Agonistas colinergicos PDF

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Farmacología...

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AGONISTAS COLINÉRGICOS 1. Antecedentes Los fármacos que actúan sobre el sistema nervioso autónomo se dividen en dos grupos, según el tipo de neuronas que intervienen en su mecanismo de acción. Los fármacos colinérgicos, que se describen en este capítulo y en el siguiente, actúan sobre los receptores que se activan por la acetilcolina. Los fármacos adrenérgicos componen el segundo grupo y actúan sobre los receptores estimulados por la noradrenalina o la adrenalina. Los fármacos colinérgicos y adrenérgicos actúan por estimulación o bloqueo de los receptores del sistema nervioso autónomo. 2. La neurona colinérgica Las fibras preganglionares que terminan en la médula suprarrenal, los ganglios neurovegetativos o viscerales (parasimpáticos y simpáticos) y las fibras posganglionares de la división parasimpática, utilizan la acetilcolina como neurotransmisor. Además, las neuronas colinérgicas inervan los músculos del sistema somático y desempeñan asimismo un importante papel en el sistema nervioso central (SNC). [Nota: los pacientes con enfermedad de Alzheimer sufren una pérdida significativa de neuronas colinérgicas en el lóbulo temporal y en la corteza entorrinal. La mayoría de los fármacos disponibles para tratar este proceso son inhibidores de la acetilcolinesterasa. 2.1. Neurotransmisores en las neuronas colinérgicas La neurotransmisión en las neuronas colinérgicas comprende seis pasos secuenciales. Los cuatro primeros son la síntesis, el almacenamiento, la liberación y la unión de la acetilcolina a un receptor, y van seguidos del quinto, la degradación del neurotransmisor en la hendidura sináptica (es decir, el espacio que media entre las terminaciones nerviosas y los receptores adyacentes localizados sobre los nervios o los órganos efectores), y por el sexto, el reciclaje de la colina. 2.1.1. Síntesis de la acetilcolina. La colina se transporta desde el líquido extracelular hasta el citoplasma de las neuronas colinérgicas mediante un sistema transportador dependiente de la energía, que cotransporta sodio y puede ser inhibido por el fármaco hemicolinio. [Nota: la colina posee un nitrógeno cuaternario y lleva una carga positiva permanente, por lo cual no puede difundir a través de la membrana.] La captación de colina es el paso limitante de la velocidad de la síntesis de acetilcolina. La enzima colina acetiltransferasa cataliza la reacción de la colina con la

acetilcoenzima A (CoA) para formar acetilcolina, un éster, en el citosol. La acetil-CoA deriva de las mitocondrias y se produce en el ciclo de Krebs y en la oxidación de los ácidos grasos. 2.1.2. Almacenamiento de la acetilcolina en vesículas La acetilcolina se acumula en las vesículas presinápticas mediante un proceso de transporte activo que se acompaña de una salida de protones. La vesícula madura no sólo contiene acetilcolina, sino también trifosfato de adenosina (ATP) y proteoglucano. [Nota: se ha sugerido que el ATP es un cotransmisor que actúa en los receptores purinérgicos presinápticos para inhibir la liberación de acetilcolina o noradrenalina.] La cotransmisión desde las neuronas vegetativas es la regla, más que la excepción. Ello significa que la mayoría de vesículas sinápticas contienen el neurotransmisor primario, en este caso la acetilcolina, así como un cotransmisor que aumenta o disminuye el efecto del neurotransmisor primario. Los neurotransmisores almacenados en las vesículas presentan un aspecto parecido a cuentas, conocidas como varicosidades, que se sitúan a lo largo de las terminaciones nerviosas de la neurona presináptica. 2.1.3. Liberación de la acetilcolina Cuando un potencial de acción propagado por la intervención de los canales de sodio sensibles al voltaje llega a una terminación nerviosa, se abren los canales de calcio sensibles al voltaje en la membrana presináptica, y con ello aumenta la concentración intracelular de calcio. Las concentraciones elevadas de calcio promueven la fusión de las vesículas sinápticas con la membrana celular y la liberación de su contenido en la hendidura sináptica. Esta liberación puede bloquearse con la toxina botulínica. En cambio, la toxina presente en el veneno de la araña viuda negra da lugar a que se vacíe hacia la hendidura sináptica toda la acetilcolina almacenada en las vesículas. 2.1.4. Unión al receptor La acetilcolina liberada de las vesículas sinápticas difunde a través del espacio sináptico y se fija a uno de los dos receptores postsinápticos sobre la célula blanco, o a los receptores presinápticos en la membrana de la neurona que liberó la acetilcolina. Los receptores colinérgicos postsinápticos en la superficie de los órganos efectores son de dos tipos, muscarínicos y nicotínicos. La unión a un receptor produce una respuesta biológica dentro de la célula, como el inicio de un impulso nervioso en una fibra posganglionar, o la activación de enzimas específicas en las células efectoras, como las mediadas por moléculas de un segundo mensajero

2.1.5. Degradación de la acetilcolina La señal en el lugar efector postsináptico finaliza rápidamente, debido a que la acetilcolinesterasa disocia la acetilcolina en colina y acetato en la hendidura sináptica. [Nota: la butirilcolinesterasa, denominada a veces seudocolinesterasa, se halla en el plasma, pero no desempeña un papel significativo en la finalización del efecto de la acetilcolina en la sinapsis. 2.1.6. Reciclaje de la colina La colina puede recapturarse por un sistema de captación de alta afinidad, unido al sodio, que transporta la molécula de nuevo al interior de la neurona, donde se acetila a acetilcolina y vuelve a almacenarse hasta que es liberada por otro potencial de acción.

2.2. Receptores colinérgicos 2.2.1. Receptores muscarínicos Además de unirse a la acetilcolina, estos receptores reconocen también a la muscarina, un alcaloide que está presente en ciertas setas venenosas. En cambio, los receptores muscarínicos presentan sólo una débil afinidad por la nicotina. Mediante estudios de unión y de inhibidores específicos, y con la caracterización del ADNc, se han distinguido cinco subclases de receptores muscarínicos: M1, M2, M3, M4 y M5. Aunque se han identificado por clonación genética los cinco, sólo se han caracterizado funcionalmente M1, M2 y M3. 2.2.2. Localizaciones de los receptores muscarínicos Se han hallado estos receptores en los ganglios del sistema nervioso periférico y en los órganos efectores neurovegetativos, como el corazón, el músculo liso, el cerebro y las glándulas exocrinas. Específicamente, aunque se han hallado los cinco subtipos en las neuronas, los receptores M1 se hallan también en las células parietales gástricas; los receptores M2, en las células cardíacas y musculares lisas, y los receptores M3 en la vejiga, en las glándulas exocrinas y en el músculo liso. [Nota: los fármacos de acción muscarínica estimulan preferentemente los receptores muscarínicos en estos tejidos, pero a altas concentraciones pueden presentar también una cierta actividad sobre los receptores nicotínicos.] 2.2.3. Mecanismos de transducción de la señal de la acetilcolina Diversos mecanismos moleculares transmiten la señal generada cuando la acetilcolina ocupa el receptor. Por ejemplo, al activarse los receptores M1 o M3, éstos experimentan un cambio estructural e interaccionan con una proteína G, denominada Gq, que a su vez activa la fosfolipasa C.1 Esto da lugar a la hidrólisis del fosfatidilinositol (4,5)-bisfosfato-P2, con producción de diacilglicerol e inositol (1,4,5)-trisfosfato (antes denominado inositol (1,4,5)trisfosfato), que produce un aumento de Ca2+ intracelular (v. fig. 3-10C, pág. 41). Este catión puede interactuar después para estimular o inhibir enzimas, o producir hiperpolarización, secreción o contracción. En cambio, la activación del subtipo M2 en el músculo cardíaco estimula una proteína G, denominada Gi, que inhibe la adenilato ciclasa2 y aumenta la conductancia de K+ ,a lo cual responde el corazón con una disminución de la frecuencia cardíaca y de la fuerza contráctil. 2.2.4. Agonistas y antagonistas muscarínicos Actualmente se está tratando de desarrollar agonistas y antagonistas muscarínicos dirigidos frente a determinados subtipos de receptores. Por ejemplo, la pirenzepina, un fármaco anticolinérgico tricíclico, presenta una mayor selectividad a la hora de inhibir los receptores

muscarínicos M1, como los de la mucosa gástrica. A dosis terapéuticas, la pirenzapina no causa muchos de los efectos adversos colaterales que se asocian a los fármacos que no son específicos de un determinado subtipo; sin embargo, en infusión rápida produce taquicardia refleja por bloqueo de los receptores M2 cardíacos. La utilidad de la pirenzepina como alternativa a los inhibidores de la bomba de protones en el tratamiento de las úlceras gástricas y duodenales es cuestionable. La darifenacina es un antagonista competitivo de los receptores muscarínicos con una mayor afinidad por el receptor M3 que por los demás receptores muscarínicos. El fármaco se utiliza en el tratamiento de la vejiga irritable. [Nota: en el momento actual, no existen fármacos clínicamente importantes que interactúen exclusivamente con los receptores M4 y M5.] 2.3. Receptores nicotínicos Estos receptores, además de unirse a la acetilcolina, reconocen la nicotina, pero sólo muestran una débil afinidad por la muscarina. El receptor nicotínico se compone de cinco subunidades y funciona como un canal iónico activado por un ligando. La unión de dos moléculas de acetilcolina provoca un cambio estructural que permite la entrada de iones de sodio, lo que origina la despolarización de la célula efectora. La nicotina (o la acetilcolina) estimula inicialmente el receptor, y luego lo bloquea. Los receptores nicotínicos están localizados en el SNC, la médula suprarrenal, los ganglios neurovegetativos y la unión neuromuscular. Los que se hallan en la unión neuromuscular se denominan a veces NM, y los demás, NN. Los receptores nicotínicos de los ganglios neurovegetativos difieren de los situados en la unión neuromuscular. Por ejemplo, los receptores ganglionares son bloqueados selectivamente por el hexametonio, mientras que los receptores de la unión neuromuscular son bloqueados específicamente por la tubocurarina.

3. Agonistas colinérgicos de acción directa Los agonistas colinérgicos (denominados también parasimpaticomiméticos) imitan los efectos de la acetilcolina tras unirse directamente a los colinorreceptores. Estos fármacos pueden dividirse en dos grupos. El primero está compuesto por los ésteres de colina, que incluyen la acetilcolina y los ésteres sintéticos de la colina, como el carbacol y el betanecol. Los alcaloides naturales, como la pilocarpina, constituyen el segundo grupo. Todos los fármacos colinérgicos de acción directa tienen una acción más prolongada que la acetilcolina. Algunos de los fármacos de mayor utilidad terapéutica (pilocarpina y betanecol) se unen preferentemente a los receptores muscarínicos y, a veces, se los denomina fármacos muscarínicos. [Nota: los receptores muscarínicos se localizan de un modo principal, pero no exclusivo, en la unión neuroefectora del sistema nervioso parasimpático.] Sin embargo, como grupo, los agonistas de acción directa presentan poca especificidad en sus acciones, lo que limita su utilidad clínica. 3.1. Acetilcolina La acetilcolina es un compuesto de amonio cuaternario que no puede atravesar las membranas. Aunque es el neurotransmisor de los nervios parasimpáticos y somáticos, así

como de los ganglios neurovegetativos o viscerales, carece de importancia terapéutica por su multiplicidad de acción y su rápida inactivación por las colinesterasas. La acetilcolina posee actividad muscarínica y nicotínica. Sus acciones incluyen: 3.1.1. Descenso de la frecuencia y del gasto cardíaco Las acciones de la acetilcolina sobre el corazón imitan los efectos de la estimulación vagal. Por ejemplo, si se inyecta por vía i.v., la acetilcolina produce un breve descenso de la frecuencia cardíaca (cronotropismo negativo) y del volumen sistólico por reducción del ritmo de descarga del nodo sinoauricular (SA). [Nota: conviene recordar que la actividad vagal regula normalmente el corazón al liberar acetilcolina en el nodo SA.] 3.1.2. Descenso de la presión arterial La inyección de acetilcolina causa vasodilatación y descenso de la presión arterial por un mecanismo de acción indirecto. La acetilcolina activa los receptores M3 que se hallan en las células endoteliales que tapizan la musculatura lisa de los vasos sanguíneos, lo que da lugar a la producción de óxido nítrico a partir de la arginina. [Nota: el óxido nítrico se conoce también como factor de relajación derivado del endotelio.] (Para más detalles sobre el óxido nítrico, A continuación, el óxido nítrico difunde a las células musculares lisas para estimular la producción de proteincinasa G, con hiperpolarización y relajación del músculo liso. Cuando no se administran fármacos colinérgicos, los receptores vasculares no poseen ninguna función conocida, ya que la acetilcolina no se libera nunca en cantidad significativa en la sangre. L a atropina bloquea estos receptores muscarínicos y evita que la acetilcolina produzca vasodilatación. 3.1.3. Otras acciones En el tracto gastrointestinal, la acetilcolina aumenta la secreción salival y estimula las secreciones y la motilidad intestinales, así como las bronquiolares. En el tracto genitourinario, eleva el tono del músculo detrusor, con emisión de orina. En el ojo, estimula la contracción del músculo ciliar para la visión próxima y del músculo esfínter pupilar, con miosis (constricción importante de la pupila). La acetilcolina (en solución al 1%) se instila en la cámara anterior del ojo para producir miosis durante la cirugía oftálmica. 4. Agonistas colinérgicos de acción indirecta: 4.1. Anticolinesterasas (reversibles) La acetilcolinesterasa es una enzima que disocia específicamente la acetilcolina en acetato y colina, de modo que pone fin a sus acciones. Se halla localizada, presináptica y postsinápticamente, en las terminaciones nerviosas, unida a la membrana. Los inhibidores

de la acetilcolinesterasa tienen indirectamente una acción colinérgica, porque prolongan el tiempo de vida de la acetilcolina que se produce endógenamente en las terminaciones nerviosas colinérgicas. Así, se acumula acetilcolina en la hendidura sináptica. Estos fármacos pueden provocar respuestas en todos los colinorreceptores del organismo, incluidos los receptores muscarínicos y nicotínicos del sistema nervioso autónomo, así como en las uniones neuromusculares y en el cerebro. Los inhibidores de la acetilcolinesterasa reversibles se pueden clasificar como de acción corta o agentes de acción intermedia. 4.2. Anticolinesterasas (irreversibles) Diversos compuestos organofosforados sintéticos tienen la capacidad de unirse covalentemente a la acetilcolinesterasa. El resultado es un aumento prolongado de la acetilcolina en todos los lugares donde se libera. Muchos de estos fármacos son extremadamente tóxicos y se desarrollaron con fines militares por su acción sobre el sistema nervioso. Compuestos afines, como el paratión, se emplean como insecticidas.

5. TOXICOLOGÍA DE LOS INHIBIDORES DE ACETILCOLINESTERASA Los inhibidores de la AChE se usan comúnmente como insecticidas agrícolas en Estados Unidos, lo que ha propiciado numerosos casos de intoxicación accidental. Además, se emplean a menudo con fines de suicidio y homicidio. La intoxicación por estos fármacos se manifiesta como signos y síntomas nicotínicos y muscarínicos. Dependiendo de la sustancia, los efectos pueden ser periféricos o sistémicos. 5.1. Reactivación de la acetilcolinesterasa: La pralidoxima puede reactivar la acetilcolinesterasa inhibida. Sin embargo, no puede penetrar en el SNC. La presencia de un grupo con carga eléctrica permite su aproximación a un lugar aniónico de la enzima, a cuyo nivel desplaza esencialmente el grupo fosfato del organofosforado y regenera la enzima. Si se administra antes de que se produzca el envejecimiento de la enzima alquilada, puede contrarrestar los efectos del ecotiopato, excepto los del SNC. La pralidoxima es menos eficaz que los nuevos fármacos de acción sobre el sistema nervioso, que en pocos segundos producen el envejecimiento del complejo enzimático. La pralidoxima es un inhibidor débil de la acetilcolinesterasa pero a dosis altas puede causar efectos adversos similares a los que producen otros inhibidores de esta enzima. Además, no puede evitar los efectos tóxicos de los inhibidores reversibles de la AChE (p. ej., fisostigmina). 5.2. Otros tratamientos Se administra atropina para prevenir los efectos secundarios muscarínicos de estos fármacos. Tales efectos incluyen aumento de la secreción bronquial y de saliva, broncoconstricción y bradicardia. También se administra diazepam para reducir las

convulsiones persistentes causadas por estos fármacos. Asimismo pueden ser necesarias medidas generales de sostén, como mantenimiento de la permeabilidad de las vías respiratorias, aporte de oxígeno y respiración artificial.

ACETILCOLINA

6. NOMBRE COMERCIAL: 

Col-acetil



Acetilcolina-Papaverina



Acetilcolina-Yohimbina

7. FARMACODINAMIA Y FARMACOCINÉTICA: 7.1. FARMACODINAMIA: La acetilcolina es transmisor para la unión neuroefectora del músculo del esfínter del iris. Acetilcolina cloruro activa la unión neuromuscular de las fibras parasimpáticas en el esfínter del iris, es decir estimula la contracción del músculo de esfínter del iris, produciendo miosis intensa, rápida y de corta duración. Se acompaña de profundización de la cámara anterior y la contracción del músculo ciliar. 7.2. FÁRMACOCINÉTICA Vía intraocular. La solución reconstituida de acetilcolina se instila dentro de la cámara anterior antes o después de asegurar una o más suturas. La instilación debe ser suave, paralela a la cara del iris y tangencial al borde de la pupila. No es necesario retirar la

solución de la cámara anterior del ojo después de conseguirse la miosis. En la operación de cataratas la aplicación de este medicamento se realiza solo tras la extracción del cristalino. 8. TIEMPO DE VIDA MEDIA: Absorción oftálmica en segundo 9. PRESENTACIONES: 

ACETILCOLINA 10 MG/ML CUSÍ Polvo y disolvente para sol. inyectable 10 mg/ml

10. EFECTO TERAPEUTICO: 10.1.

Descenso de la frecuencia y del gasto cardíaco

Las acciones de la acetilcolina sobre el corazón imitan los efectos de la estimulación vagal. Por ejemplo, si se inyecta por vía i.v., la acetilcolina produce un breve descenso de la frecuencia cardíaca (cronotropismo negativo) y del volumen sistólico por reducción del ritmo de descarga del nodo sinoauricular (SA). [Nota: conviene recordar que la actividad vagal regula normalmente el corazón al liberar acetilcolina en el nodo SA.] 10.2.

Descenso de la presión arterial

La inyección de acetilcolina causa vasodilatación y descenso de la presión arterial por un mecanismo de acción indirecto. La acetilcolina activa los receptores M3 que se hallan en las células endoteliales que tapizan la musculatura lisa de los vasos sanguíneos, lo que da lugar a la producción de óxido nítrico a partir de la arginina. [Nota: el óxido nítrico se conoce también como factor de relajación derivado del endotelio.] (Para más detalles sobre el óxido nítrico, A continuación, el óxido nítrico difunde a las células musculares lisas para estimular la producción de proteincinasa G, con hiperpolarización y relajación del músculo liso. Cuando no se administran fármacos colinérgicos, los receptores vasculares no poseen ninguna función conocida, ya que la acetilcolina no se libera nunca en cantidad significativa en la sangre. L a atropina bloquea estos receptores muscarínicos y evita que la acetilcolina produzca vasodilatación. 10.3. Otras acciones En el tracto gastrointestinal, la acetilcolina aumenta la secreción salival y estimula las secreciones y la motilidad intestinales, así como las bronquiolares. En el tracto genitourinario, eleva el tono del músculo detrusor, con emisión de orina. En el ojo, estimula la contracción del músculo ciliar para la visión próxima y del músculo esfínter pupilar, con miosis (con...