Antihelminthika - Zusammenfassung Decker Vorlesung + Mitschrift PDF

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Antihelminthika Antiparasitäre Wirkstoffe

Pharmakologie

1. Antihelminthika Was sind Helminthen? Sammelbezeichnung für parasitäre Würmer, die den Menschen und Wirbeltiere befallen. Sie sind parasitieren dabei vorwiegend im Darm der Wirte, die Larven befinden sich im Blut. Helminthen sind mehrzellige Organismen mit einem Nervensystem und ausdifferenzierten Organen. Welche Arzneistoffgruppen werden als Antihelminthika eingesetzt? Benzimidazol-Derivate, Cyanine, zyklische Amidine, Salicylsäure und Isochinolin-Derivate

Pharmakotherapie ausgewählter Wurmkrankheiten 1. Zystizerkose Gewebeinfektion / Befall eines Menschen mit Larven (=Zystizerken) des Schweinebandwurms, die zu einer Zystenbildung führt. Infektion durch Aufnahme der Eier des Bandwurms durch Unabsichtliche Aufnahme infizierten Kots Verzehr finnenhaltigen Schweinefleisches 2 verschiedene Formen -

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Cysticercus cellulosus Bis zu 1.000 erbsengroße Finnenbläschen Häufig in Skelettmuskulatur, Haut, Auge oder ZNS Verkalkung der Bläschen nach einigen Jahren möglich (Sichtbar im Röntgenbild) Rheumatoide Beschwerden (Hautund Muskelbefall) -

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Cysticercus racemosus Traubenförmige Ansammlungen von Finnenbläschen Erhebliche Ausmaße annehmen Wenn ZNS befallen, neurologische Beschwerden mit letalem Ausgang möglich

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o o Klinik: o o o

schwerste Komplikationen: okuläre Zystizerkose und Neurozystizerkose (führt oft zu einer Gehirnentzündung [Enzephalitis] Therapie: 50mg /kg Praziquantel Unspezifische Allgemeinsymptome: Kopfschmerzen, Schwindel oder Erbrechen Behandlung Neurozystizerkose: 2 Wochen mit Praziquantel Behandlung Zystizerkose: 14-äige Gabe Praziquantel oder Albendazol + zusätzliche Gabe von Glucocorticoiden um gegen die Entzündungsreaktionen vorzugehen und eine akute Enzephalitis zu vermeiden. Antiepileptika werden zusätzlich gegen die Krampfanfälle gegeben, die durch die verkalkten Zystizerken ausgelöst werden

Diagnostik: o Eosinophilie im Blutbild 1

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Serologische Nachweismethoden (indirekte Hämagglutination, Immunfluoreszenztests, ELISA oder Immunblots)

2. Echinokokkose Erreger Befall Symptome Mittel der Wahl

Hundebandwurm (Echinococcus granulosus) Leber, 20% auch Lunge bei sehr großen Zysten von bis zu 30cm Durchmesser Albendazol

3. Lymphatische Filariose Erreger Befall Symptome Mittel der Wahl Alternative Supportiv

Euchererua babcriftu Haut, entzündliche Reaktionen, Lymphknoten und subkutane Gewebe Störung des Lymphabflusses führt zu Elephantitis Diethylcarbamazin, Einmalgabe Ivermectin, ggf in Kombination mit Albendazol Glucocorticoide zur Vermeidung allergischer Reaktionen

4. Bilharziose Erreger Befall Symptome

Mittel der Wahl Alternative Supportiv

Schistosomen, Schnecke als Zwischenwirt Durch die Haut Erstbefall: lebensgefährliches Katayama-Fieber mit Schüttelfrost, Kopfschmerzen und Husten Chronisch: Verschluss des Kapillarsystems durch die Schistosomeneier Parziquantel Metrifonat, Oxamniquin Glucocorticoide

1.1.Fadenwürmer – Nematoden Spulwurm, Hakenwurm, Todeswurm, Peitschenwurm o Arzneimittel -

1. Benzimidazole Humanmedizin Albendazol

Veterinärmedizin Triclabendazol Fenbendazol Flubendazol

Mebendazol (Vermox ®)

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Thiabendazol Auch bei Zestoden wirksam Wirkmechanismus: 1. Inhibitor der Fumarat-Reduktase (Störung der ATP-Produktion) 2. Selektiver Inhibitor der parasitären Tubulin-Polymerisaton  An freies β-Tubulin binden, wordurch die Bildung der Dimere aus α- und β-Tubulin unterbunden und folglich der Mirkotubuli-Aufbau gestört wird o Struturelle Instabilität o

Inhibition des Vesikel-Transports und damit verminderte Glucoseaufnahme

Mebendazol Wird schlecht resorbiert und erleidet einen lebhaften Frist-Pass-Metabolismus, nur lokale Wirkung im Darm Da Nematoden gespeicherte Glycogenreserven zur Energiegewinnung nutzen können, setzt die Wirkung langsamer ein als bei anderen Antihelminthika. In Kombination mit Metronidazol: erhöhtes Risiko von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxisch epidermalen Nekrolyse (TEN) -

Mebenazol und Albenazol Beide Benzimidazol-Ring und Carbamat-Gruppierung Albendazol besitzt einen Thioether, der in der Darmwand und der Leber rasch zum Sulfoxid oxidiert wird, obwohl Albendazol selbst wirksam ist wird das Sulfoxid als eigentliche Wirkform betrachtet -

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2. Enterobiasis (Madenwurm/Nematoda)-Therapeutika 2.1.Pyrantel [Helmex ®] 

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Parasiten-selektiver nACh-R-Agonist (nicotinischer AcetylcholinRezeptor) mit Folge der Depolarisation der motorischen Endplatte und Paralyse ChE-Inhibitor E-Konfigurationsisomer aktiv, zyklisches Amidinium-Ion 3

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Hydrogenembonat-Gegenion erniedrigt Wasserlöslichkeit und Resorption

2.2.Pyrvinium-Embonat [Pyrcon ®]  Cyanin-Farbstoff, vinyloges Amidium-Ion, 1 quartärer und 1 tertiärer Stickstoff, mit delokalisierter positiver Ladung  Mittel der Wahl bei Oxyuriasis  Hemmt Atmungskette, Sauerstoffaufnahme unterdrückt + Störung der Glucose-Resorption  Einmalgabe ausreichend, durch Embonat-Salz verminderte Wasserlöslichkeit = höhere Verweildauer im Darmlumen + Verbesserung der Magen-Darm-Verträglichkeit  Rotfärbung des Fäzes

3. Filariose-Therapeutika 3.1. Piperazin  Gegen Nematoden (Spulwürmer und Oxyuren)  Durch verträglichere und breiter wirksamere Antihelminthika ersetzt,  Durch potenzielle Bildung von N-Nitrosopiperazin (mutagen, karzinogen) heutzutage komplett ersetzt  Wirkung:  Frühere Vermutung: Inhibition von Acetylcholin (Paralyse der Parasiten)  Heutige Vermutung: GABA-agonistische Wirkung (anderer Rezeptor bei Würmen, deshalb selektive Wirkung)

3.2.Diethylcarbamazin (DEC)  Gegen Wuchereria bancrofti (Elephantiasis) auf der Liste „unentbehrlicher Arzneimittel“  Behandlung und Prophylaxe von: Loiasis (Kamerunbeule) – tropische Wurmerkrankung  UAW: immunologische Störungen: Mazzotti-Reaktion (durch Abtöten der Krankheitserreger und damit verbunden durch einen starken Anstieg toxischer Zerfallsprodukte)  Fieber, Müdigkeit, Appetitlosigkeit, Ausschlag, Asthmaanfälle  Metabolismus zum N-Oxid und Deethyl-Verbindung  Peroral und orale Citrate zur Verfügung 4

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Heutzutage abgelöst von Ivermectin

3.3.Ivermectin (IVM) [ Entdeckung: 1974, Japan, Merck; Vermarktung: 1981 Mectizan ®]  Partiell hydriertes Derivat des Avermectins eines Makrolactos (Makrolide) aus Streptomyces avermitilis  Wirkmechanismus: verstärkter Cl—Einstrom – verringerte Mikrofilarien-Aktivität  Wirksam gegen Mikrofilarien und Onchocerca volvulus-Infekt (Flussblindheit) / Nematoden und Ektoparasiten  1 x/y keine Mazzotti-Reaktion ; Eignung zur Massenbehandlung  Wirkmechanismus:  Bindung an die Glutamat-aktivierten Chloridkanäle sowie dan y-GABA-aktivierte Chloridkanäle  Einstrom von Chlorid-Ionen, Hyperpolarisation der Zellmembran  Paralyse und anschließender Tod NTK: 2015 Nobelpreis für die Entwicklung von Ivermectin für Campbell (USA) und Omura (JAP) Kostenlose Bereitstellung in Dritte Welt Ländern gegen die Flussblindheit Trematoda und Zestoda sind imunn gegen Ivermectin 1.2.Saugwürmer – Trematoden Blasenpärchenegel, Darmpärchenegel -

Aufgrund vielfältiger Hygienemaßnahmen sind Saugwürmer für den Menschen als unbedeutend Einzustufen o Bei Wild- und Nutztieren dagegen sind mitunter starke Verwurmungen zu verzeichnen 1.3.Bandwürmer – Zestoden Rinderbandwurm, Fuchsbandwurm, Schweinebandwurm Im Zwischenwird in „Finnen“/Zysten im Gewebe eingelagert -

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Arzneimittel 1.3.1. Praziquantel [ Biltricide ® ; Bayer & Merck, 1970er]   

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Partiell hydriertes Pyrazino-Isochinolin-Derivat, Racemat im Handel Gegen Zestoden und Trematoden wirksam Dauerdepolarisation der motorischen Endplatte im Wurm (Öffnung der Calciumkanäle der kontraktilen Zellen der Wurmaußenhaut) Spastische Lähmung wird ausgelöst durch Schädigung des syncytialen Integuments der Parasiten an der Proliferationszone im Halsbereich / Permeabilitätsstörung für Ca2+ Starker first-pass-Metabolismus, starker Effekt von CYP3A4-Einfluss NTK: Mittel der 1. Wahl (auch bei Schistosomiasis (Billharziose) – Prächenegel (Trematoda) durch Schnecken übertragen) Entwickelt als Psychopharmakon Seit 2007 im Einsatz zur Ausrottung der Schistosomiasis Merck stellt der WHO jährlich über 200 Mio. Tabletten kostenlos zur Verfügung Bisher keine Anzeichen für Resistenzbildung -

1.3.2. Niclosamid [Yomesan® Bayer, 1959]  Salicyläureamid,  Salicylanilid-Struktur essenziell für Wirkung

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Mittel der 1. Wahl bei Zestodeninfekten, wirkt aber auch bei Madenwürmern (Nematoda) und Egel/Saugwürmer (Tematoda) Nicht oral bioverfügbar, keine systemische Wirkung auf den Wirt Wirkung: Energie-Stoffwechsel-Entkopplung (hemmt die mitochondriale Funktion – dadurch Hemmung der Glucoseaufnahme und Entkopplung der oxidativen Posphorylierung) NTK: Klinischer Hinweis: 2h nach Einnahme zusätzliche Gabe eines Abführmittels, damit keine Zystizerkose eintritt

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2. Antiparasitäre Wirkstoffe – Ektoparasiten 2.1. Scabies (Krätze) Übertragung durch Personen oder Kleidung Bei Kindern aber auch in Gemeinschaften Starker Kratzen (Folge: Sekundärinfektion) -

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2.2. Pedikulose (Kopflausinfekt) Kopf- und Kleiderlaus Blutsaugend durch Epidermis Übertragung durch Personen oder Kleidung Behandlung der Familie und Säuberung von Kleidern und Bettzeug -

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Arzneimittel 2.3.1. Chlorkohlenwasserstoffe Lindan ( γ-Hexachlorcyclohexan) [Jacutin]  Synthese durch additive Chlorierung von Benzol (UV-Licht)  Stark insektizid durch ZNS-Stimulation (GABA-Rezeptor-Blockade)  Hochlipophil -- > Neurotoxizität  Wie DDT: starke Anreicherung im Fettgewebe und damit in der Nahrungskette – ökologische Gefährdung!

2.3.2. Pyrethroide Pyrethri flos (Pyrethrum) und Pyrethroide  Chrysanthemen-Arten  Kenianisches Pyrethrum mit 1.3% Pyrethrinen  Chemie:  Ester der Chrysanthemum- und Pyrethrinsäure mit Cinerolon, Pyrethrolon  Pyrethrin I und II  Hydrolyse- und Oxidationsempfindlich – dadurch gut umweltverträglich  Metabolismus durch Oxidation, Epoxidation und Hydrolyse  Wirkmechanismus  Verlängerte Öffnungszeit der Na+-Kanäle  Hohe Sterospezifität: o 1R, 3-cis o 1R, 3-trans starke Wirkung o 1S, 3-cis o 1s, 3-trans antagonistische Wirkung  Entwicklung von Resistenzen durch verstärkten Metablismus oder Mutation am Natrium-Kanal 8

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2.3.3. Andere Crotamiton [ Eurax ®; 2012 Vertrieb eingestellt]  Scabiziales und antipruritisches Crotonsäureamid  Wirkt sowohl gegen den Juckreiz als auch die auslösenden Grabmilben  Toluidin-Derivat

Spinosad  Saccharopolyspora spinosa  Zehnring-Makrolacton  Einzeldosis-Therapie, zudem ovizidal  FDA-Zulassung für Pedikulose seit 2011  Anwendung als Insektizid gegen Thripse, Kirschessigfliege und Miniermotten  nACh-R-Agonist

Name

Lateinische Bezeichnung

Spulwurm

Nematoden Ascaris lumbricoides

Madenwurm

Oxyuris vermicularis

Peitschwurm Todeswurm

Trichuris trichiura Necator americanus

Schweinebandwurm

Trematoden Schistosoma haematobium Schistosoma mansoni Schistosoma japonicum Zestoden Taenia solium

Rinderbandwurm Hundebandwurm

Taenia saginata Echinococcus granulosus

Fuchsbandwurm

Echinococcus multilocularis

Blase-Pärchenegel Darm-Pärchenegel Japanischer Pärchenegel

Geeignetes Antihelminthikum Mebendazol Pyrantel Pyrvinium Mebendazol Pyrantel Mebendazol Mebendazol Pyrantel Praziquantel Praziquantel Praziquantel Niclosamind Praziquantel Praziquantel Mebendazol Albendazol Mebendazol Albendazol

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