Anatomía Patológica: Renovación, reparación y regeneración tisular PDF

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Renovación, tisular reparación y regeneración Las lesiones de células y tejidos, activan una serie de acontecimientos que inician el proceso de cicatrización. Este proceso se puede separar de forma amplia en: regeneración y reparación. Regeneración Cicatrización Reparación Diferencia entre regenerac...

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Renovación, tisular

reparación

y

regeneración

Las lesiones de células y tejidos, activan una serie de acontecimientos que inician el proceso de cicatrización. Este proceso se puede separar de forma amplia en: regeneración y reparación.

Regeneración Cicatrización Reparación

Diferencia entre regeneración y reparación

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Regeneración

Reparación

• Permite la recuperación completa del tejido dañado o lesionado

• Permite la recuperación de algunas de las estructuras originales, pero puede producir alteraciones estructurales

Regeneración. Se refiere a la proliferación de células y tejidos para reemplazar las estructuras perdidas. Por ejemplo: El crecimiento de un miembro amputado en un anifibio. En los mamíferos, los órganos y tejidos complejos no se regeneran tras la lesión, por lo que este término se emplea para procesos como el crecimiento del hígado tras una resección parcial o necrosis, aunque este caso corresponde a un crecimiento compensador, más que a una verdadera regeneración. Los tejidos con una elevada capacidad proliferativa, como el sistema hematopoyético y los epitelios de la piel o el tubo digestivo,

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se renuevan de forma constante y pueden regenerar tras una agresión, siempre y cuando sus células madre no se destruyan. Reparación. Incluye una combinación de regeneración y formación de cicatriz mediante el depósito de colágeno. Depende de la capacidad del tejido de regenerarse y de la extensión de la lesión. Por ejemplo: Una herida cutánea superficial se cicatriza mediante la regeneración del epitelio de superficie. Sin embargo, la formación de cicatrices es el tipo de curación predominante cuando una lesión grave daña la trama de la matriz extracelular (MEC). La inflamación crónica asociada a lesiones persistentes también estimula la formación de cicatrices por la producción local de factores de crecimiento y citocinas que inducen la proliferación de fibroblastos y la síntesis de colágeno. El término fibrosis alude al depósito extenso de colágeno que se produce en estas circunstancias.

Participación de los componentes de la MEC en la curación de las heridas:    

Aportan un soporte para la migración celular Mantienen la polaridad correcta de las células durante el reensamblaje de las estructuras con múltiples capas Participan en la angiogenia (formación de neovasos) Las células de la MEC (fibroblastos, macrófagos) producen factores de crecimiento, citocinas y quimiocinas escenciales para la regeneración y reparación.

Control de la proliferación celular y el crecimiento tisular normales En los tejidos adultos, el tamaño de las poblaciones celulares viene determinado por:   

La velocidad de la proliferación celular La diferenciación La muerte por apoptosis

Células con diferenciación limitada: Son las células diferenciadas que ya no se pueden replicar. Anatomía Patológica |Renovación, regeneración y reparación celular

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Es posible estimular la proliferación celular en dos condiciones: 

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Fisiológicas. Ejemplos de este tipo, es la proliferación de las células endometriales bajo la estimulación estrogénica durante el ciclo menstrual y la replicación mediada por la hormona estimulante de la tiroides de las células tiroideas y que es responsable de la hiperplasia de la glándula durante el embarazo. Patológicas. Los estímulos fisiológicos pueden ser excesivos y dar lugar a cuadros patológicos, como la hiperplasia nodular prostática secundaria a la estimulación por dihidrotestosterona o el desarrollo de bocios nodulares tiroideos por aumento de las concentraciones séricas de la hormona estimuladora del tiroides.

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ACTIVIDAD PROLIFERATIVA TISULAR Los tejidos corporales se dividen en tres grupos en función de la actividad proliferativa de sus células: 

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Las células que se dividen continuamente (tejidos lábiles): Proliferan durante toda la vida y sustituyen a las células que se destruyen. Entre ellas se incluyen los epitelios de superficie, como los epitelios estratificados escamosos de la piel, cavidad oral, vagina y cuello uterino; la mucosa que reviste todo los conductos excretores de las glándulas corporales (salivales, páncreas y vía biliar); el epitelio cilíndrico del tubo digestivo y el útero; el epitelio transicional del aparato urinario; y las células de la médula ósea y los tejidos hematopoyéticos. Las células quiescentes (tejidos estables): Tienen un nivel de replicación bajo, pero sus células pueden sufrir divisiones rápidas en respuesta a estímulos y son capaces de reconstruir el tejido de origen. Dentro de este grupo se encuentran las células parenquimatosas hepáticas, renales y pancreáticas; las células mesenquimatosas, como fibroblastos y músculo liso; las células endoteliales vasculares; y los linfocitos y otros leucocitos. Células que no se dividen (tejidos permanentes): Son células que han abandonado el ciclo celular y no pueden sufrir mitosis en la vida posnatal. En este grupo se incluyen las neuronas y las células musculares cardíacas y esqueléticas. Si las neuronas del sistema nervioso central se destruyen, el tejido se sustituye por una proliferación de elementos de soporte del sistema nervioso central, las células gliales. El músculo cardíaco muestra una capacidad de regeneración muy limitada, si tiene alguna lesión extensa, como se produce en un infarto de miocardio, se sigue la formación de una cicatriz.

CÉLULAS MADRE Las células madre se caracterizan por su capacidad de autorrenovación y de generar estirpes celulares diferenciadas. Para originar estas estirpes, las células madre se deben mantener durante toda la vida del organismo. Este mantenimiento se consigue mediante dos mecanismos:

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Replicación asimétrica obligatoria. Con cada división celular, una de las células hijas conserva su capacidad de autorrenovación, mientras que la otra, entra a una vía de diferenciación. Diferenciación estocástica. Una población de células madre se mantiene por el equilibrio entre las divisiones de células madre que generan dos células madre con capacidad de autorrenovarse o dos que se diferencian.

En el desarrollo embrionario, las células madre, se llaman células madre embrionarias (CME), son pluripotenciales, es decir, pueden generar todos los tejidos corporales. Las células madre pluripotenciales originan las células madre multipotenciales, con una capacidad de desarrollo más limitada, y al final, dan lugar a células diferenciadas de las tres capas embrionarias.

Células madre embrionarias La masa interna de las células del blastocito durante el desarrollo embrionario precoz contiene unas células madre pluripotenciales que se llaman CME. Las células aisladas del blastocito se pueden mantener en cultivo como líneas celulares indiferenciadas o se les puede inducir la diferenciación a líneas específicas, como células pancreáticas o hepáticas. El estudio de las CME ha tenido una enorme influencia sobre la biología y la medicina:  

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Utilización de CME. Para estudiar las señales específicas y los pasos de diferenciación necesarios para el desarrollo de muchos tejidos. Las CME permitieron producir ratones defectivos, una herramienta esencial para estudiar la biología de un gen determinado y desarrollar modelos de enfermedad humana. Eso se debe a la inactivación o deleción de un gen en las CEM en cultivo. Las CME se podrían emplear en el futuro para repoblar los órganos lesionados. Las CME capaces de diferenciarse en células pancreáticas secretoras de insulina, células nerviosas, células miocárdicas o hepatocitos se han implantado en animales con diabetes, defectos neurológicos, infartos de miocardio o lesiones hepáticas inducidas de forma experimental.

Reprogramación de células pluripotenciales inducidas.

diferenciadas:

células

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madre

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Las células diferenciadas de los tejidos adultos pueden ser reprogramadas para convertirse en pluripotenciales mediante la transferencia de su núcleo a un ovocito enucleado. En esta técnica, el núcleo de un fibroblasto cutáneo de un paciente se introduce en el ovocito humano enucleado para generar CME, que se mantienen en cultivo y en las que después se puede inducir la diferenciación a distintos tipos celulares. La pluripotencialidad de las CME depende de la expresión de cuatro factores de transcripción:  

Oct3/4, Soc2, c-myc y Kfl4 La proteína de homeocaja Nanog evita la diferenciación.

Las células reprogramadas, que se llaman CMPi, pueden generar células de origen ectodérmico, mesodérmico y endodérmico.

Células madre somáticas (adultas) Anatomía Patológica |Renovación, regeneración y reparación celular

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En el organismo adulto existen células madre en los tejidos que se dividen de forma continua, como la medula ósea, la piel y el revestimiento del tubo digestivo. Pueden también existir células madre en órganos como el hígado, el páncreas, y el tejido adiposo. Independientemente de la actividad proliferativa, las células madre somáticas generan células que se dividen con rapidez y que se llaman células amplificadoras en tránsito. Estas células pierden su capacidad de autoperpetuación y dan lugar a células con una capacidad de desarrollo limitada, que se denominan células progenitoras.

Células madre en la homeostasis tisular 

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Médula ósea. En la médula ósea existen CMH y células estromales (llamadas también células estromales multipotenciales, células madre mesenquimatosas o CMM) Células madre hematopoyéticas. Las CMH dan lugar a todas las estirpes celulares sanguíneas, pueden reconstruir la médula ósea tras su depleción en una enfermedad o tras la radiación. Pueden obtenerse de forma directa de la médula ósea, de la sangre del cordón umbilical y de la sangre periférica de pacientes tratados con citocinas. Células estromales medulares. Las CMM son multipotenciales. Pueden dar lugar a condrocitos, osteoblastos, adipocitos, mioblastos y precursores de las células endoteliales, según el tejido al que emigran. Hígado. El hígado alberga células madre/progenitoras en los conductos de Hering, la unión entre el sistema de conductos biliares y los hepatocitos del parénquima. Las células localizadas en este nicho pueden dar origen a una población de células precursoras, que se llaman células ovales, que son progenitores bipotenciales, capaces de diferenciarse tanto a hepatocitos, como a células biliares. Encéfalo. Las CMN (Células precursoras neurales), capaces de dar lugar a neuronas, astrocitos y oligodendrocitos, se han descrito en dos regiones de los encéfalos adultos, la zona subventricular (ZSV) y la circunvolución dentada del hipocampo. Piel. Se describen células madre en tres regiones distintas de la epidermis: la protrusión del folículo piloso, las regiones interfoliculares de la epidermis superficial y las glándulas sebáceas

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Epitelio intestinal. En el intestino delgado, las criptas son estructuras monoclonales derivadas de una célula madre única; la vellosidad es un compartimiento diferenciado que alberga células de múltiples criptas. Músculos cardíaco y esquelético. Los miocitos del músculo esquelético no se dividen, aunque sufran una lesión; el crecimiento y la regeneración del músculo esquelético se producen por la replicación de las células satélite. Estas células, localizadas por debajo de la lámina basal de los miocitos, son una reserva de células madre que puede dar lugar a miocitos diferenciados tras una lesión. Córnea. La transparencia de la córnea depende de la integridad del epitelio corneal externo, que se mantiene gracias a las células madre del limbo (CML). Estas células se sitúan en la unión entre el epitelio de la córnea y la conjuntiva.

Ciclo celular y regulación de la replicación celular La replicación de las células se estimula por factores de crecimiento o mediante la transmisión de señales de los elementos de la MEC a través de las integrinas. El ciclo celular incluye las fases    

G1 (presintética) S (síntesis de ADN) G2 (premitótica) M (mitótica)

Las células quiescentes que no han entrado en el ciclo celular se sitúan en la fase G0. Las células quiescentes deben sufrir primero la transición de G0 a G1. En esta transición interviene la activación de la transcripción de un gran número de genes, incluidos protooncogenes y genes necesarios para la síntesis de ribosomas y la traducción de las proteínas. Las células de G1 progresan por el ciclo y alcanzan un estado crítico en la transición G1-S, que se llama punto de restricción. Cuando superan este punto de restricción, las células normales quedan comprometidas de forma irreversible para la replicación del ADN Anatomía Patológica |Renovación, regeneración y reparación celular

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La progresión a través del ciclo celular, sobre todo en la transición G1-S, está regulada por proteínas llamadas ciclinas y las enzimas asociadas a ellas: cinasas dependientes de ciclinas (CDK). Dentro del ciclo celular, se incorporan mecanismos de vigilancia, que trata de detectar lesiones en el ADN y los cromosomas. Estos controles de calidad se llaman puntos de control y garantizan que las células con ADN o cromosomas lesionados no puedan completar la replicación. El punto de control en G1-S vigila la integridad del ADN antes de la replicación, mientras que el punto de control en G2-M comprueba el ADN tras la replicación y vigila si la célula puede entrar en la mitosis. Cuando una célula percibe un daño en el ADN, la activación del punto de control retrasa el ciclo celular para activar los mecanismos de reparación del ADN. Cuando las alteraciones del ADN son demasiado graves para poder repararlas, las células se eliminan mediante apoptosis o entran en una fase de no replicación que se llama senescencia, mediada por mecanismos dependientes de p53

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FACTORES DE CRECIMIENTO

MECANISMOS DE TRANSMISIÓN DE SEÑALES EN EL CRECIMIENTO CELULAR Según el origen del ligando y la localización de sus receptores, se pueden describir tres modelos generales de transmisión de señales: 

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Transmisión autocrina de señales. Las células responden a moléculas de transmisión de señales que ellas mismas secreta, lo que genera un asa autocrina. La regulación autocrina del crecimiento está implicada en la regeneración hepática y la proliferación de los linfocitos estimulados por el antígeno. Transmisión paracrina de señales. Un tipo de célula produce el ligando, que actúa sobre las células diana adyacentes que expresan el receptor adecuado. Las células que responden están estrecha proximidad de la célula que produce el ligando y en general son de un tipo distinto. Transmisión endocrina de señales. Las hormonas sintetizadas por células de los órganos endocrinos actúan sobre las células diana que se encuentran alejadas del lugar de síntesis, del cual, en general, se transportan a través de la sangre.

Receptores y vías de transducción de señales La unión del ligando a su receptor activa una serie de acontecimientos mediante los cuales las señales extracelulares se traducen al interior celular y condicionan cambios en la expresión de genes. 

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Receptores con actividad tirosina cinasa intrínseca. Los ligandos de los receptores con actividad tirosina cinasa intrínseca incluyen la mayor parte de los factores de crecimiento como EGF, TGF-α. HGF, PDGF, VEGF, FGF, el ligando de c-KIT y la insulina. Receptores sin actividad tirosina cinasa intrínseca que reclutan cinasas. Los ligandos para estos receptores incluyen muchas citocinas, como IL-2 e IL-3 y otras interleucinas; interferones α, β y γ, eritropoyetina; factor estimulador de las colonias de granulocitos; hormona del crecimiento y prolactina. Receptores acoplados a la proteína G. Estos receptores transmiten señales a la célula mediante proteínas triméricas que se unen al GTP (proteína G).

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Receptores de las hormonas esteroideas. Estos receptores suelen localizarse en el núcleo y se comportan como factores de transcripción dependientes del ligando. Los ligandos difunden a través de la membrana citoplasmática y se unen a receptores inactivos, a los cuales se activan. Entonces, los receptores activados se ligan a secuencias específicas del ADN que se llaman elementos de respuesta hormonal dentro de los genes diana o pueden ligarse a otros factores de transcripción.

Factores de transcripción Dentro de los factores de transcripción que regulan la proliferación celular se incluyen productos de varios genes inductores del crecimiento, como cMYC o C-JUN, y de genes inhibidores del ciclo celular, como p53.

Mecanismos de regeneración tisular y de los órganos Los mamíferos hemos perdido la capacidad de regeneración de tejidos y órganos completos. La inadecuación de la regeneración real en los mamíferos se ha explicado por la ausencia de formación de blastema (la fuente de células para la regeneración).

REGENERACIÓN HEPÁTICA El hígado humano muestra una notable capacidad de regeneración, como se confirma por su crecimiento tras una hepatectomía parcial, que puede realizarse para resecar un tumor o para conseguir un trasplante de donante vivo. Casi todos los hepatocitos se replican durante la regeneración hepática tras una hepatectomía parcial. Como los hepatocitos son células quiescentes, pueden tardar varias horas en entrar en el ciclo celular, progresar a la fase G1 y llegar a la fase S de la replicación del ADN. La onda de replicación de los hepatocitos esta sincronizada y se sigue de una replicación sincrónica de las células no parenquimatosas (células de Kupffer, células endoteliales y células estrelladas).

Matriz extracelular e interacciones célula-matriz Las diversas funciones de la matriz extracelular incluyen: Anatomía Patológica |Renovación, regeneración y reparación celular

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Soporte mecánico. Para anclaje de las células y migración de las mismas, manteniendo la polaridad celular. Control del crecimiento celular. Los componentes de la MEC pueden regular la proliferación celular mediante la transmisión de señales por los receptores celulares de la familia de las integrinas. Mantenimiento de la diferenciación celular. El tipo de proteínas de la MEC puede condicionar el grado de diferenciación de las células de los tejidos, que también actúan fundamentalmente a través de las integrinas de la superficie celular. Andamiaje para la renovación tisular. El mantenimiento de la estructura normal del tejido necesita de una membrana basal y andamiaje estromal. La integridad de la membrana basal o estroma de las células parenquimatosas resulta esencial para la regeneración organizada de los tejidos. Establecimiento de un microambiente tisular. La membrana basal es una barrera entre el epitelio y el tejido conjuntivo subyacente, y también forma parte del aparato de filtración renal. Almacenamiento y presentación de moléculas reguladoras. Algunos factores de crecimiento como FGF y HGF, se secretan y almacenan en la MEC de algunos tejidos, lo que permite una rápida utilización de los factores de crecimiento tras una lesión...