Angiogénesis, invasión tumoral y metástasis PDF

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I4- Fisiopato 30 ANGIOGÉNESIS, INVASIÓN TUMORAL Y METÁSTASIS DR. BRUNO NERVI TRANSCRIPCIÓN: Rocío Márquez, Fernanda Loyola, Cristóbal Ode REVISIÓN: Luis Farías Angiogénesis Este mecanismo, descubierto hace pocas décadas, es uno de los más importantes que permite que los cánceres crezcan. Si un foco ...

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ANGIOGÉNESIS, INVASIÓN TUMORAL Y METÁSTASIS DR. BRUNO NERVI TRANSCRIPCIÓN: Rocío Márquez, Fernanda Loyola, Cristóbal Ode REVISIÓN: Luis Farías

Angiogénesis Este mecanismo, descubierto hace pocas décadas, es uno de los más importantes que permite que los cánceres crezcan. Si un foco de cáncer llega a 100 micras1, no tiene cómo crecer si no engaña al cuerpo para que éste le mande “cañerías”. Eso es la angiogénesis. Los enfermos de cáncer, habitualmente, mueren por la progresión metastásica. Algunos pacientes van a morir de complicaciones asociadas al cáncer, como embolias pulmonares, hipercalcemia, o porque el tumor obstruye la vía respiratoria, pero estos son casos menos frecuentes. La mayoría de los pacientes van a morir “apagados” por progresión del tumor; el tumor se los va a comer. Esto depende de lo que se llama el proceso metastásico, que tiene que ver con que el tumor invade; se mete a las cañerías de la sangre o linfáticas y por ahí sale a dar vueltas y se disemina. Observamos el esquema que grafica los mecanismos del cáncer. Podría decirse que este modelo se duplica cada 5 años. Lo conocemos originalmente del modelo que planteó Weinberg2 en su primer libro, donde están los mecanismos asociados a los cánceres. Actualmente, miramos a los cánceres como si fueran una sola enfermedad, pero así ocurría también con las infecciones, hace unos 100 años. Cuando se descubrió la penicilina, hablar de infecciones era como hablar de cáncer. Ahora tenemos antibióticos para las distintas bacterias y podemos mirar en un 1 2

100 micras = 1/10 de milímetro El modelo original de Weinberg tenía como 6 elementos, este tiene más.

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I4- Fisiopato 30.3 cultivo cuál es el tratamiento que nos sirve. Entonces, por ejemplo, el cáncer de mama no es una sola enfermedad, probablemente hay miles de enfermedades que terminan en el mismo fenotipo de un cototo que nace de la mama. Entonces, hay muchas enfermedades que van a desregular la proliferación celular. Lo que hace Weinberg es tratar de poner los mecanismos más importantes conocidos que tienen que ver con la producción de cáncer. Seguramente ya han visto las mutaciones de tirosinas quinasas y de receptores, los oncogenes supresores. Lo que vamos a ver hoy tiene que ver con las señales de VEGF o “factor de crecimiento de endotelio vascular”, y sobre cómo podemos inhibir esas señales para tratar el cáncer. También vamos a hablar de cómo podemos bloquear la invasión y las metástasis. El Dr. Judah Folkman obtuvo el premio nobel hace unos años porque descubrió este proceso llamado angiogénesis, que tiene que ver con que hay un capilar al que le llegan señales, estimulándolo a que saque “bracitos” e irrigue algún tejido. Estos factores de crecimiento van a estimular al VEGF y esto va a terminar en la formación de brotes. Entonces, angiogénesis es el proceso mediante el cual se forman vasos sanguíneos que permiten a los tejidos recibir nutrientes y oxígeno, y evacuar los desechos metabólicos y CO2. Participantes: Participan distintas células y factores solubles, donde el más importante es el VEGF. También, la matriz extracelular y las células del microambiente van a condicionar la producción de este VEGF. Entonces, la angiogénesis depende un poco de la señal de células estromales. Por ejemplo, si hay un daño con un corte, el estroma de la herida va a mandar señales de guía para que los vasos sanguíneos emitan brotes. Etapas: Existe un par de etapas bien reconocibles en la formación de vasos sanguíneos durante la embriogénesis. 1. Primero, la vasculogénesis, en la que se forman capilares o vasos sanguíneos de la nada. Esto consta del nacimiento de nuevas células endoteliales y su ensamblaje en tubos. Entonces, recordando la embriología, vemos que no había ninguna cosa; después, algunas células mesenquimáticas se empiezan a asociar, forman tubos y, posteriormente, aparecen glóbulos rojos adentro.

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I4- Fisiopato 30.3 2. Y la etapa de angiogénesis propiamente tal significa que, desde los canales ya formados y maduros, habrá aparición de brotes, que van a formar nuevos vasos sanguíneos a partir de los existentes. Cuando hablamos de la angiogénesis en realidad nos referimos más a ese proceso que pasa en los adultos. Si se estirara todo el lecho vascular de una persona, abarcaría unos 900 m 2. Otro dato importante es que no puede haber más de 100 o 200 micras desde una célula hasta estas cañerías que le están entregando nutrientes, pues, en ese caso, éstos nutrientes no alcanzarían a difundir. Activación de la angiogénesis Entonces, durante la morfogénesis embrionaria, está activado este proceso que permite la aparición de arterias y venas. Después de eso, va a silenciarse y, en los adultos, el proceso de la angiogénesis está activado en tres situaciones: x x x

En la hemostasia del sistema vascular, en la curación de heridas, y en el ciclo reproductor femenino (para la descamación endometrial, hay un proceso de angiogénesis activo)

La homeostasia del sistema vascular ocurre porque todas las células viven un tiempo y después mueren, para dejar paso a las siguientes. Esto pasa incluso con las Stem Cells (células precursoras). Nuestro organismo depende de esta renovación. Las células no pueden existir toda la vida en un organismo como el humano, incluso las células troncales, como las que tenemos para piel, hígado y pulmones, y que llevan el genoma guardado como en un “cofre sagrado”, van muriendo para dejar lugar a la aparición de nuevas células troncales. No hay ninguna de éstas que envejezca con nosotros todo el tiempo. Esto sería inviable, ya que hay muchas mutaciones en el DNA a cada momento. De hecho, es probable que a cualquiera de nosotros le aparezcan cánceres a cada rato, todos los días, pero nuestro sistema inmune los destruye. Entonces, si nuestros genoma estuviese expuesto por muchos años, seguro va a haber mutaciones que van a llevar a la no viabilidad. Por eso, incluso las células troncales tienen que ir dejando paso a otras células que las reemplacen. En la progresión tumoral, se va a activar patológicamente este switch angiogénico. El cáncer se origina muchas veces de células maduras o de células precursoras, las que están en algún proceso de maduración en el órgano donde se origina el cáncer. Aquí, algo va a pasar y se van a abrir programas genéticos que estaban cerrados. Por ejemplo, cuando hay una fecundación, está la mórula, y las primeras células funcionan de manera tal que, si se desprende una, igual se va a formar un organismo entero. Pero después, estas células van a ir cerrando programas y van a ir dirigidas para formar distintas partes del cuerpo. En lo cánceres, algo pasa que produce que las células ya maduras, que estaban diferenciadas en una línea y habían cerrado programas mediante diferenciación, abran estos programas y permitan recapitular algunos mecanismos de agresividad, que le permitirán al cáncer ganarle a los pacientes. Entonces, se reabre el proceso de switch

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I4- Fisiopato 30.3 angiogénico. Se ha descubierto un par de reguladores, los ON para ir a formar vasos sanguíneos, y los OFF (como en todo mecanismo fisiológico debiera haber algo que lo prenda y algo que lo apague) . x x

Los ON, habitualmente, dependen del VEGF. Entre los OFF están: o La trombospondina (TSP-1), o la endostatina y o la angiostatina. Entonces, cuando la angiogénesis es mucha, favorece y permite que los cánceres crezcan. También se ven complicaciones en SIDA, en psoriasis, en artritis reumatoide (proliferan los vasos en membrana sinovial, lo que causa dolor) y en algunos casos de ceguera (proliferación de vasos sanguíneos en el fondo del ojo y se pierde la posibilidad de visión). Por otro lado, la angiogénesis puede enfermarse y ser insuficiente en algunos otros casos, como en los pacientes diabéticos que tienen úlceras crónicas a distancia, en algunos casos de infertilidad, en esclerodermia, en pacientes que hacen accidentes vasculares cerebrales (ictus) o en algunas cardiopatías.

Características de la vasculatura tumoral Los vasos sanguíneos intratumorales son anormales, feos. En la imagen vemos un diagrama de cómo son los vasos sanguíneos ordenados y abajo una microscopía electrónica. En cáncer, hay un crecimiento muy desordenado; son como ovillos, que no respetan los principios básicos para funcionar como un tejido normal. Entonces, presentan: -

Flujo errático, va hacia ambas direcciones. Vasos alargados y distorsionados Desregulación de la proliferación y apoptosis Microhemorragias Filtraciones

Todo esto permite, probablemente, alimentar desordenadamente a los tumores. Pensando en el cáncer como una célula que crece sin parar y que no muere, esto no respeta ningún orden, ni siquiera el de los vasos sanguíneos. El tumor crece desordenadamente mientras manda señales para que le aparezcan vasos sanguíneos, pero muchas veces no le resulta. Es por esto que en los cánceres que crecen rápido existen focos de necrosis tumoral, ya que no alcanzan a irrigarse apropiadamente.

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I4- Fisiopato 30.3 Contribución de células originadas en la médula ósea para la angiogénesis tumoral Participan células del sistema inmune: macrófagos, neutrófilos, mastocitos, progenitores mieloides. Estas células van a facilitar la invasión tumoral, pues secretan enzimas capaces de degradar la matriz. También, algunas actuarán de forma similar a los pericitos, para tratar de dar sostén a la membrana basal, para que puedan crecer los vasos sanguíneos. Al respecto, el Dr. Dan Lin, en una de sus investigaciones, les ligaba las venas femorales de los ratones y, con un modelo donde les hacía doppler, evaluaba la recuperación vascular de la pierna. En ese momento, estaban estudiando con una sustancia que tiraba precursores hematopoyéticos a la circulación, para cosecharlos con el fin de hacer trasplante hematopoyético. Si a esos ratones se les administraba, además, un inhibidor de CXCR4, las células troncales hematopoyéticas se desprendían de la médula, salían a la circulación, y se transformaban en vasos sanguíneos. Entonces, demostraron que los precursores hematopoyéticos, que están hechos para formar médula, g. rojos y blancos y plaquetas, acuden al sitio cuando son llamados a la circulación por una herida o una noxa. Ahí se diferencian para formar células mesenquimáticas y vasos sanguíneos. Regulación de la Angiogénesis Como activador, tenemos primero al VEGF. Éste señaliza a través de tirosinas quinasas, que son receptores de superficie que funcionan para todas las células. Éstas enviarán señales de activación hacia el núcleo. Esta señalización del VEGF se gatilla por hipoxia y por la activación de oncogenes, cuando lo vemos normalmente en los cánceres. La estimulación por hipoxia también puede funcionar en condiciones normales, por ejemplo, cuando hay una herida, hay hipoxia, y ocurrirá el mecanismo que generará liberación de VEGF para cicatrizar. En los tumores, como las células crecen desordenadamente, se van a exponer también a hipoxia. Esto producirá que el mesénquima libere VEGF en el ambiente cianótico. Los ligandos del VEGF son secuestrados en el extracelular y son activados por una enzima llamada MMP-93 que los va clivando en el microambiente del tumor.

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Matrix Metalloproteinase-9

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I4- Fisiopato 30.3 Entre los mecanismos que van a apagar la angiogénesis, normalmente lo más importante es la trombospondina, que activa receptores transmembrana de las células endoteliales y suprime el estímulo de los pro-angiogénicos. Así, hay un mecanismo como un balancín ON-OFF. El diagrama muestra la membrana celular y los receptores de VEGF (VEGFR), que son tirosinas quinasas. Están activados por la hipoxia, algunas citoquinas, hormonas, algunos factores de crecimiento y, anormalmente, por mutación de algunos oncogenes. Entonces, van a producir proteínas, que van a activar a estos receptores, y éstos enviarán señales que aumentarán la permeabilidad vascular, la proliferación de vasos sanguíneos, la sobrevida, y que permitirán la migración de tumor a través de vasos sanguíneos.

Esta es una lista de muchos factores, sólo para saber y tener en cuenta, existen muchos factores que activan la angiogénesis, encabezados por el VEGF. También hay varios que la suprimen, como la angiostatina y endostatinas, que son los más importantes.

También hay varios oncogenes en cáncer que regulan la angiogénesis a favor del cáncer. Entre los más importantes, por ejemplo, encontramos Ras, que está mutado en 80-90% de los cánceres pulmonares, y p53, que está mutado en más del 90% de los cánceres que conocemos.

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I4- Fisiopato 30.3 La hipoxia es de los mecanismos más importantes de activación del VEGF; se supone que tiene un rol preponderante en dicha activación. El mecanismo consiste en una vía, llamada HIF-14, que es un mediador clave en esta respuesta. En condiciones normales, el HIF-1 es rápidamente degradado dentro de las células, por la vía ubiquitina-proteosoma, teniendo una vida media muy corta. En condiciones de hipoxia, en cambio, el HIF-1 se dimeriza, entra al núcleo y se une al promotor de VEGF. Este mecanismo permite que haya una activación de la transcripción y formación de VEGF. Terapia antiangiogénica Lo importante de todos estos mecanismos que estamos viendo ahora es que en unos años más, probablemente, no van a ser ciertos, o bien habrá otras cosas más importantes. Lo que se quiere mostrar es que todo el conocimiento en cáncer permite saber cómo funcionan los elementos. Esto permite trabajar con anticuerpos hechos en fábrica (producidos a partir de segmentos derivados de ratón, que luego son humanizados), los que se pueden inyectar a una persona y bloquear las VEGF. Entonces, quelamos VEGF y, por consiguiente, bloqueamos la formación de vasos sanguíneos. Esto cambió la historia del cáncer de colon: Hace una década se descubre el Avastin5. Entonces, un paciente con cáncer de colon metastásico que acude a consulta, podría morir en un período de 4 a 6 meses si no se hace nada. Hace 10 años, el tratamiento de quimioterapia utilizado era Flurouracilo que lograba hacer vivir a los pacientes por un par de meses más. En estos 10 años se han descubierto algunas otras quimioterapias que sirven un poquito más, pero se descubrió el Avastín. Actualmente, este permite que los pacientes, en lugar de vivir 8 a 10 meses, puedan vivir entre 2 años y 2 años y medio en promedio, habiendo pacientes que viven mucho más que eso. Esto se logró gracias a que se pudo manipular el mecanismo. En cáncer se conocen unas 100 drogas de quimioterapia, estas “bombas atómicas” que matan todo lo que se mueve. Y ahora está apareciendo esta generación de tratamientos dirigidos contra blancos moleculares, que van cambiando el sistema. Uno de esos es el Avastin. Existen varios antiangiogénicos en desarrollo. Uno de los más antiguos es la Talidomida. El efecto antiangiogénico de ésta se descubre por la focomelia, donde la talidomida causaba ciertos problemas endocrinológicos en las mujeres y varias tuvieron bebés sin brazos. Su venta en el mundo estuvo prohibida por la FDA y, hace unos 10 años, se descubrió que sirve para tratar el mieloma. Éstos son cánceres

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Hypoxia-inducible factor 1 También conocido como Bevacizumab, es un anticuerpo monoclonal humanizado que inhibe VEGF-A.

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I4- Fisiopato 30.3 hematológicos, donde normalmente crecen células plasmáticas y hay una vasculatura muy importante dentro de la médula, lo que es bloqueado por la talidomida. Invasión tumoral y metástasis Vemos el caso de un paciente con un cáncer de recto, que se sabía que era metastásico e incurable. Durante el tratamiento, le aparecieron unos cototos. Al principio se pensó que eran verrugas que aparecieron por causa de la inmunosupresión, pero en un par de semanas se llenó de estas lesiones que iban por las piernas hasta abajo. Se realizó una biopsia y resultó ser cáncer, o sea, una metástasis del cáncer de recto. Esto es muy raro, ya que el 90% de las metástasis se van al hígado o a los pulmones. Sin embargo, en este caso particular, las células del cáncer de recto que habían salido a dar vueltas por la sangre y por alguna razón se estaban anclando en la piel. Esta es una paciente que tiene un melanoma. Curiosamente el melanoma original “sembró” muchos otros puntos negros a través de “semillas” que salieron a dar vueltas por la sangre, la mayoría de las veces se van al pulmón, pero por alguna razón encontraron alguna atracción por la piel.

Esta paciente tenía un cáncer de mama, que se ramificó por la piel.

Algunos cánceres dan metástasis cerebral.

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I4- Fisiopato 30.3 Todos los cánceres testiculares progresan al retroperitoneo alto, ese es el primer sitio ganglionar de diseminación y después van a los pulmones. En el Scanner se aprecia una masa ganglionar en la zona abdominal. Por su parte el cáncer de próstata produce metástasis hacia los huesos.

¿Qué hace que una célula de cáncer primero se transforme y crezca como “cototo”, después sea capaz de invadir un vaso sanguíneo y que las células que salen a dar vueltas se alojen en un órgano y no en otro? RECEPTORES. . Otra manera de verlo es que en el estroma de cada tejido hay condiciones especiales para que crezca. Imagínense a 2 mujeres con cáncer de mama de la misma edad (60 años) una llega con una lesión en la mama de 3 cm y la otra llega con una lesión de 10 cm y con mucha metástasis (incurable). Lo que nosotros pensamos es que la señora se demoró en consultar. Es como en este gráfico, donde uno ve la probabilidad de desarrollo de metástasis dependiendo del tamaño tumoral. Pero la realidad es mucho más compleja que esto: tiene que ver con sectores, con ventajas comparativas para sobrevivir. El proceso metastásico Entonces cuando el tumor sobrepasa cierto tamaño engaña al cuerpo para que le de vasos sanguíneos (angiogénesis), va a ser capaz de traspasar la membrana basal, llegar a los capilares sanguíneos y linfáticos, las células van a entrar a la circulación y por alguna razón van a entrar a algún órgano donde se van a implantar, pidiendo VEGF y vasos sanguíneos.

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I4- Fisiopato 30.3 Al respecto conviene recordar que: x

Tumor in situ: por definición es el cáncer de un epitelio que está creciendo, Esto es muy importante porque un tumor in situ nunca da metástasis y

x Los linfáticos son muy delgados y fáciles de penetrar, desde allí se van a los ganglios. En contraste las venas tienen pared algo más gruesa. El proceso metastásico tiene 8 puntos importantes. En este proceso es clave: (ver animaciones en la presentación (Diapositivas 26 a 43) para tener una idea mejor de cada uno de los procesos) 1. La angiogénesis y la proliferación del tumor. El tumor que no recibe vasos sanguíneos no va a crecer. 2. Tiene que ser capaz de desprenderse de su lugar de origen. 3. Tiene que ser capaz de invadir vasos linfáticos o sanguíneos para diseminarse. 4. Tiene que evadir el sistema inmune. A todos nos salen cánceres a cada rato, principalmente en la piel por la exposición a la radiación UV, pero hay células como los NK, linfocitos T citotóxicos y macrófagos tisulares que están encargados de eliminarlos cuando aparecen. Si a mí me inyectan células de tumor de cualquier cáncer estas van a ser eliminadas por las células del sistema inmune. Si por motivos experimentales se desea inyectar un tumor a un ratón y que éste crezca, hay que inmunosuprimir al ratón (modelos K.O., inmunosupresores o mediante radioterapia). 5. Tiene que ser capaz de detenerse en órganos específicos mediante receptores específicos. 6. Tiene que adherirse a la pared vascular. 7. Tiene que haber una extravasación. 8. Y finalmente se forma el núcleo de metástasis propiamente tal. No se sabe muy bien, pero al parecer en algunos pacientes el cáncer se ramifica desde antes que lo diagnostiquemos. Entonces nosotros vemos al paciente y pensamos que el cáncer está localizado, con altas chances de curar. Estos pacientes se operan y reciben quimioterapia, pero con el tiempo recaen y les aparecen metástasis, por ejemplo, pulmonares o hepáticas.