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TEMA 9: HÁBITOS TÓXICOS Y EMBARAZO. FÁRMACOS Y EMBARAZO. DIAGNÓSTICO PRENATAL DE MALFORMACIONES CONGÉNITAS HÁBITOS TÓXICOS Y EMBARAZO 1.- Alcohol y embarazo Síndrome alcohólico fetal: En 1973 Jones y Smith describieron en los hijos de gestantes alcohólicas crónicas una fetopatía que cursa con abortos de repetición, enanismo, retraso mental, malformaciones e incremento de la mortalidad neonatal. El síndrome alcohólico fetal, descrito en hijos de madres alcohólicas (hoy en día muy pocas), incluye: retraso de crecimiento pre y postnatal, retraso mental, microcefalia, hipoplasia maxilar y maxilofacial, anomalías de las articulaciones, cardiacas, y dismorfia facial. No necesariamente tienen todos estos signos simultáneamente, pero se han descrito casos que los incluyen.

Se han descrito distintos rasgos de los que componen el síndrome cuyas madres bebieron dosis moderadamente altas. La única dosis libre de riesgo es la de cero gramos. La dosis de alcohol necesaria para que el feto presente el síndrome completo supera los 200 g por día. Los recién nacidos afectados presentan temblores, hiperactividad e hiperexcitabilidad. Posteriormente manifiestan alteraciones del comportamiento y retraso mental. Hay tres grados de afectación según Majevski:   

Grado I: CIR (crecimiento intrauterino retardado) con escasa o ninguna anomalía facial. Grado II: CIR pre y posnatal, con leves anomalías neurológicas y faciales. Grado III: CIR con alteraciones neurológicas graves asociadas a malformaciones viscerales y faciales. Grado máximo

Mecanismo de acción del etanol sobre la placenta:   

Inhibición de la síntesis proteica. Inhibición de la transferencia de glucosa y aminoácidos a través de la barrera hematoplacentaria Disminución de flujo sanguíneo útero placentario.

2.- Tabaco y embarazo



El peso del recién nacido disminuye progresivamente a mayor consumo de tabaco materno. Nicotina: se relaciona con la disminución del flujo intervelloso al originar una vasoconstricción en los minutos que siguen al consumo del tabaco. El paso trasplacentario de la nicotina es inmediato y la capacidad del hígado fetal de metabolizarlo, mucho más lento que en la madre.  Monóxido de carbono: Tiene mayor afinidad por la hemoglobina que el oxígeno, formando carboxihemoglobina, por lo que disminuye la capacidad de transporte de oxígeno por parte de 1

la hemoglobina fetal. Las cifras de carboxihemoglobina en sangre de fetos de madres fumadoras es tres veces más elevada que en fetos de no fumadoras. Por tanto, estos fetos están sometidos a una hipoxia aguda por efecto nicotínico, y a una hipoxia crónica por el incremento del porcentaje de carboxihemoglobina, lo que causa sufrimiento fetal agudo. Además, el feto será de un tamaño menor al normal. Otro efecto de la combustión del tabaco es una mayor incidencia de vellosidades coriales atróficas y avasculares. Hay una menor producción de PGI2 en las células endoteliales, reduciendo su capacidad de vasodilatación y disminuyendo la perfusión placentaria. El ácido cianhídrico se transforma en el feto en tiocianato, que a su vez inhibe el acúmulo de yodo en el tiroides fetal. En resumen, el tabaco origina en el feto una disminución del flujo útero placentario por efecto de la vasoconstricción. Hay estudios sobre el aumento de riesgo de padecer cánceres como la leucemia o el tumor de Wilms en los hijos de madres fumadoras, al activar mutágenos en tejidos cerebrales y placentarios. Sin embargo, no está demostrado un efecto teratogénico en el feto. 3.- Adicción a heroína Hoy en día menos frecuente (fue un grave problema al final de la década de los 80). Las heroinómanas presentan una alta incidencia de CIR (40%), originado por el descenso de la hormona del crecimiento en el feto, la disminución del flujo útero placentario y la toxicidad directa de la heroína. A esto se añaden otros factores negativos socio sanitarios asociados (alcoholismo, desnutrición, infecciones como VIH y hepatitis, etc.) El consumo de opiáceos durante la gestación da lugar a la inducción de diversos sistemas enzimáticos en el feto: 1. Aceleran la maduración pulmonar al estimular la producción de lecitina por el pneumocito tipo II. 2. Al aumentar los niveles de 2-3 disfosfoglicerato, disminuye la oxigenación de la hemoglobina. 3. Durante el síndrome de abstinencia materno, hay un elevado consumo de oxígeno por la actividad muscular, lo que origina una hipoxia fetal, que se agudiza si coincide con el parto. 4. Tras los episodios de abstinencia se han observado casos de muerte intrauterina, abortos o partos pretérmino (antes de la semana 37) Se aconseja tratar a estas pacientes con metadona para evitar el síndrome de abstinencia (dosis inicial 5-10 mg diarios vía oral). El inconveniente principal del tratamiento con metadona es el síndrome de abstinencia en el recién nacido, que aún así es menos peligroso que en la madre. (Lo controlan muy bien los pedriatras) 4.- Adicción a cocaína La cocaína produce dependencia psíquica pero no física, por lo que la paciente no sufre síndrome de abstinencia. La cocaína atraviesa la placenta y actúa como un vasoconstrictor (al igual que la heroína), pudiendo producir: o CIR o Prematuridad por aumento de la contractibilidad 2

o o o

Microcefalia. Malformaciones génito-urinarias. Abruptio placentae (desprendimiento brusco de la placenta) por hipertensión arterial materna: Causa dolor abdominal (vientre en tabla) brusco e intenso y sangrado oscuro. (es típica pregunta de examen MIR). A diferencia de la placenta previa que se inserta muy bajo tapando el canal del parto (es un sangrado indoloro, no hay abdomen agudo)

5.- Consumo de anfetaminas Aumenta la incidencia materna de:    

Hipertensión arterial. Taquicardia. Parto prematuro. Hemorragias.

En el feto provoca:   

CIR Quizá mayor incidencia de malformaciones cardíacas como trasposición de grandes vasos y labio leporino. Aunque no ha estudios que lo avalen Posteriormente son frecuentes los trastornos del crecimiento y el retraso mental.

6.- Marihuana, hachis, cannabis Se producen a partir del cáñamo índico, aumentan el riesgo de bajo peso al nacer, sobre todo en las fumadoras habituales de cannabis.

7.- Éxtasis (3-4 METILENDOXIANFETAMINA) España es el séptimo consumidor mundial. Por lo general las consumidoras son mujeres muy jóvenes, politoxicómanas, algunas en tratamiento psiquiátrico, por lo que es muy difícil atribuir la toxicidad teratogénica. Se agrupan varios tóxicos por lo que no se sabe si es por el éxtasis o la mezcla de medicamentos. 8.- Metilmercurio Atraviesa la placenta, produciendo retraso mental y alteraciones neurológicas  cuadros de espasticidad. Resultado devastador. Su vertido en la bahía japonesa de Minamata dio lugar a una intoxicación en la población debido al consumo de pescado crudo. El metilmercurio no se degrada y se almacena en el hígado de los pescados intoxicados. Iba al mar y entraba en la cadena trófica de los pescados. Se tardó más de 30 años para conseguir que la industria química dejara de verter estos productos al mar. Se conoce esto como “enfermedad de Minamata”

FÁRMACOS Y EMBARAZO En la gestación debe restringirse la administración de medicamentos a aquellos que sean imprescindibles y bajo estricto control médico.

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FARMACOCINÉTICA MATERNA Absorción: A nivel gástrico está disminuida por el enlentecimiento de la motilidad y la elevación del pH. El enlentecimiento del tránsito aumenta la absorción a nivel intestinal. Los fármacos inhalados pasan más rápidamente a la sangre debido a la hiperventilación de la gestante. La vía IM está enlentecida por la dificultad del retorno venoso desde miembros inferiores. Distribución: La hipoalbuminemia relativa hace aumentar la fracción de medicamento activo. Eliminación:  

La eliminación renal está acelerada. A nivel hepático, la progesterona incrementa la actividad del citocromo P450, por lo que los fármacos por él metabolizados, se inactivan más rápidamente. Sin embargo, los estrógenos inhiben las oxidasas y enlentecen la eliminación biliar.

FARMACOCINÉTICA PLACENTARIA A medida que progresa la gestación, aumenta la superficie placentaria y disminuye su grosor, por lo que al final del embarazo, los medicamentos atraviesan con más facilidad la placenta. El mecanismo de difusión facilitada es el más utilizado por los medicamentos. Los fármacos más liposolubles y los de menor grado de ionización , son los que atraviesan más fácilmente la barrera placentaria. Los fármacos de más difícil paso placentario son los de mayor peso molecular y los que circulan unidos a proteínas. FARMACOCINÉTICA FETAL Las características de la circulación fetal permiten que los fármacos lleguen con facilidad al SNC, que además es más vulnerable por estar aún desmielinizado. La capacidad metabólica del feto humano es muy superior a la de otras especies. La oxidación que puede realizar el feto es la mitad de la del adulto. Por ejemplo, los metabolitos resultantes de la oxidación del DES son los que provocan el cáncer de vagina de fetos femeninos. *El DES es un tipo de estrógeno que se utilizaba antes para prevenir la amenaza de aborto. Fue retirado por provocar carcinoma vaginal de estirpe glandular en los fetos femeninos afectados, con presentación en la edad juvenil (carcinoma muy raro). (no ha dado importancia): El feto también puede realizar reacciones de reducción en hígado y suprarrenales, sin embargo tiene muy poco desarrollada la capacidad de hidrólisis. En cuanto a la neutralización final de los metabolitos por conjugación, la vía más importante en el feto para eliminar metabolitos tóxicos es la conjugación por el glutation. FÁRMACOS EN LECHE MATERNA  

La mayoría ingresa en la leche materna por difusión simple. Difunden más del plasma materno a la leche: 4

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1. Los fármacos de menor peso molecular. 2. Los de pH más alto. 3. Los fármacos más liposolubles. Contraindicados en la lactancia son los antimetabolitos como el metotrexate, la isoniacida, carbonato de litio, cloranfenicol y prednisona.

ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS SOBRE EL FETO Parte más importante de todo el tema. Depende de: 1) Toxicidad intrínseca. 2) Edad de gestación: a la que la gestante toma el fármaco 3) Dosis administrada. 1.- TOXICIDAD: La penicilina y todos sus derivados, por ejemplo, atraviesan la barrera hemato placentaria sin producir ninguna toxicidad fetal. Por el contrario, otras sustancias ejercen toxicidad fetal, bien directamente, o a través de sus metabolitos, como los dicumarínicos (toxicidad intrínseca). La warfarina, por ejemplo, es teratogénica. 2.- EDAD GESTACIONAL: La acción del medicamento podría variar según el periodo de administración: 

Preimplantacional: ley del todo o nada. O destruyen los blastómeros, o éstos no sufren anomalías.

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Periodo embrionario: Es el periodo más peligroso. Podrían provocar malformaciones por inhibir o alterar la diferenciación de algún órgano que se esté desarrollando en ese momento. El tiempo crítico está comprendido entre los días 14 y 60 postconcepción. Algunos fármacos tienen una selectividad por determinados órganos, lo que unido a la época de gestación en la que se tomen, explicaría la especificidad de las malformaciones que producen. Ejemplo: Si un fármaco tiene especificidad por el SNC y coincide su toma con el desarrollo embrionario de éste, tiene mucha más toxicidad y repercusión que si no coincidiese.

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Periodo fetal: pueden producir una acción tóxica, pero no teratógena  no hay malformaciones

3.-DOSIS ADMINISTRADA: Todos los fármacos tienen una dosis por encima de la cual son tóxicos, pero incluso en dosis farmacológicas, algunos medicamentos pueden producir efectos no deseados. ACCION DE LOS FARMACOS SOBRE EL FETO La mayoría de los fármacos teratógenos tiene una ventana de acción estrecha. Por ejemplo la talidomida es teratogénico sólo entre los días 21 y 36 postconcepción. Existen diferencias de susceptibilidad a determinados teratógenos entre distintas especies e individuos. Esto dificulta sin duda la extrapolación a la especie humana de datos procedentes de la experimentación animal. Así, el AAS es teratógeno en ratones pero no en seres humanos. 5

Muchos fármacos carecen de especificidad teratogénica. Diferentes fármacos pueden producir el mismo efecto en los fetos, y un único fármaco puede provocar diversas anomalías en el mismo feto. ETIOLOGÍA MEDICAMENTOSA DE LOS DEFECTOS CONGÉNITOS TALIDOMIDA Fue el primer medicamento que se identificó como agente teratogénico humano (Lenz 1961) y el más ampliamente estudiado. Su uso como analgésico y sedante durante los primeros meses de gestación, produjo entre 8.000 y 10.000 niños con graves defectos de extremidades, que incluían reducciones graves de brazos y/o piernas  la lesión más evidente: FOCOMELIA (pies salen de la pelvis y manos de la escápula) Junto con estos defectos congénitos, se presentaron otros, como ausencia del oído externo e interno, hemangiomas en la frente, anomalías cardiacas y malformaciones de los sistemas gastrointestinal y urinario. La talidomida mostró muy poco efecto sobre los animales de laboratorio. Sólo tras el descubrimiento de su toxicidad en humanos, se identificó su efecto teratógeno en ciertos primates superiores (Khera 1975). La dificultad de extrapolar resultados quedó así dramáticamente demostrada. PREMISAS BÁSICAS PARA PRESCRIBIR UN FÁRMACO A UNA GESTANTE: ¡importante!

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Escoger el fármaco en función del riesgo-beneficio Utilizar fármacos con mayor experiencia clínica. Prescribir la mínima dosis eficaz y durante el mínimo tiempo posible. (Por ejemplo una embarazada que tiene crisis epilépticas, el tratamiento no se puede retirar pero a lo mejor tenemos que cambiar el tratamiento a otro más adecuado, y reducir la dosis lo a la mínima eficaz necesaria) Evitar los preparados con múltiples principios activos.

Clasificación de la FDA (MUY IMPORTANTE) Es muy sencilla y práctica. Las A y B se llevan con tranquilidad C con cuidado, D en casos extremos es toxica, y X nunca (no hay justificación para su uso). Categoría A: Los estudios controlados no han demostrado riesgos. Es el fármaco más seguro y contrastado para utilizar en embarazadas. Ej:penicilina Categoría B: Hay evidencias de riesgo en la especie humana. No hay estudios controlados en la embarazada, pero los estudios en animales no reportan riesgos, o bien hay efectos adversos en animales pero estudios controlados en gestantes, no los han confirmado. (Por lo tanto, los fármacos de categoría A y B son seguros). Categoría C: No se descarta la existencia de riesgo. No hay estudios en humanos y los estudios en animales no se han demostrado como inocuos. Sólo deben utilizarse si el beneficio supera el 6

riesgo potencial. (Ejemplo: Gestantes epilépticas o con tuberculosis activa es necesario tratarlas, el R/B está totalmente justificado). Categoría D: Hay evidencia de riesgo. En casos de enfermedad grave donde resulte imprescindible su toma, pueden utilizarse. (Son situaciones en las que la madre puede morir si no se administran, como por ejemplo una gestante que se le diagnostica de cáncer de mama, necesita quimioterapia previa a una cirugía mamaria, ambas previas al parto). Categoría X: Totalmente contraindicados en el embarazo por su riesgo teratogénico, su uso nunca estaría justificado. (Por ejemplo: talidomida, retinoides (para el acné, si se toman hay que evitar el embarazo)). ALGUNOS FÁRMACOS EMPLEADOS 1. Hormonas 

Progesterona natural: utilizada para reforzar la fase luteínica en la fecundación asistida. No tiene ningún efecto teratógeno.

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Estrógenos: no se deben utilizar NUNCA durante la gestación. El DES provocó la aparición de adenocarcinomas de vagina en las hijas de estas gestantes. (Enfermedad muy rara)

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El dietilestilbestrol (DES), usado en las amenazas de aborto, aumenta el riesgo de adenocarcinoma de vagina en las hijas. También incrementa un 30% la incidencia de cáncer de mama en las hijas.

2. Antibióticos 

Las penicilinas y sus derivados y las cefalosporinas son seguras. En casos de alergia también pueden utilizarse macrólidos como la eritromicina.

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Aminoglucósidos: la estreptomicina y la kanamicina son ototóxicas, produciendo alteraciones en el séptimo para craneal. La gentamicina no ha demostrado este efecto, a veces se usa en ginecología, aunque es infrecuente en gestantes.

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Antituberculosos: la rifampicina acelera el catabolismo de la vitamina K. En los casos de tuberculosis en una gestante puede utilizarse isoniazida y etambutol. Aunque todas tienen riesgo.

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Tetraciclinas: pueden producir una coloración amarillenta en la dentición definitiva, hipoplasia y caries. Una persona alérgica a tetraciclinas tendré que tomar macrólidos en su lugar.

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Antisépticos urinarios: se recomienda la nitrofurantoína. El ácido nalidíxico puede producir hipertensión intracraneal y las quinolonas la aparición de un CIR, por lo que están contraindicados.

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Antimicóticos: son seguros la nistatina y el miconazol.

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Lincósidos: el metronidazol no se aconseja en las primeras semanas, por riesgo de afectar la organogénesis fetal. La fosfomicina es segura.

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Sulfamidas: administradas poco antes del parto pueden producir ictericia, anemia hemolítica y kernícterus por el desplazamiento de la bilirrubina fetal. La asociación sulfamida y trimetoprim es teratógena.

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Cloranfenicol: puede afectar al neonato. Sólo se debe utilizar en infecciones graves.

3. Analgésicos: 

Paracetamol: es el analgésico de elección. Los AINE y mórficos no se usan como norma general.

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AAS: aumenta el riesgo de sangrado. Por su efecto antiprostaglandínico teóricamente podría ocasionar el cierre precoz del ducto arterioso, que le dificulte la vida postnatal. Sin embargo, su beneficio supera al riesgo en el síndrome antifosfolípido (Síndrome conocido en gestantes con abortos de repetición y fenómenos tromboembólicos. Es un fenómeno de autoinmunidad que se beneficia con AAS. Se han de suspender días antes del parto)

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Mórficos: no son teratogénicos pero pueden inducir una depresión respiratoria en el neonato si se administran en el momento del parto.

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Dipirona (nolotil): riesgo de depresión medular. (Excepcionalmente, se puede aconsejar en dolor agudo e intenso que no cede con paracetamol en una gestante, por ejemplo en el dolor dentario)

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AINEs: contraindicados

4. Antieméticos: se recomienda la doxilamina más la diciclomina. 5. Antiácidos: hidróxido de aluminio. Ya que es muy frecuente la pirosis en la gestante

6. Protectores gástricos: omeprazol.

7. Corticoides: tienen riesgo de producir hendidura palatina y CIR. Posible insuficiencia suprarrenal transitoria en el neonato. Por tanto están contraindicados.

8. Fármacos cardiovasculares 

Antiarrítmicos: la digital es segura, siendo una forma de tratar las arritmias fetales. La amiodarona está contraindicada.

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Antihipertensivos: la metildopa y la hidralacina son seguros. La reserpina y la guanetidina están contraindicados. La nitroglicerina y la nifedipina son seguros. El propanolol por sus efectos sobre el útero está contraindicado.

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Anticoagulantes: IMPORTANTE Los orales están totalmente contraindicados: el acenocumarol puede producir hemorragias en parénquimas fetales. En lugar de ellos, debemos emplear heparina. 8

La warfarina se asocia a un síndrome polimalformativo: hipoplasia nasal, hipertelorismo, opacidad del cristalino y condrodisplasia punctata. La heparina es el anticoagulante de elección. Ergóticos antimigrañosos: están contraindicado...