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REV I ST A C O LO M BI AN A D E REU M A T O LO G Í A V O L. 1 6 N o . 1 , M a r z o 2 0 0 9 , pp . 1 1 - 3 1 © 2 0 0 9 , Aso c i a ci ó n C o l o m b i a n a d e Re u m a t o l o g í a

HISTORIA

Historia de la autoinmunidad. Primera Parte La inmunología ¿desde dónde y hacia dónde? History of autoimmunity. First Part. The immunology From where and to where? Tanto como la noche y sus luces preceden a la luz del día, tanto com o los balbuceos anuncian la futura poesía los signos de inflam ación rubor, tumor, dolor, calor en el paciente y más distantes aún, las escarificaciones en O riente anunciaron el nacim iento de la inm unología Alberto Gómez Gutiérrez

Antonio Iglesias-G amarra 1 , Heber Siachoque2 , Bernardo Pons-Estel3 , José Félix Restrepo 4 , G erardo Q uintana L5 , Alberto G ómez G utiérrez6

Inmunología antigua La inm unología nace especialm ente a finales del siglo XIX y en las primeras dos décadas del siglo XX, pero su expansión y desarrollo acelerado se realiza a finales del siglo XX y exponencialmente en el siglo XXI. Se origina de la m icrobiología y de la bacteriología, al buscar resultados rápidos de la aplicación inm ediata en la prevención y curación de las infecciones bacterianas, que para esa época eran los problem as cruciales de la m edicina. Desde ese inicio, la inmunología está conectada desde el área básica con todas las ramas de la m edicina, de la biología y la ingeniería, originando una nueva especialidad como lo es la Ingeniería Biom édica. En esta breve historia, trataremos de señalar los diversos cam inos por los que la inm unología

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Pr o feso r Titu la r de la Fa culta d d e Med i ci na , Un iversi da d Na cio na l. Pr o feso r d e Inm un o lo gía, Uni ver si d ad d el Rosa ri o. Pr ofesor Titu lar de la Facultad d e Med i ci na d e l a Un iversi dad d el Rosari o, Argenti na. Pr o feso r Titu la r de la Fa culta d d e M ed i ci na d e l a Un iversi da d Na ci o na l. Pr of esor ocasi on al d e l a Facultad d e Medi ci na. Un iversi dad Nacional. Pr of eso r Ti tul ar d e l a Fa cu lta d de Med ici na d e la Uni ver sid a d Ja veri an a.

y, por ende, la medicina y la biología han trascend ido. Tratarem os de realizar una historia secuencial de los acontecimientos, para ello nos rem ontarem os a la descrip ción de Cornelius Celsus sobre la inflamación, q uien de manera magistral lo plantea en la frase rubor et tumor, cum calore et dolore. Mitrídates VI, rey del Ponto, llam ado El Grande, quien vivió entre los años 132 a.C. y 63 a.C., generó durante su reinado el concepto del mitridatism o, que es el estado del organism o que se hace resistente a la acción d e determ inado tóxico por la ingesta sucesiva d el tóxico en pequeñas dosis, lo q ue genera inm unidad contra el tóxico. Esto lo realizaba Mitrídates VI, debid o a que tenía muchos enem igos, como su m adre Laodicea y su hermano Cresto Alexandre 1. Locusta 2, misteriosa mujer del siglo I (d.C.), nació en la provincia romana de Galia, hoy Francia. En el campo, durante su infancia, llegó a conocer los

Reci bi do : En er o 1 2 d e 2 0 0 9 Acep tad o: Feb rer o 2 8 de 2 0 09

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poderes de las plantas y sus propiedades mágicas. Cada día probaba un veneno distinto y así fue adquiriendo inm unidad. La especialidad de Locusta fueron los llam ados polvos de sucesión, compuestos de arsénico, setas venenosas, cicuta, aconito, beleño y otras plantas letales. Así, en Rom a, cerca del Palatino, acudían a consultar a Locusta los romanos que deseaban darle m uerte a sus enemigos y rivales. Entre los consultantes se enco n tra b a Ag ripi n a , espo sa d e em pera d o r Claudio (m uerto por una seta venenosa). N erón la protegía, y se convirtió en la envenenadora oficial del imperio, y el gobierno de Rom a puso en rigor una ley denom inada Lex cornelia de sicariis et veneficiis, debid o a una inusitada proliferación de jóvenes viud as ricas. Dioscórides,

médico de Nerón, utilizó los conocimientos de Locusta para su tratado De Universa Medica . Así como Mitrídates VI, Locusta se volvió inm une a los diferentes venenos y plantas venenosas. El concepto de inmunidad en los alb ores de la inm unología surge com o un mecanismo de protección contra los venenos. La historia d e la inm unología involucra difer entes a co n teci m i en to s q ue h a n m a r ca d o cambios importantes en el desarrollo de la inm unología; entre ellos destacam os:

Concepto de inmunidad El concepto de inm unidad se remonta al año 434 a.C. cuando Tucídides hace referencia en su

IN M UN O LO GÍA AN TIGUA Los chinos recom endaban utilizar un macerado de costras humanas de viruela y espolvorearlo en la 2000 a.C nariz. Esta técnica pasó a Europa con la s invasio nes o to mana s y tomó fuerza a partir de 1718 cuanM i tr i d a te s VI do lady Mary Wortley Montagu (M itrid a d ism o ) (1689-17 62) se familiarizó con la escarificación y se la aplicó a su hijo de 6 años y la propuso para enfrentar la epidemia de viruela que azotó a Londres en 1721 .

2000 a .C

Descripción en el G i l ga m esh de enfermedad y pestes (Dinastías antiguas de Egipto).

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c465- c395 a.C.

Tucídides (c465 c395 a.C.) relató la plaga de viruela de Atenas en los siguientes términos: N o se sufre la enfermedad 2 veces y, de padecerla, la recaída nunca es mortal. No proponen nada terapéutico los griegos.

Girolamo Fracastoro propuso que las enfermedades epidémicas eran causadas por la transferencia de entidades como semilla que transmitían la infección por contacto directo o indirecto .

Siglo X 1000 d.C.

Rhazes (Al-Razi) describe el asma alérgica y la teoría de la inmunidad adquirida.

Siglo XI

1546

Avicenna, teoría d e l a i nm unidad adquirida.

Edward Jenner, fundador de la inmunología experimental en la medicina occidental, eligió al niño James Phipps y a Sarah Niemes para inocularlos y de esta manera evitó la viruela humana. De este experimento nace el concepto de vacunación. Su trabajo de 35 páginas sobre 33 casos se denomina: An i nqui ry into t he ca uses a nd effects of the variolae vaccinae, a disease discovered in some of the western counties of England, part icul a rl y G l oucest er sh i re, a nd known by the name of the cow pox.

Siglo XVII

La escarificación se utilizaba en Asia, África y Europa O ccidental .

1770

Benjamin Jesty, del condado de Dorset, aplicó la escarificación a su mujer y sus hijos, luego aplicó el ma teria l purulento vacuno y ninguno se enfermó .

1796

Inicio de la vacunación

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origen tracio de su padre se ha querido ver una r ela ci ó n entr e Tu cíd i d es y l a f a m i l ia d e l o s Filaidas, a la que pertenecía Cim ón –cuyo abuelo m aterno también se llam aba O loro–, quien se oponía al im perio naval ateniense tal y com o propugnaba Pericles3, 4. La plaga de Atenas (430-427/ 425 a.C.) perSabem os que era hijo de O loro y que pertenecía a una familia aristocrática ateniense, pues siste com o uno de los grand es misterios médicos El término «el síndrome d e él m ism o se llam a “ ateniense” . Por el nom bre de de la antigüedad. Tucídides4» para la narrativa evocadora proporcionad a por el observador contemporáneo está relacionado con la plaga de Atenas; dicha plaga le ocasionó la muerte a 10 .00 0 atenienses de 30 0 .00 0 que era la población de época. La plaga de Atenas ha sido el asunto de conjetura dura n te si gl o s. U na d eva sta ci ó n so rprend en te durante tres años, la enfermedad marcó el final de la Edad de Pericles en Atenas; junto con la guerra con Esparta pudo haber acelerado el fin de la Edad Dorada de G recia 3,4. Para Tucídides el origen de la plaga fue Etiopía, pronto llegó a Egipto y Libia, luego a Atenas por el puerto amurallado del Pireo y finalmente a la propia ciudad; allí asoló a la población que en tiempo de guerra se había concentrado con los aliados y los refugiados4. Tucídides fue un sobreviviente. Libre de la enfermedad, él describió los síntom as en la siguiente forma: “ Después de un ataque abrupto las personas presentaron fiebres fuertes, enrojecimiento y quemaduras en los ojos, dentro de la boca, la garganta y la lengua, inmediatamente vomitaban sangre, presentando dificultad respiratoria. Siguiendo a esta reacción presentaban […] una tos fuerte y un vómito bilioso […] y en la mayoría de los casos un m oviendo con esfuerzo vacíos sucedieron eso produjo un espasmo fuerte que acabó rápidamente o duró un tiem po. El cuerpo se mantenía caliente no palidecía, era ‘rojizo, lívido, y presentaba am pollas pequeñas y úlceras’. Las víctim as sufrieron tem peraturas altas, la m ayoría pereció ‘en el noveFigura 1 . La plaga de Atenas (430-427/ 425 a.C.) no o séptimo día’ […] algunos duraban más persiste como uno de los grandes misterios médi- tiem po presentando debilidad, la enfermedad cos de la antigüedad. La enfermedad marcó el pasaba a los intestinos donde la ulceración caufin de la Edad de Pericles en Atenas y junto con la saba diarrea violenta. Aquéllos que sobrevivían guerra con Esparta, puede haber acelerado el fin se volvían inmunes” 3,4. de la Edad Dorada de G recia. En comparación, una definición moderna de N Eng J M ed 1985; 313: 1027-1030. un caso sem ejante es la de la infección del virus obra La guerra del Peloponeso a la plaga que devastó gran parte de Atenas3, 4. Pocos son los datos que sobre la vi da de Tucídides se conocen y casi todos los conocidos son gracias a lo que sobre sí mism o escribe en su obra.

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Ebola que denota el ataque súbito, fiebre, dolor de cabeza y faringitis, seguidos de tos, vóm ito, d i a rrea , sa l pu ll i d o m a cul o pa pul a r y d i a tesi s hemorrágica, con una proporción de morbi-mortalidad de 5 0% a 90 %, que ocurre típicam ente en la segunda semana de la enfermedad 3,4. En una revisión de erupción de Ebola en Zaire, en 1995, los centros para el diagnóstico de la enfermedad e inform es de los programas de prevención m uestran q ue los síntom as iniciales más frecuentes eran la fiebre (94%), la diarrea (80%) y la d ebilidad severa (7 4 %), con disfagia, y las señales clínicas de sangrado frecuente están presen tes. Ta m b i én se in f o r m a r o n l o s h ip o s sintom áticos en el 15 % d e pacientes3, 4. Durante la plaga de Atenas, Tucídides pudo haber hecho la mism a observación clínica; es decir, sin saberlo, se describe el concepto de i nm u ni za ció n . Per o n o se sa b e q u é m i cr o organism os produjeron la plaga de Atenas; lo demás es especulación3,4. A la luz de los nuevos conocimientos, al parecer la plaga de Atenas pudo ser una epidemia de influenza, alterando al aparato ciliar respiratorio, y se complicó por alguna toxina de un estafilococo no invasivo.

La variolización Entre los cientos de afectados por la viruela en el siglo XVIII, dos grandes líderes políticos fueron sus víctimas: George Washington en 1751 y Luis XV en 1 7 74 . Am bos alojaron el virus y sólo el primero logró salvarse, conservando las profundas cicatrices que esta infección dejaba en la piel. El virus no respetaba las jerarquías5, 6. En promedio, el diez por ciento de quienes contraían la enferm edad morían y la m ayoría de los sobrevivientes qued aban picados por la viruela. Se sabía, sin em bargo, que quien resistía no la volvería a contraer. Ya alrededor del año 430 a. C., el historiador griego Tucídides (c465-c395 a. C.) había relatado la plaga de viruela de Atenas en los siguientes términos: “ …no se sufre la enfermedad dos veces y, de padecerla, la recaída nunca es m o rta l ” . En cu a nto a su tera pi a na d a propusieron los ilustres griegos, pero sí los asiáticos. Se había difundido la costumbre de escarificar la piel y aplicar un macerado de costras 14

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Fig ura 2 . Voltaire describe la variolización como

la aplicación de polvo de la s costras de las lesiones de viruela en la mucosa nasal procedimiento que f ue practicado por los chinos y los turcos (libro de cartas filosóficas, 1733). Dibujo realiza do por Edward Jenner.

Fig ura 3 . Fotografía de Ramsés V, quien murió de viruela en 1157 a. C. Fue tomada por Smith en 1912.

Fig ura 4 . Fotografía de un p aciente con viruela.

Toma da de: G eddes A. M . The history of sma llp ox. Clinics in Dermatology 2006; 24: 152-157.

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Fig ura 5 . Fotografía toma da de: Geddes A. M .

The history of sma llp ox. Clinics in Derma tology 20 06 ; 24: 1 52 -157 .

hum anas de viruela 5,6. Los chinos, en particular, recomendaban espolvorearlos en la nariz. Y aunque esta técnica había pasado a Europa con las invasiones otomanas, solamente tom o fuerza a partir de 17 18 con su introd ucción en Inglaterra por parte de lady Mary Wortley Montagu (168 9 1762), la esposa del embajador británico en Turq u ía 5,6. Lady Mary, se había fam iliarizad o con la escarificación en Adrianópolis, llegand o a aplicarla en su hijo de seis años y proponerla para enfrentar la epidem ia de viruela que azotó a Londres en el año de 17 21 . Después de ensayarla con éxito en dos reclusos que fueron liberados por su valentía, el príncipe de G ales, el futuro Jorge II, autorizó la variolización de sus hijas, las princesas Amelia y Carolina, con la consecuencia de hacerles sufrir levem ente la enfermedad sin dejarles marcas en la piel 5,6. A partir de ese momento, la más alta aristocracia se som etió al novedoso procedimiento experimental, resultando en su m ayoría protegida, a diferencia d e quienes no se lo practicaban. Un solo inconveniente implicaba la escarificación preventiva y este era que, en ausencia de epidemia, hasta dos individuos de cada cien escari ficados morían de viruela 5,6. Los cam pesinos ingleses, por su parte, informaban la resistencia de quienes habían contraí-

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do la enfermedad a partir de la enfermedad pustulosa del ganado. Esta se manifestaba leve y solo dejaba cicatrices en las manos. La viruela vacuna y la humana, decían, estaban reñidas5, 6. En 1 77 0 , el granjero Benjamin Jesty del condado de Dorset había llegado a escarificar a su mujer y a sus hijos, aplicando luego m aterial purulento vacuno 7. Ninguno se enferm ó. Benjamín Jesty utilizó pus de ulceraciones causadas por la infección con viruela de las vacas, las cuales eran trasm itidas a las ordeñadoras. Sus ordeñadoras Ann Notley y Mary Reade se infectaron con una viruela benigna, la cual inmunizaba contra la viruela negra; Benjam ín Jesty observó que la viruela vacuna las había inm unizado contra la viruela negra, y realizó varias vacunaciones en la p oblación7. B. Jesty nunca recibió reconocimiento por sus trabajos. Jenner tenía m uchos amigos en las fundaciones m édicas y nunca le dio el crédito a Benjam ín Jesty7. Estas observaciones no fueron reconocidas por los ingleses y en el m undo, al parecer, los científicos de la época privilegiaron a Edward Jenner (1749-1823), hijo del clérigo de Berkeley en Gloucestershire quien, en 1 7 9 6, organizó y preparó el protocolo fundador de la inmunología experimental en la medicina occidental 5-8. Para el efecto, eligió al niño Jam es Phipps, hijo de un jornalero, y a Sarah Nelmes una joven lechera 5,6,8. En primer lugar, inoculó al niño Phipps con pus procedente de las lesiones que la lechera tenía en sus m anos y, a las seis semanas repitió el experimento, pero esta vez con pus proveniente de una lesión activa de viruela humana 5,6,8. El niño no enfermó, así que Jenner, más tranquilo, aumentó la dosis un mes después y lo volvió a inocular. James Phipps resistió al embate de la viruela y Jenner saltó a la gloria, a pesar de que su monografía d e 7 5 páginas, exponiendo 3 3 casos de vacunados, titulada An inquiry into the causes and effects of the variolae vaccinae, a disease discovered in some of the western counties of England, particularly Gloucestershire, and known by the name of the cowpox, fuera rechazada por la Royal Society y tuviera que ser publicada con sus propios recursos en 1798 7. En 1803 la familia real se vacunó y otorgó los recursos para fundar la Royal Jennerian Society. En 1807, en Alem ania, donde aún hoy 15

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en día el aniversario del nacimiento de Jenner es día festivo, en el estado de Baviera, se decretó que la vacuna sería obligatoria para todos sus habitantes. Cuenta la leyenda que el primer niño vacunado en Rusia se llamó Vaccinov y recibió una beca perpetua de parte del estado 5-8. Los médicos de todo el mundo iniciaron de esta manera la aplicación de un esquem a experimental relativam ente sencillo, lo cual les reportaba la fama de poder prevenir las afecciones y, en el caso de la viruela, la capacidad d e erradicar completam ente una enfermedad 5-8. También les reportó una cantidad de dinero considerable. Aun antes de la vacuna jenneriana, Thomas Sutton y sus hijos médicos, por ejemplo, afirmaron haber efectuado alrededor de 3 00 .00 0 inoculaciones en el curso de 20 años de práctica rural, lo cual les había significado un ingreso de varios m iles de libras cada año. O tro caso fam oso fue el del doctor Thomas Dimsdale (17 1 2-18 0 0), reconocido inoculador de la época, quien fue invitad o por la zarina Catalina la Grande en 17 68 a San Petersburgo, recibiendo 10 .00 0 libras en pago más 2 .00 0 libras para gastos y una anualidad vitalicia de 500 libras. Jenner, por su parte, recibiría una donación nacional aprobada en el Parlamento de 10 .00 0 libras en 18 0 2 y otra de 20.000 libras en 1807. Cincuenta años después se erigió un monumento en su honor en la intersección londinense de Trafalgar Square. Por otra parte, como dijimos, Benjamin Jesty nunca recibió ningún reconocimiento por su trabajo; Jenner tenía muchos am igos en la recientemente fundada Royal Society5-8.

Fig ura 6 . Portarretrato de Benja mín Jesty, reali-

zado por M ichael W. Sha rp en el siglo XVIII.

Fig ura 7 . La campiña en el pueblo de Dorset, en

el Reino Unido, durante la vacunación realiza da por Jesty.

Es razonable atribuir el comienzo de la ciencia d e la inm unología a Edward Jenner de Inglaterra en 1795; algunos preferirán, no obstante, atribuirla a 7 0 años antes, cuando Lady Mary Montagu introdujo la variolización. Ambos trataron de prevenir la viruela: Jenner m ediante el empleo d e m aterial, inocuo para el hom bre, de la viruela bovina; Lady Mary con el uso de m aterial pustular de lesiones de viruela humana 5,6,8. Algunos historiadores retrocederían incluso varios siglos hasta el emperador persa Mitrídates, el cual esperaba d ecepcionar a asesinos eventuales mediante la ingestión diaria d e arsénico. 16

Fig ura 8 . En las áreas en ama rillo se ubican los

distritos donde Benjamín Jesty realizó la primera vacunación contra la viruela en el Reino Unido.

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Fue la idea de Jenner la que floreció: usar una form a suave de un agente nocivo para estimular la asistencia protectora contra él. En su práctica médica rural Jenner observó que las ordeñadoras que habían adquirido pústulas de viruela bovina no sufrían nunca de viruela. Esta observación permitió luego que la humanidad com enzará a escapar de una de sus enfermedades más terribles. Un par de siglos luego, un m ilagro rel a ci o n a d o fu e o b ten id o p o r el D r . D o n a l d Henderson y sus colaboradores bajo el auspicio de la O MS. Tuvieron éxito en localizar y vacunar a las últimas personas no protegidas contra esa enfermedad 5.
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