!! Provoca dei danni! (la timina trifosfato che è quella che deve essere incorporato al DNA).  L’uracile può avere due vie, con cui si incorpora nel DNA o RNA.  Il 5-fluorouracile scambiato per uracile, viene trasformato in Fluorouridina mediante la timidina-fosforilasi, per poi essere di nuovo fosforilato da timidina-chinasi in Fluorodeossiuridin-MonoFosfato (=FdUMP). o Normalmente dal uracile si forma uridin-monofosfato, ma siccome abbiamo 5-fluorouracile allora si forma fluorodeossiuridin-monofosfato che è quello che si lega alla timidilato-sintetasi e al metil-tetraidrofolato e si forma il complesso stabile! o Per cui Fluorodeossiuridin-MonoFosfato inibisce la timidilato-sintetasi e produce danno per mancata produzione di Timina! o Però Fluorodeossiuridin-MonoFosfato può continuare come se fosse uridinmonofosfato perché viene riconosciuto ancora dagli enzimi come se fosse uracile e viene trasformato in 5Fluorodeossiuridin-DiFosfato e poi in Fluorodeossiuridin-TriFosfato che mediante la DNApolimerasi viene incorporato nel DNA.  Quindi abbiamo una incorporazione di Fluorouracile come 5- FluorodeossiuridinTriFosfato nella catena del DNA. o Dal altra parte in presenza di Ribosio-1-fosfato l’uracile, e quindi in questo caso fluorouracile, può essere trasformato in FluorUridin-MonoFosfato e non in Fluorodeossiuridin-MonoFosfato. Perché i nucleotidi possono essere sia deossinucleotidi o ribonucleotidi, ma secondo se è Ribosio1-fosfato o deossiribosio monofosfato. o Poi Fluorodeossiuridin-MonoFosfato mediante le chinasi viene fosforilato prima in Fluorodeossiuridin-DiFosfato e poi in Fluorodeossiuridin-TriFosfato, per poi essere incorporato

5

-

-

nell’RNA come se fosse Uracile, ma il realtà è Fluorodeossiuridin-TriFosfato che è incorporato nel RNA. o Abbiamo detto che in definitiva il 5- Fluorodeossiuridin-TriFosfato inibisce la timidilato-sintetasi, che è l’enzima che forma la Timina. o In definitiva presenta 3 meccanismi d’azione dovuti a:  Incorporazione del fluorouracile nel DNA.  Incorporazione del fluorouracile nel RNA.  Inibizione di timidilato-sintetasi, con blocco di produzione di timia, conseguentemente non si può produrre più DNA. o Nell’incorporazione nell’RNA specialmente nel sRNA (small RNA). Produce un’alterazione della funzione dell’RNA che può portare anche nel anomalie della sintesi proteica, quindi inibizione dello splicing (processamento) o Nell’incorporazione del DNA, provoca un’inibizione della duplicazione, e ad un certo punto la cellula si rende conto che non è la timina ma è Fluorodeossiuridin-TriFosfato, e produce un’inibizione sia della duplicazione del DNA e sia la formazione di rotture, c’è pure un’inibizione del riparo del DNA (se manca una base timina la riparazione è bloccata). o Normalmente si forma pure un complesso ternari in presenza di uracile ma non è stabile. In questo caso il complesso serve solamente per trasferire il CH3 dal metilen-tetraidrofolato sul uracile per formare timina. o Quando è presente Fluorouracile, è l’atomo di fluoro che produce un legame stabile e così l’enzima è bloccata quindi si blocca la formazione di timina. Meccanismi di resistenza: o Diminuito accumulo del farmaco nella cellula: è il fluorouracile entra nella cellula attraverso i normali Carrier dell'uracile. Se c'è una diminuzione dell'entrata del farmaco allora si sviluppa un meccanismo di resistenza. Ci sono una serie di enzimi come timidina-chinasi, uridina-chinasi che attuano il farmaco. Sappiamo che si deve formare il Fluorodeossiuridin-TriFosfato per bloccare la timidilato-sintetasi: Fluorodeossiuridin-TriFosfato si forma in presenza di timidina-chinasi, uridina-chinasi, uridina-fosforilasi, E della parte attiva che si lega a timidilato-sintetasi. o Mutazione, delezione o una anomalia di questi enzimi che attivano il farmaco come: timidinachinasi, uridina-chinasi. o Aumentata in attivazione del fluorouracile: nel nostro organismo ci sono degli enzimi come le idrolasi ma in particolare: diidro-pirimidina-deidrogenasi:  È importante anche per la tossicità.  Metabolizza il fluorouracile in metabolita inattivo quindi impedisce l’attività farmacologica.  Noi possiamo dosare l’attività di diidro-pirimidina-deidrogenasi E predire se il farmaco può essere tossico o inefficace.  Nel momento che è molto elevata allora si sviluppa una resistenza causando un inattivazione rapida del farmaco.  Mentre la concentrazione molto bassa allora il farmaco viene di meno attivato o non viene più attivato e può essere tossico.  Dobbiamo dosare l’attività di questo enzima per evitare la tossicità ad esempio: cambiamo farmaco o altern...