Antiparasitarios. Protozoos PDF

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Farmacología II preguntas de examen...

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73 Fármacos antiparasitarios I. Protozoos J. Flórez Toxoplasma

Las enfermedades parasitarias continúan constituyendo un problema sanitario en todo el mundo. En los países poco desarrollados lo son porque constituyen grandes focos de infección y de diseminación a otras naciones; en los países desarrollados, porque, junto al declive de ciertas parasitosis (p. ej., la malaria), aumentan con más fuerza otras que anteriormente tenían poca presencia: la giardiasis, la amebiasis y la criptosporidiasis aumentan en la población homosexual masculina; la neumocistosis, la criptosporidiasis y otras parasitosis no protozoarias afectan a los enfermos con inmunodeficiencia adquirida. Además, el incremento del movimiento turístico e inmigratorio acelera el intercambio y aumenta la probabilidad de contagio. Tabla 73-1. Principales protozoos patógenos en la especie humana Clase

Sarcodina

Género

Entamoeba Naegleria Acanthamoeba

Mastigophora (flagelados)

Leishmania

Dientamoeba Trypanosoma

Giardia Ciliphora (ciliata) Sporozoa

Trichomonas Balantidium Plasmodium

Pneumocystis Isospora Cryptosporidium

Por todo ello, la terapéutica antiparasitaria, que en épocas precedentes formaba parte casi exclusiva de la denominada medicina tropical, se utiliza con mayor frecuencia y debe ser mejor conocida y valorada. En este sentido, es preciso destacar que muy pocos de los fármacos descritos en estos dos capítulos están comercializados en España (v. Apéndice de la obra, A y B), si bien pueden ser solicitados a la sección de Medicamentos Extranjeros de la Dirección General de Sanidad. En cuanto a las infecciones producidas por protozoos, las cuatro clases de protozoos tienen agentes patógenos para la especie humana; en la tabla 73-1 se indican los principales protozoos patógenos. La clase Sarcodina provoca la enfermedad amebiana, la Mastigophora (flagelados) causa giardiasis (lambliasis), leishmaniasis, dientamebiasis, tricomoniasis y tripanosomiasis; la Ciliophora (ciliados) produce balantidiasis y los Sporozoa originan malaria, toxoplasmosis, neumocistosis y coccidiosis (isosporiasis y criptosporidiasis). I.

AMEBIASIS

1. Clasificación y selección de amebicidas Algunos amebicidas actúan sobre las amebas que se encuentran en la luz intestinal, otros lo hacen sobre las que

malariae falciparum ovale gondii carinii hominis belli

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Farmacología humana

parasitan la pared intestinal u otros órganos, y algunos actúan en varios sitios simultáneamente. Amebicidas en la luz intestinal o de contacto son el yodoquinol (diyodohidroxiquinoleína), el diloxánido y el antibiótico paromomicina. La quinfamida está en fase de ensayo. Amebicidas tisulares: la emetina y su análogo deshidroemetina, y la cloroquina.

Amebicidas intestinales y tisulares: el metronidazol. Otros nitroimidazoles de semivida más prolongada son: tinidazol, ornidazol y secnidazol. La selección de amebicidas se realiza basándose en los siguientes criterios (tabla 73-2): a) La amebiasis crónica, no disentérica y asintomática, propia del portador de quistes, debe tratarse 1221

73.

Fármacos antiparasitarios I. Protozoos

Fig. 73-1. Estructura de fármacos antiprotozoarios. Tabla 73-2. Pautas y dosificación del tratamiento de las amebiasis Antiamebiásico

Yodoquinol

Adultos

650 mg, 3/día, 20 días

Niños

30-40 mg/kg/día en 3 dosis, 20 días

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Farmacología humana

Diloxánido

500 mg, 3/día, 10 días

20 mg/kg/día en 3 dosis, 10 días

Paromomicina

25-30 mg/kg/día en 3 dosis, 7 días

25-30 mg/kg/día en 3 dosis, 7 días

750 mg, 3/día, 10 días Como en 1

35-50 mg/kg/día en 3 dosis, 10 días Como en 1

Paromomicina

Como en 1

Como en 1

Metronidazol Más yodoquinol

Como en 2 Como en 1

Como en 2 Como en 1

Deshidroemetina

1-1,5 mg/kg/día, IM (máximo, 90 mg/día) hasta 5 días

1-1,5 mg/kg/día, IM (máximo, 90 mg/día) en 2 dosis, hasta 5 días

Más yodoquinol O emetina

Como en 1 1 mg/kg/día, IM (máximo,

Como en 1 1 mg/kg/día, IM (máximo, 60 mg/día)

Más yodoquinol

Como en 1

Como en 1

Metronidazol Más yodoquinol

Como en 2 Como en 1

Como en 2 Como en 1

Deshidroemetina Seguida de: Cloroquina

Como en 3

Como en 3

600 mg/día, 2 días, seguidos

10 mg/kg/día (máximo, 300 mg/día),

Más yodoquinol

de 300 mg/día, 2-3 semanas Como en 1

2-3 semanas Como en 1

Como en 3

Como en 3

o mode rada Metronidazol Más yodoquinol

De

60 mg/día) hasta 5 días

en 2 dosis, hasta 5 días

os De

O emetina Seguida de: Cloroquina

Como antes

Como antes

Más yodoquinol

Como en 1

Como en 1

con un amebicida de la luz intestinal. El diloxánido puede ser el fármaco de elección, aunque su uso se encuentra aún restringido; el yodoquinol es recomendado por algunos autores siempre que se guarden estrictamente las indicaciones de dosis; puede ser útil la paromomicina. b) En la amebiasis intestinal, el parásito se encuentra en la luz, en la superficie de la mucosa y en el interior de la pared intestinal; por ello es de elección el metronidazol, capaz de penetrar en la pared, seguido del yodoquinol. Si la enfermedad es grave, el metronidazol puede ser sustituido por la emetina o la deshidroemetina junto con yodoquinol. c) Los abscesos hepáticos se tratan con metronidazol, siendo conveniente administrar también un amebicida de la luz (yodoquinol o diloxánido) para eliminar la fuente primaria. Si es necesario, se sustituye el metronidazol por emetina o deshidroemetina o por cloroquina.

Las tetraciclinas no son amebicidas pero, al modificar la flora necesaria para la supervivencia de las amebas, pueden resultar útiles en las amebiasis intestinales. 2. Yodoquinol El yodoquinol o diyodohidroxiquina es un derivado de las 8hidroxiquinolinas (fig. 73-1), activo exclusivamente sobre amebas localizadas en la luz intestinal. Tiene cierta acción también sobre Dientamoeba fragilisyBalantidium coli. Se absorbe en escasa cantidad, aunque a dosis altas lo hace en grado suficiente para provocar efectos tóxicos. Menos del 10 % de una dosis oral se recoge en orina, en forma metabolizada. Las reacciones adversas pueden manifestarse en forma de náuseas, molestias abdominales, prurito anal, erupción dérmica, tumefacción del tiroides; puede originar reacciones alérgicas en enfermos sensibles al

73.

yodo. Pero la reacción más grave es la neuropatía mieloóptica subaguda, producida por el yodoquinol y, sobre todo, por el clioquinol (yodoclorohidroxiquina); en el caso del yodoquinol aparece cuando se administran dosis superiores a las recomendadas en el tratamiento de la amebiasis. Se producen dolor muscular debilidad, disestesias de las piernas, alteraciones en la marcha y, en ocasiones, atrofia óptica y ceguera. Estos síntomas no son siempre totalmente reversibles cuando se suspende el tratamiento; los niños al parecer son más susceptibles. La dosificación se indica en la tabla 73-2. Si hace falta un nuevo tratamiento, hay que dejar transcurrir un intervalo de 2-3 semanas. 3.

Diloxánido-furoato

Es un derivado de la serie de dicloroacetamidas (fig. 73-1); el éster furoato es más activo que el compuesto original, probablemente porque alcanza concentraciones mayores en el intestino. Es útil en los portadores asintomáticos o en las amebiasis intestinales ligeras, pero no lo es en las amebiasis intestinales de mayor entidad en las que están pasando merozoitos, ni en la disentería aguda en la que se debe emplear metronidazol o yodoquinol, ni en las amebiasis extraintestinales. Se absorbe con rapidez en el tubo intestinal; el éster sufre hidrólisis en el propio intestino. El tmáx es de 1 hora y la t 1/2 de unas 6 horas; se metaboliza en su mayor parte como glucurónido, que se elimina por orina. Puede producir molestias gastrointestinales, desde flatulencia hasta náuseas y vómitos y, en algunos casos, prurito y urticaria. La dosis en adultos es de 500 mg, 3 veces al día durante 10 días y en niños, 20 mg/kg/día. Puede repetirse el tratamiento si no ha sido eficaz en una primera serie.

4.

Metronidazol

Es un derivado de la serie de nitroimidazoles que posee un amplio espectro de acción, no sólo como antiparasitario sino como antimicrobiano (fig. 73-1). 4.1.

Actividad antiinfecciosa

a) Protozoos. Es amebicida frente a la Entamoeba histolytica tanto intestinal como extraintestinal; no obstante, como se absorbe con rapidez en el intestino en caso de amebiasis

tisular debe emplearse otro amebicida de la luz intestinal para conseguir la erradicación completa. Es también fármaco de elección frente a Trichomonas vaginalis, tanto en mujeres como en hombres, ya que resulta activo en el semen, la orina y en otros focos, como próstata, vesículas seminales, epidídimo y vagina. Es útil también frente a Giardia lamblia, sustituyendo en muchos casos a la quinacrina, y se está ensayando en las balantidiasis. b) Bacterias. Destaca su actividad frente a anaerobios: Bacteroides, Fusobacterium, Clostridium (incluido el C. difficile), Peptococcus y Peptostreptococcus; es parcialmente activo frente a Actinomyces, y activo frente a Campylobacter fetus y Gardnerella vaginalis. 4.2.

Mecanismo de acción

La selectividad por los microorganismos que crecen en condiciones anaerobias se debe a que sólo en estas circunstancias el grupo 5’-nitro sufre reducción, mediante aceptación de electrones donados por las ferredoxinas o similares, propias de dichos organismos. Lo mismo ocurre en células hipóxicas de mamífero en las que los donantes son las flavoproteínas. La fuente endógena de electrones puede ser el NADPH o radicales sulfuro. La forma reducida de los nitroimidazoles provoca modificaciones en la estructura helicoidal de ADN, con rotura de sus hebras y pérdida de función. 4.3. Características farmacocinéticas Por vía oral se absorbe muy bien, con un tmáx de 1-2 horas; las concentraciones plasmáticas que se alcanzan son proporcionales a las dosis, de forma que 250, 500 y 2.000 mg producen niveles de 6, 12 y 40 µg/ml, respectivamente; por vía rectal la absorción es más variable (5070 %). Por vía IV los niveles son también proporcionales a las dosis; si se utiliza el sistema convencional de administrar una dosis de saturación de 15 mg/kg, seguida de 7,5 mg/kg cada 6 horas, las

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Farmacología humana

concentraciones máximas y mínimas medias son de unos 25 y 18 µg/kg, respectivamente. En la fase de eliminación, las concentraciones obtenidas por vía IV y oral son iguales cuando las dosis son equivalentes. Se distribuye por todo el organismo, alcanzándose concentraciones bactericidas en las secreciones, líquido seminal, saliva, líquido de empiema, absceso hepático, tejidos pélvicos (p. ej., miometrio), hueso y bilis. Atraviesa bien la BHE, incluidos los abscesos cerebrales, la placentaria y se encuentra en la leche. Se elimina en un 80 % por metabolismo, siendo activos algunos de sus metabolitos; la t1/2 normal es de 8 horas, pero en enfermos con insuficiencia hepática aumenta, por lo que es necesario reducir la dosis. Como los metabolitos activos se eliminan por orina, también puede ser necesario reducir la dosis en caso de insuficiencia renal. 4.4.

Reacciones adversas

En general no revisten gravedad y su incidencia es baja, pero son muy variadas. Las más frecuentes son de carácter digestivo: náuseas, sabor metálico desagradable, anorexia, molestias abdominales, diarrea, sequedad de boca; más raramente pueden aparecer cefalea, tendencia al vómito, erupciones dérmicas, quemazón uretral o vaginal, glositis o estomatitis, mareos y tromboflebitis tras inyección IV. Las reacciones más graves son de carácter neurológico: parestesias y cosquilleos en alguna extremidad, incoordinación, ataxia, convulsiones; si aparecen, debe suspenderse la administración. En ocasiones puede producir neutropenia y reducir los niveles de triglicéridos y colesterol plasmáticos. Aunque el producto o sus metabolitos son mutágenos in vitro y carcinógenos en algunas especies, no se ha demostrado teratogenia ni carcinogénesis en la especie humana. Se recomienda, sin embargo, no administrarlo durante el primer trimestre del embarazo. Interacciones. Inhibe el metabolismo de los anticoagulantes

orales. Produce reacción del tipo disulfiram si existe alcohol (v. cap. 33). El metabolismo del metronidazol es incrementado por los inductores del sistema hepático de oxidasas y es inhibido por la cimetidina. 4.5.

Aplicaciones terapéuticas a)

Protozoos

Amebiasis: la dosis de adulto es de 750 mg por vía oral, 3 veces al día durante 5-10 días; en los niños 3550 mg/kg/día en 3 tomas (tabla 73-2). Giardiasis: en adultos, 250-500 mg por vía oral, 3 veces al día durante 5-7 días, o 2 g/día en una sola dosis durante 3 días; en niños, 5 mg/kg/día en 3 tomas. Tricomoniasis: la dosis ha de ser individualizada para asegurar un buen cumplimiento y minimizar la reinfección. Tanto en mujeres como en varones puede hacerse tratamiento de un día: 2 g en una sola dosis (si es tolerada) por vía oral o en 2 dosis de 1 g; pueden preferirse tratamientos de 7 días: 250 mg, 3 veces al día. Balantidiasis: 750 mg, 3 veces al día durante 5-10 días en adultos, y 3550 mg/kg/día en niños. b)

Bacterias

Las infecciones bacterianas por anaerobios que mejor responden al metronidazol son las abdominales y pélvicas, los abscesos cerebrales, las osteomielitis, las artritis sépticas y las endocarditis; en cambio es menos eficaz en las infecciones anaerobias del sistema respiratorio inferior (absceso pulmonar y neumonía por aspiración), quizá porque haya también aerobios. Téngase en cuenta que en muchos focos puede haber infecciones mixtas de aerobios y anaerobios. Es de elección en la endocarditis por Bacteroides resistentes a penicilina. Se emplea también en la profilaxis quirúrgica de pacientes sometidos a cirugía electiva de colon y ginecológica (v. tabla 63-6). En las infecciones bacterianas por anaerobios se recomienda inicialmente la vía IV si su gravedad lo justifica; la infusión ha de ser lenta. En los adultos se administra una dosis de saturación de 15 mg/kg inyectada en 1 hora

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seguida de dosis de mantenimiento de 7,5 mg/kg inyectada en 1 hora, cada 68 horas (máximo, 4 g/día). La duración completa del tratamiento suele ser de 7-14 días, aunque en casos de infección ósea, articular o endocárdica puede ser superior. Por vía oral, la dosis en las infecciones por anaerobios es de 7,5 mg/kg cada 6 horas. Vaginosis bacterianas: 500 mg por vía oral, 2 veces al día durante 7 días. Colitis seudomembranosa por C. difficile: 500 mg por vía oral, 3 veces al día durante 7-15 días, o 250 mg 4 veces al día durante 10 días, pero es preferible la vancomicina (v. cap. 67). 4.6.

Otros nitroimidazoles

Comprenden el tinidazol, el ornidazol y el secnidazol que, al poseer semividas más prolongadas, pueden ser más cómodos de utilizar a gran escala. Se está ensayando su eficacia en las amebiasis. El benznidazol puede ser útil en la enfermedad de Chagas.

5.

Paromomicina

Es un antibiótico aminoglucósido que muestra actividad frente a E. histolytica en la luz intestinal, así como en infecciones por Cestodes. Al igual que los demás aminoglucósidos, se absorbe muy pobremente en el tubo intestinal, si bien en caso de inflamación o ulceración puede hacerlo y producir la característica toxicidad sistémica del grupo. Por vía oral puede provocar molestias gastrointestinales de diverso tipo y en ocasiones, erupciones, cefalea, vértigo, vómitos y nefropatía. Se emplea como alternativa del yodoquinol en la amebiasis asintomática o como alternativa del metronidazol en la amebiasis intestinal moderada, a las dosis indicadas en la tabla 73-2. Puede repetirse después de un intervalo de 2 semanas.

6.

Emetina y deshidroemetina

Son sales de un alcaloide de ipeca con actividad amebicida frente a trofozoitos de E. histolytica, pero no frente a quistes; por ello son eficaces en las formas tisulares de amebiasis y en las amebiasis intestinales graves. Sin embargo, han sido sustituidas en gran parte por el metronidazol ya que es igualmente eficaz y más inocuo (fig. 73-2). Las emetinas inhiben el alargamiento de cadenas de polipéptidos y la síntesis de proteínas

en células eucariotas. Se administran por vía IM o SC, pero no por vía IV debido a su toxicidad. Se concentran en hígado, riñón, bazo y pulmón. Sus reacciones adversas son frecuentes; las más graves son las cardiovasculares: dolor precordial, disnea, taquicardia, hipotensión, ritmo de galope, cambios ECG, dilatación cardíaca con insuficiencia cardíaca y muerte; la deshidroemetina es ligeramente menos cardiotóxica. Pueden producir náuseas, vómitos y diarrea, cefaleas, debilidad muscular, rigidez, dolor en el sitio de inyección, y reacciones urticariales. La dosificación está señalada en la tabla 73-2.

II.

BALANTIDIASIS

Está producida por el Balantidium coli, que infecta el íleon terminal y el ciego. La incidencia es escasa y con frecuencia cursa de modo asintomático: a veces aparecen diarrea y dolor abdominal. En los casos graves, el cuadro es de curso disentérico. El tratamiento se realiza con tetraciclina (v. cap. 67) y, como alternativas, el yodoquinol y el metronidazol.

III.

1.

COCCIDIOSIS

Criptosporidiasis

El Crytosporidium produce generalmente un cuadro benigno con diarrea de 2-4 semanas de duración y un cuadro gripal en enfermos inmunocompetentes. Sin embargo, en los inmunodeprimidos (sobre todo en enfermos con sida) la diarrea puede ser crónica y grave, de carácter colérico, con debilidad, fiebre, anorexia y dolores cólicos. El tratamiento en enfermos inmunocompetentes es exclusivamente de apoyo sintomático. En los inmunodeprimidos se está ensayando la espiramicina sin excesivo éxito; el control de la diarrea incoercible puede

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Farmacología humana

responder sintomáticamente octreótida (v. cap. 50). 2.

a

la

Isosporiasis

La Isospora belli produce una infección febril subaguda con cefalea, anorexia, diarrea y molestias gastrointestinales, que suele resolverse sin tratamiento específico en 1-4 semanas. Si la infección es persistente se puede ensayar la furazolidona o el cotrimoxazol. IV.

DIENTAMEBIASIS

Está provocada por la Dientamoeba fragilis. Puede producir un cuadro crónico de intensidad moderada, con diarreas persistentes. La identificación del trofozoo es difícil a menos que las heces se examinen de inmediato o sean preservadas de modo adecuado para su ulterior análisis. Son eficaces la tetraciclina y el yodoquinol.

V.

GIARDIASIS

Producida por la Giardia lamblia, es el flagelado más común del tracto gastrointestinal; se transmite por contacto con agua o superficies contaminadas. Produce por sí misma abundante patología intestinal, a la que se suma a menudo intolerancia a la lactosa. Los fármacos de elección son la quinacrina o atebrina y, si ésta no es tolerada por producir náuseas y vómitos, el metronidazol (v. dosis en I, 4.5, a). Pue...