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UE1 Glucides Dr Mantaverri Cours n°3

Métabolisme énergétique du glucose La gluconéogenèse La gluconéogenèse c’est la synthèse de glucose à partir de pyruvate. La gluconéogenèses est essentiellement réalisée dans les cellules du foie (90 %). Mais elle peut également survenir, de façon beaucoup plus limité dans le rein. La plupart des enzymes impliquées dans la néoglucogenèse sont impliquées dans la glycolyse. Mis à part en ce qui concerne les enzymes impliquées dans les trois étapes de la glycolyse considérées comme irréversibles.  Hexokinase (ou Glucokinase)  Phosphofructokinase  Pyruvate Kinase. Ces étapes doivent donc être contournées dans la gluconéogenèse. Deux de ces étapes de contournement sont de simple réaction d’hydrolyse.

CONTOURNEMENT DE L’ÉTAPE CATALYSÉE PAR LA PYRUVATE KINASE (PK) DANS LA GLYCOLYSE Pyruvate Kinase (PK) la dernière étape de la Glycolyse

Afin de contourner l’étape catalysée par la Pyruvate Kinase, le clivage de 2 liaisons phospho-ester est nécessaire. Cette étape est assurée par deux enzymes 1- Pyruvate Carboxylase (Mitochondriale) 2- PEP Carboxykinase (Cytoplasmique)

Activité pyruvate carboxylase

Cette étape est la seule étape de la gluconéogenèse à avoir lieu dans la mitochondrie. L’activité Pyruvate Carboxylase nécessite l’utilisation d’un cofacteur vitaminique : La Biotine (Vit B8 ou H). La Biotine possède une chaîne latérale à 5-C dont la fonction carboxy-terminale est impliquée dans une liaison amide avec une lysine de la pyruvate carboxylase. Ce bras Lysine-Biotine sert de transporteur intermédiaire au CO2 L’activité Pyruvate Carboxylase nécessite l’utilisation d’un cofacteur vitaminique : La Biotine (Vit B8 ou H). 1) E-biotine + ATP + HCO3  E-carboxybiotin + ADP + Pi La carboxylation de la biotine est catalysée au niveau d’un site actif de la Biotin Pyruvate Carboxylase 2) E-carboxybiotine + Pyruvate  E-biotin + OA L’Avidine est une protéine isolée du blanc d’oeuf. L’avidine a une très forte affinité pour la Biotine. Cette affinité est utilisée par les biochimistes comme “colle” afin d’assembler deux structures protéiques l’une a l’autre. Une consommation excessive de blanc peut causer une insuffisance nutritionnelle en Biotine. Pour entrer dans la voie de la gluconéogenese, l’oxaloacétate doit quitter la mitochondrie car

le reste de la voie se trouve etre cytosolique, cependant la membrane mitochondriale est pratiquement impermeable à l’oxaloacetate D’où provient l’oxaloacétate cytosolique qui sera utilisé au cours de la gluconéogenèse ? 1- L’oxaloacétate utilisé dans le cytosol pour la gluconéogenèse est formé au sein des mitochondries par carboxylation du pyruvate. 2- L’oxaloacétate quitte les mitochondries sous la forme de Malate, qui est ré-oxydé en OA au sein du cytosol des cellules. Rôle de la Malate Déshydrogénase (MDH)

Conversion de l’OA en PEP via la PEPcarboxykinase (PEPCK)

Au sein du cytosol, L’oxaloacetate est converti à la suite d’une réaction de décarboxylation et d’une phosphorylation en PEP. C’est une réaction qui nécessite beaucoup d’energie qui est prise à une molécule de GTP pour être transféré au PEP, l’une des molécules les plus énergétiques du vivant.

BILAN

Pyruvate Carboxylase catalyse:

pyruvate + HCO3 - + ATP  oxaloacetate + ADP + Pi PEP Carboxykinase catalyse:

oxaloacetate + GTP  PEP + GDP + CO2  Ces étapes de la gluconéogenèse se déroulent dans le cytosol  La formation du glyceraldehyde-3-phosphate à partir du PEP se fait grâce aux enzymes qui permettent la réaction inverse au cours de la glycolyse.  A chaque fois que deux molécules de glyceraldehyde-3- phosphate sont formées, l’une d’elle est convertie en DHAP  Ces deux trioses phosphates se condensent ensuite pour former du fructose 1,6bisphosphate, à l’inverse de la réaction catalysée par l’aldolase au cours de la glycolyse. CONTOURNEMENT DE L’ÉTAPE CATALYSÉE PAR LA PHOSPHOFRUCTOKINASE (PFK) DANS LA GLYCOLYSE

Rôle de la Fructose-1,6-bisphosphatase La réaction est une hydrolyse. Comme la phosphofructokinase l’est dans la glycolyse, la Fructose- 1,6-bisphosphatase joue un rôle très important dans la régulation de la gluconéogenèse. CONTOURNEMENT DE L’ÉTAPE CATALYSÉE PAR L’HEXOKINASE (HK) DANS LA GLYCOLYSE

Rôle de la Glucose-6-phosphatase (G6P)

La réaction est également une hydrolyse. Cette réaction s’établie au sein du réticulum endoplasmique et fait intervenir 5 protéines différentes. Cette réaction n’est pas présente dans le muscle Cinq protéines du RE participent à la transformation du Glucose-6-phosphate (G6P) en Glucose

- T1 transporte le glucose-6-phosphate du cytosol vers la lumière du RE. - T2 et T3 transportent respectivement le Pi et le glucose de la lumière du RE vers le cytosol. - La Glucose-6-phosphatase est stabilisée par une Ca2+ binding protein (SP) Energie nécessaire à la synthèse du glucose par la voie de la gluconéogenèse.  2 molécules de pyruvate sont nécessaire à la synthèse d’une molécule de glucose  En tout 6 molécules de haute énergie sont nécessaire o 2 ATP utilisés par la pyruvate décarboxylase o 2 GTP utilisés par la PEPCK o 2 ATP utilisés pour passer du 3-phosphoglycérate au 1,3 bisphosphoglycérate

BILAN La gluconéogenèse

2 pyruvate + 4 ATP + 2 GTP + 2NADH + 2 H+ + 6H2O  glucose + 2NAD+ + 4ADP + 2 GDP + 6 Pi + 6H+ La glycolyse (pour mémoire)

glucose + 2NAD+ + 2Pi + 2ADP  2 pyruvate + 2NADH + 4H+ + 2ATP + 2H2O Glycolyse vs Gluconéogenèse 1- gluconéogenèse est l’inverse de la glycolyse sauf en ce qui concerne trois étapes clefs, qui sont catalysées par des enzymes différents 2- Les besoins en énergie sont égalements différents 3- Une voie est activée alors que l’autre est inhibée. Glycolyse vs Gluconéogenèse au niveau enzymatique

RÉGULATION DE LA GLUCONÉOGENÈSE Produire du glucose est obligatoire pour plusieurs raisons : -

Afin de maintenir une concentration constante de glucose dans le sang Certains tissus (cerveau, globules rouges, muscles) utilisent du glucose en grande quantité lorsqu’ils sont actifs, dans certaines conditions la quantité de glucose mise à disposition par l’alimentation n’est plus suffisante pour permettre le fonctionnement optimal de ces tissus. (le cerveau et les globules rouges utilisent le glucose comme unique source d’énergie)

RÉGULATION PAR DISPONIBILITÉ DU SUBSTRAT Substrats de la Gluconéogenèse

 Alanine (60 %)  Lactate (30 %)  Glycérol (10 %) La gluconéogenèse est régulée au travers des échanges de substrats qui se produisent au travers de la circulation sanguine de tissu comme le muscle vers le foie. - Le Glycerol: est relargué du tissu adipeux lorsque le taux d’insuline est bas et lorsque la quantité de glucagon circulante est élevée dans le sang. – Le Lactate: est produit par le muscle au cours d’un effort physique important (Cycle de Cori). Il est également produit par les érythrocytes qui, ne possédant pas de mitochondrie, sont incapables d’utiliser le pyruvate par voie oxydative. – Les Acides Aminés: Il sont relargués par le muscle lorsque la concentration en Insuline circulante est base, ou en cas de régime riche en protéine et pauvre en sucre (cycle de l’alanine) Le pyruvate au niveau cellulaire - c’est le substrat principal de la gluconéogénèse - il provient du catabolisme des acides aminés notamment de celui de l’alaline ou du lactate Intermédiaires substrats de la Gluconéogenèse : Lactate, Acides Aminés Du pyruvate est généré dans le foie à partir du Lactate ou de l’Alanine : – La lactate dehydrogenase (LDH) Oxyde le Lactate en Pyruvate tout en produisant du NADH – L’alanine aminotransferase converti l’alanine en pyruvate Les autres AA peuvent quant à eux servir d’intermédiaire au cycle de Krebs les Acides Aminés classés par leur site d’entrée dans le métabolisme glucidique

Intermédiaires substrats de la Gluconéogenèse : Le Glycérol Le glycérol (produit de la dégradation des acides gras) est converti par la glycerol kinase en glycerol-3phosphate puis en dihydroxyacétone phosphate (DHAP) par une triose phosphate isomérase. Remarque : La glycerol kinase est absente des adipocytes. Le glycérol est donc formé au niveau du foie au sein des hépatocytes et intégre ensuite la voie de la Gluconéogenèse régulation locale

rôle des hormones glucagon et insuline Insuline:

•Sécrétée lorsque le taux de glucose dans le sang est haut •Augmente l'entrée de glucose dans les tissus périphériques (muscles) •Active la glycolyse et la synthèse du glycogène (sucres de réserve dans muscles e foie). •Inhibe la gluconéogenèse L’incapacité de produire insuline cause hauts niveaux de glucose dans le sang (diabète) Glucagon: •Sécrétée lorsque le taux de glucose dans le sang est bas •Active la dégradation du glycogène •Active la gluconéogenèse dans le foie •Augmente la libération de glucose du foie dans le sang Connexion avec d’autres voies métaboliques :...