6. Síndromes Mielodisplásicos PDF

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Hematología Tema 6
Profesor: Dra. Vilar...

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HEMATOLOGÍA

6. SINDROMES MIELODISPLÁSICOS

TEMA 6. SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS 1. INTRODUCCIÓN Concepto:! • Conjunto heterogéneo de enfermedades clonales que afectan a las células madre hematopoyéticas y que se caracterizan por:! - Maduración anómala y hematopoyesis ineficaz, con médula normo o hipercelular (aunque no siempre)! - Alteraciones morfológicas de las células hematopoyéticas (dishematopoyesis)! - Tendencia a insuficiencia medular, cualitativa, con anemia, leucopenia y/o trombocitopenia (citopenias perifericas)! - Frecuente evolución a leucemia mieloblástica aguda.! Mielodisplasia ≠ Síndrome mielodisplásico Etiología:! • SMD primarios (80-90%): desconocida.! • SMD secundarios (10-20%):! - Factores genéticos: anemia de Fanconi, Blackfand-Diamond, síndrome de Bloom y neurofibromatosis.! - Adquiridos: radioterapia, agentes alquilantes, fármacos que actúan sobre la DNAtopoisomerasa II (epidofilotoxinas, antraciclinas y antracenodionas), globulina antitimocítica, HPN y exposición al benceno! Epidemiología:! • Edad avanzada: mediana de presentación de 70 años ( 70 años.! • Ligero predominio en varones! • Actualmente se estima que es la neoplasia hematológica mas frecuente.!

2. PATOGENIA! • Mecanismos moleculares desconocidos y diversos.! • Lesión de oncogenes, genes relacionados con el ciclo celular, factores de transcripción y genes supresores de tumores: ventaja proliferativa clonal.! • Estas lesiones genéticas se producen por mutaciones, pérdida o ganancia de material genético o por silenciamiento por disregulación epigénetica (p.e. hipermetilación aberrante).! Anomalías inmunológicas y alteraciones del microambiente medular.! • • Estadios precoces: maduración celular defectuosa que favorece la apoptosis intramedular, es decir, hematopoyesis ineficaz.! • Estadios avanzados: proliferación descontrolada con evolución a leucemia mieloide aguda.!

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3. CLÍNICA: • Motivo de consulta:! - En ocasiones, hallazgo casual de laboratorio! - Síndrome anémico lo más común! - Infecciones o hemorragias menos frecuente! Síntomas generales: astenia, anorexia, MEG.! • • Signos de insuficienia medular: síndrome anémico (anemia, diseritropoyesis); infecciones (leuco-neutropenia; disgranulopoyesis) y/o hemorragias (trombopenia; distrombopoyesis)! • Fenómenos autoinmunes: vasculitis, artritis, anemia hemolítica o trombopenia inmune! • Asociaciones clínicas: neoplasia linfoides, eritroblastopenia, urticaria pigmentosa, pioderma gangrenoso, policondritis recidivante, vasculitis, artritis reumatoide y HIV! Exploración física: • P-P-P! - Palidez (70%)! - Petequias/hematomas (20%)! - Signos de infección (pico febril o paracetamol) (10-20%)! • Menos frecuente:! • Hepatomegalia y/o esplenomegalia (15-25%)! • Adenomegalias (10%)! • Lesiones cutáneas: infiltración dérmica (LMMC); síndrome Sweet (AREB) y pioderma gangrenoso!

4. EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS:! 4.1. HEMATIMETRÍA Y FROTIS (SANGRE PERIFÉRICA), BIOQUÍMICA • Hematimetría (analítica sanguínea o hemograma):! - Anemia normo o macrocítica con reticulocitos normales o disminuidos (hiporregerativa) y ADE o IDH o RDW elevado por anisocitosis marcada.! - Leucopenia con neutropenia.! - Trombopenia, más frecuente en los casos con exceso de blastos.! • Frotis sanguíneo (observación microscópica): signos de dishemopoyesis +/- presencia de algún blasto.! • Hematíes: anisocitosis, poiquilocitosis, esquistocitosis, punteado basófilo, eritroblastos circulantes! • Leucocitos: hipogranulación, vacuolización citoplasmática, segmentación nuclear anormal, formas seudo-pelger! • Plaquetas: anisocitosis, plaquetas gigantes, micromegacariocitos circulantes! • Bioquímica: puede presentar LDH y ferritina elevadas, CD positivo, proteinograma alterado (hipergammaglobulinemias)!

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4.2. ESTUDIO MÉDULA ÓSEA • Aspirado medular: celularidad normal o aumentada (90%), a veces puede ser hipocelular con alteraciones morfológicas diagnósticas! - Diseritropoyesis: puentes internucleares, cambios megaloblásticos, núcleos en trébol, defectos en la hemoglobinización! - Disgranulopoyesis: degranulación, formas pseudo-pelger, imágenes en espejo! - Distrombopoyesis: micromegacariocitos, megacariocitos hiposegmentados, megacariocitos multinucleados y de pequeño tamaño! - Patrón ferrocinético (tinción Perls): eritropoyesis ineficaz! - Deposito macrofágico de hierro! - Sideroblastos en anillo: hierro dispuesto alrededor del núcleo! - Presencia de blastos: influencia pronóstica! • Biopsia de médula ósea:! - Útil para caso hipoplásicos, fibrosis, ALIP (acúmulo de blastos en situación central no paratrabecular)! - Es esencial en el diagnostico de SMD hipocelular y SMD con mielofibrosis.! - Presencia anómala de agregados de progenitores mieloides en situación central en lugar de paratravecular (ALIP)! 4.3 ANÁLISIS BIOQUÍMICO • Eritropoyesis ineficaz: aumento de bilirrubina indirecta y de LDH! • 33% hipergammaglobulinemia policlonal! • 20% hipogamaglobulinemia! • 10% gammapatía monoclonal! • Coombs directo puede ser positivo! 4.4 CITOMETRÍA DE FLUJO • Parámetro que ayuda pero no define diagnóstico! • Patrón inmunofenotípico anormal: distribución numérica y en el estadio madurativo! 4.5 CITOGENÉTICA • Interés diagnóstico y pronóstico • Presentes hasta 50% de los casos de SMD primarios, y hasta 75-90% de SMD secundarios! • Las anomalías mas frecuentes: del 5q y 7q y trisomía del 8! • Primarios:! - Del 5q: favorable! - +8: intermedio! - -7, del(7q): desfavorable! - -Y: favorable! • Secundarios: desfavorables! - -5/del(5q), -7/del(7q): asociada a exposición a RT o alquilantes! - Traslocaciones balanceadas de 11q23, 21q22 y 3q26, del 13: asociadas a exposición a drogas que bloquean la ADN topoisomerasa II (VP 16, VM26, DNR; IDA; MTN).!

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Síndromes clínico-morfológicos característicos de anomalías cromosómicas:! - Síndrome 5q-: mujeres, anemia macrocítica, numero normal o aumentado de plaquetas, hipoplasia de serie eritroide y presencia de megacariocitos hipoplásicos! - Monosomía 7: en niños, adenopatías, visceromegalias, leucocitosis, anemia, trombocitopenia y aumento de susceptibilidad a infecciones bacterianas! - Del 17p/isocromosoma 17q: anomalía de pelger-Huet y vacuolización citoplasmática. Mutación frecuente p53! - Alteraciones de 3q26: distrombopoyesis marcada! - Deleción 20q: trombopenia con mínima displasia! 4.6 GENÉTICA MOLECULAR • Nuevas técnicas de microarrays y de secuenciación génica:! - Gen DEK-CAN → t (6;9)! - Gen AML1-EVI 1 → t (3;21) (q26;q22)! - Haploinsuficiencia gen RPS14 → Sd. 5q-! - Metilación de p15 → riesgo de progresión LMA.! - Las mutaciones mas frecuentes son las de RAS, FMS, ASXL1, TP53, EZH2, ETV6, RUNX1 y TET-2. Su incidencia y valor pronostico son inciertos.!

5. SMD: CRITERIOS DIAGNÓSTICOS • Pre-requisitos:! - Citopenia constante en una o más líneas (>6 meses si una línea o >2 meses si multilínea o alteraciones citogenéticas) : Hb...