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Farmacología I

TEMA 1. INTRODUCCIÓN La farmacología es la ciencia biológica que estudia las acciones y propiedades de los fármacos en los organismos vivos (humanos, animales, plantas). ¿Qué es un fármaco? Sustancia química o biológica utilizada en el tratamiento, curación, prevención o diagnóstico de una enfermedad o para evitar la aparición de un proceso fisiológico no deseado (Ley del medicamento, 1993). Las sustancias biológicas son más difíciles de manejar (interferones, anticuerpos, insulina…) Los fármacos son los principios activos de los medicamentos. En toda sustancia o combinación de sustancias que se presente como poseedora de propiedades para el tratamiento o prevención de enfermedades en seres humanos o que pueda administrarse a seres humanos con el fin de restaurar, corregir o modificar las funciones fisiológicas ejerciendo una acción farmacológica, inmunológica o metabólica o de establecer un diagnóstico correcto. Obtención de fármacos 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

Síntesis libre: ruleta molecular (1:20000) Medicina tradicional (etnofarmacología) Origen natural (flora, fauna, el mar) Una observación casual o una reacción adversa Perfeccionar lo ya existente (“me-too”) El azar (existe, sobre todo si se busca) Relacional-hipótesis dirigida (la más utilizada)  Conocemos la fisiopatología y la diana a modificar (receptor, canal, enzima, transportador)  Agonistas/bloqueantes de receptores (BBA, ARAII)  Inhibidores enzimáticos (IECA, estatinas, antitumorales)

Ramas de la farmacología      

Farmacodinamia: las acciones y los efectos de los fármacos, from cell to bed side Farmacocinética: los procesos (absorción, distribución, metabolismo, excreción) y factores que determinan la presencia del fármaco en su lugar de acción Farmacología clínica: las propiedades de los fármacos en el hombre sano o enfermo Terapéutica: las pautas de tratamiento racional a seguir en un proceso patológico dado Toxicología: los efectos nocivos de los fármacos y los mecanismos y circunstancias que favorecen su aparición. Patología yatrógena Farmacoeconomía: en el contexto de una demanda sanitaria ilimitada y de una limitada capacidad de la sociedad para satisfacerla: 1. Estudia el coste del tratamiento farmacológico para la sociedad y el sistema sanitario a) Per sé b) En relación con el costo de la enfermedad (absentismo, hospitalización, atención al paciente) 2. Sus resultados permiten comparar costes y ayudan a tomar decisiones sobre el desarrollo, producción, consumo, prescripción y utilización de los fármacos en la práctica clínica. 1

Farmacología I Desarrollo de un fármaco 1) 2) 3) 4) 5)

Proceso largo (10 años), costoso (>1000 millones $), complejo y multidisciplinario Participan profesionales que cubren la investigación en todas sus facetas Trabajo en equipo, moderna tecnología y estricta coordinación: solo la industria farmacéutica Carrera contra el tiempo: explotación de la patente (8 años)* Debe pasar pruebas de actividad farmacológica y toxicológica, adaptarse a una forma farmacéutica y demostrar su eficacia y seguridad en ECCs 6) A lo largo de este proceso numerosos fármacos son abandonados (falta de efectividad, aparición de RAMs)  De 10000 moléculas estudiadas en animales 10-100 se investigan en humanos y 1 podrá ser comercializada  Blockbuster: 1000 millones de dólares anuales  En 2002 solo 15 nuevas moléculas fueron aceptadas por la FDA 7) Tras su comercialización puede ser superado por el de la competencia y/o ser retirado por producir RAMs

Farmacogenómica    

Existen marcadas diferencias interindividuales en la respesta a los fármacos (respondedores o no) Polimorfismos genéticos en las enzimas implicadas en su biotransformación o en su acción (canales, receptores, vías de señalización) La farmacogenómica utiliza la información genética para explicar estas diferencias interindividuales ECCs dirigidos (respondedores), tratamientos a medida (mayor eficacia*)

Reacciones adversas    

Todos los fármacos, naturales o de síntesis, producen RAMs Aumentan los ingresos hospitalarios y la mortalidad Muchas veces son evitables Valorar la relación beneficio/riesgo*

La farmacología, ¿es importante?     

La prescripción es la pieza final del acto médico El médico los usa para diagnosticar, prevenir, tratar o curar Antes de prescibir debemos evaluar el beneficio-riesgo (ningún fármaco está libre de RAMs) Un nuevo fármaco debe aportar algo a lo ya existente: mayor eficacia, mayor seguridad o mayor facilidad de administración Un nuevo escenario

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Farmacología I

TEMA 2. FARMACOCINÉTICA I: ABSORCIÓN DE LOS FÁRMACOS  



1.

Fármaco: sustancia química con actividad biológica selectiva sobre la materia viva. Se incluyen sustancias nocivas (cianuro) Medicamento: fármaco/s con aplicación terapéutica en forma farmacéutica definida. Ya no es una sustancia química pura, sino un conjunto de sustancias donde puede haber varios fármacos. Tiene unos excipientes sin actividad biológica (pueden o bien servir únicamente para ser sintetizados, o impedir que se degrade como modificadores de pH, edulcorantes o colorantes) Kinesis: movimiento, cambio respecto al tiempo

Introducción

Disciplina que describe el comportamiento en el tiempo al que obedecen los procesos de LADME (liberación, absorción, distribución, metabolismo o biotransformación y excreción) de los medicamentos, sustancias tóxicas y algunos compuestos endógenos (insulina). La farmacocinética tiene como objetivo estudiar las variaciones en el tiempo de las cantidades y de las concentraciones del fármaco y sus metabolitos en los diferentes tejidos y en la excreta, así como elaborar modelos matemáticos aplicables a la interpretación de los datos obtenidos (Wagner, 1971). Esto es importante para la dosificación y así conseguir la intensidad de efecto deseable. Relaciona concentraciones plasmáticas e intensidad de efecto.     

Liberación: proceso de solubilización del principio activo en el lugar de absorción. Se deben producir fármacos con liberación sostenida. Absorción: paso al plasma del principio activo. Una vez en sangre ocurren una serie de procesos: Distribución: puede pasar a los distintos tejidos. Metabolismo: se empieza a biotransformar por lo que sufre procesos de metabolismo, lo que hace que desaparezca y se vaya perdiendo la intensidad del efecto farmacéutico. Excreción: expulsión del fármaco del interior al exterior del organismo. La excreción puede ser renal, sudorípara, etc.

La suma de los procesos de biotranformación y excreción se engloban bajo el termino de eliminación del fármaco. Para que un fármaco sea efectivo, el fármaco después de su administración tiene que pasar al plasma a través de las vías de administración. Este paso es la absorción, aunque cinéticamente el concepto es distinto. Una vez que el fármaco ha pasado a sangre, con mayor o menor rapidez, pasa a tejidos y de tejidos a plasma, llegando a un equilibrio de concentración. Si accede a los lugares donde se puede biotransformar (a veces puede ser el plasma), el fármaco se rompe químicamente, y esa rotura se ve acompañada de una pérdida de su capacidad de actuar con el organismo. Los metabolitos vuelven al plasma para ser excretados, además también es excretado el fármaco. El efecto farmacológico guarda relación con las concentraciones que se alcancen en los lugares del organismo donde se encuentran los receptores. La interacción del principio activo y el receptor da lugar al efecto = biofase. La modificación en el tiempo de la intensidad del efecto farmacológico va a guardar relación con la velocidad a la que el fármaco es eliminado. La intensidad del efecto farmacológico depende de la

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Farmacología I concentración plasmática. Una vez que se introduce un medicamento en el organismo, el efecto desaparecerá según disminuya la concentración plasmática. “Corpora non agunt nisi fixata” (los fármacos no son eficaces si no están fijados en una parte del organismo) P. Ehrlich. TODO ESTO no funciona en la mayoría de los medicamentos. En los antiHTA hay que esperar hasta dos semanas para esperar el efecto, al igual que en los antidepresivos. Esto es así porque muchos de los efectos farmacológicos no se producen por la modificación de un sistema si no por los cambios homeostáticos producidos por la modificación de ese sistema. Sin embargo si hay buena correlación entre concentración plasmática y aparición de efectos tóxicos, así que la farmacocinética (cuando no se pueda relacionar efecto y concentración) sirve para evitar los fenómenos de acumulación de medicamentos que produzcan efectos tóxicos por sobredosificación. Una misma dosis de fármaco administrada por idéntica vía puede dar lugar a perfiles de concentración plasmática muy diferentes, dependiendo de la velocidad de absorción modificada por la manipulación galénica. Hay tantas cinéticas como fármacos y sus múltiples presentaciones medicamentosas. Parar que los procesos ADME se realicen es preciso que los fármacos es fundamental que atraviesen las membranas biológicas (sustancias muy polares como aminoglucósidos, no pueden atravesarlos y se excretan sin transformarse). Solo los fármacos lipofílicos de tamaño pequeño (PM65%)  Aumenta el Vd  Reduce la Cmax  [proteínas plasmáticas] menor o Metabolismo: reducido en RN, se normaliza en 2 meses o Excreción: aumentada (normal en una semana; x2 en 6 meses) Anciano o Patología múltiple y polifarmacia (3 a 4 fármacos/día) o Alteraciones cognitivas (confusión pautas terapéuticas) o Alteraciones farmacodinámicas  Disminución de ansiolisis y aumento de estado confusional por benzodiacepinas  Mayor frecuencia de hipotensión postural por hipotensores (disminución de reflejos homeostáticos)  Mayor sensibilidad a EA’s de digital y disminución de eficacia o Alteraciones farmacocinéticas  Distribución  Aumenta el tejido adiposo (benzodiacepinas)  Agua corporal disminuida  Concentración de albúmina reducida  Metabolismo: reducido (enorme variabilidad individual)  Excreción: reducida o



FK de digoxina vs edad: La vida media del fármaco va aumentando con la edad. Esto es así porque como consecuencia de la edad disminuyen las funciones excretoras. La disminución de eliminación de la digoxina en el anciano es función de la disminución del aclaramiento de creatinina (la concentración es igual que en el adulto, pero la velocidad de excreción es menor. Esto es así porque al igual que se filtra menos también se fabrica menos).

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2.

Situaciones patológicas

Insuficiencia hepática: Ocurre en enfermedades como hepatitis aguda o cirrosis. Siempre que existan hay que administrar los fármacos del mismo grupo terapéutico que se eliminen por excreción renal. En cirrosis está alterada la absorción (hipertensión portal) y la distribución por las alteraciones iónicas y proteicas del plasma. Si es preciso administrar fármacos que se biotransforman hay que reajustar la posología en función del grado de insuficiencia. Frecuentemente en cirrosis graves coexiste la insuficiencia renal (síndrome hepato-renal). Insuficiencia renal      

Alteración de la filtración glomerular, secreción y reabsorción Los fármacos que se eliminan por excreción renal incrementan su te1/2 Si no existen alternativas de fármacos que mayoritariamente se eliminen por biotransformación o por otras vías, hay que reajustar pautas posológicas en función del grado de IR Da lugar a alteraciones electrolíticas que pueden modificar la respuesta (terapéutica y/o tóxica) a los medicamentos Los fármacos hidrofílicos (pe aminoglucósidos) pueden ser removidos por la diálisis Ejemplo: en el síndrome nefrótico (proteinuria, edemas, hipoalbuminemia) se pierde eficacia de furosemida

Insuficiencia cardíaca   

Hipoperfusión tisular generalizada Baja distribución, metabolismo y excreción Edemas

Hipertiroidismo: hipoalbuminemia. Metabolismo y excreción están aumentadas Obesidad: aumento del vd de los fármacos liposolubles. Los fármacos hidrofílicos deben ser dosificados por “peso magro”. Existen patologías receptoriales, como la miastenia gravis (nicot/AG), la diabetes insípida nefrogénica (ADH) y la hipercolesterolemia familiar (estatinas)

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TEMA 7. FARMACODINAMIA I: DOSIS/EFECTO 1.

Introducción

Los fármacos no crean funciones nuevas en el organismo, sino que modulan las ya existentes. Un fármaco se une a un receptor para producir su efecto. Un receptor es aquella macromolécula del organismo que reconoce específicamente al fármaco, y que, al unirse con él, pone en marcha el mecanismo que produce su efecto farmacológico. Unión fármaco-receptor:   

Localización: de superficie celular o receptor farmacológico propiamente dicho (para transducción de señal de NT, hormonas…), ácidos nucleicos (fármacos antitumorales), citoplasma Unión reversible (normalmente) Tipo de enlace: covalente (en este caso es irreversible), iónico, puente de H+ o fuerzas de Van der Waals (muy débiles). Para que se pueda unir a este tipo de fuerzas, es inversamente proporcional a la séptima potencia de la distancia. La mayor parte de los fármacos se unen de forma reversible mediante uniones no covalentes.

La unión F+R sigue la ley de acción de masas Tipos de receptores 1. Receptor propiamente dicho: sitio de unión específico y que tras la unión con el fármaco modifica directa o indirectamente (por activación de diferentes mecanismos de transducción) el medio interno y da lugar a la aparición del efecto 2. Dianas farmacológicas a. Canales iónicos b. Enzimas c. Transportadores 3. Otros Presupuestos de la teoría de Clark (20’s) 1. 2. 3. 4.

1 solo fármaco se une a un solo receptor (respuesta todo/nada) Unión se asocia/disocia rápidamente Efecto es función de número de receptores ocupados El efecto máx ocurre con todos los receptores ocupados

Afinidad Como ya se ha dicho, la afinidad es la tendencia del fármaco/ligando a unirse a su receptor, siendo ésta inversamente proporcional a la denominada constante de disociación (kD) de la reacción de formación/disociación del complejo ligando-receptor (FR). Partiendo de la fórmula [F] + [R] ↔ [FR] puede afirmarse que k1 es la constante de formación del complejo FR mientras que k2 es la constante de degradación del mismo complejo, pudiéndose representar como:

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Farmacología I Por consiguiente, las velocidades de formación (V1) y degradación (V2) del complejo FR pueden calcularse como:  

V1 = k1 · [F] · [R]; V2 = K2 · [FR].

Al llegar al equilibrio las dos velocidades se igualan, de modo que:

De esta ecuación es posible deducir que cuando el ligando presenta una gran afinidad por su receptor la kD adquiere valores bajos (dado que existirá una mayor [FR] respecto a [F] y [R]) mientras que cuando la afinidad sea baja ocurrirá lo contrario. Cuando la mitad de los receptores están ocupados las cantidades [R] y [RF] serán iguales, de modo que kD será igual a la [F], deduciéndose por lo tanto que kD es la concentración del fármaco a la que se ocupan la mitad de los receptores. Además, en ocasiones se utiliza la pD2, que es el -log kD. Hay 2 constantes cinéticas, la de asociación y la disociación (Kd), que equivale a la concentración del fármaco a la cual éste está ocupando el 50% de los receptores. Es la inversa de la constante de afinidad. Cuanto más baja sea esta constante significa que el fármaco va a tener más afinidad por el receptor. A concentraciones bajas del fármaco, tenemos muy poca concentración del complejo fármaco-receptor, conforme vamos subiendo en el eje de las X vemos que va aumentando la concentración del complejo AR, pero llega un momento que se satura, aunque aumentemos la concentración del fármaco, no aumenta la concentración del complejo fármaco-receptor. El valor de la Kd es cuando la mitad de los receptores están ocupados. Se pueden definir tres tipos de fijación del fármaco al receptor:  



ESPECÍFICA: el fármaco se une de forma específica al receptor. Hay una interacción saturable. INESPECÍFICA: el fármaco se une a los tejidos de manera inespecífica, por ejemplo, se disuelven en la membrana. Es una línea recta, no es saturable. Todos los fármacos tienen cierta interacción específica y cierta interacción inespecífica. TOTAL.

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EFICACIA INTRÍNSECA El efecto va a ser proporcional a la concentración del complejo fármaco-receptor. Esa proporcionalidad se representa con la letra épsilon (ε). Los 3 fármacos (agonista, agonista parcial y antagonista) se están uniendo de la misma manera al receptor. Sin embargo, si observamos el efecto farmacológico son completamente distintos. El agonista tiene una eficacia intrínseca de 1, es decir, induce un efecto farmacológico. El agonista parcial induce un menor efecto (épsilon hipertermia, boca seca Ap. Cardiovascular (M2): o Aumento del automatismo del nodo SA y V. conducción a través del NAV (acorta el periodo PR del ECG) o Escasos efectos vasculares o Pueden producir rubor y calor cutáneo a dosis altas Músculo liso (M3): efecto antiespasmódico o Disminuye el tono, peristaltismo, secreciones en el aparato GI, biliar y urinario (N4 oral) o Relajación del músculo liso bronquial (N4 inhalatorio) Ojo: midriasis y paralizan la acomodación (cicloplejia), visión borrosa y fotofobia, y a consecuencia de la ciclopejia y la midriasis, disminuye el drenaje del humor acuoso así que están contraindicados en pacientes de glaucoma de ángulo cerrado SNC (M1): o Atropina:

Mínimos efectos (ligera excitación a dosis terapéuticas) A dosis más altas: nerviosismo, irritabilidad, delirio, alucinaciones y desorientación. Hipertermia (niños)  A dosis muy altas sigue con depresión bulbar y coma Escopolamina: sedación, somnolencia y amnesia. A dosis altas se parece a la atropina  Afectan a los núcleos vestibulares: efecto anticinetósico  Ambos pueden interferir con la memoria reciente (ancianos) y con la atención  

o

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4.3. Reacciones adversas

Más sensibles en las poblaciones pediátrica y geriátrica. Hay otros fármacos que tienen efectos antimuscarínicos (antidepresivos, antipsicóticos)        

Visión borrosa (midriasis y perturbación de la acomodación) Íleo adinámico, retención urinaria Desorientación, alucinaciones y fabulación Asemeja a la demencia senil Sequedad de boca, disminución de secreción traqueobronquial y sudorípira Bradicardia (dosis bajas) o taquicardia (dosis altas, importante) Cambios de humor, ataxia, alteraciones de la marcha Distracciones, disminución de concentración y memoria

Intoxicación: es bastante frecuente en personas jóvenes por infusiones de estramonio

4.4. Aplicaciones 

Cardiovascular: bradicardia o bloqueo del nodo AV. Choque cardiogénico (atropina i.v.)

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Gastrointestinal: espasmolítico, colecistitis y litiasis biliar, cuadros diarreicos, vómitos (butilescopolamina, diciclomina, trimebutina), y úlcera gastroduodenal (pernzepina) Respiratorio: asma, EPOC (ipratropio y tiotropio) Enfermedad de Parkinson y parkinsonismos (biperideno y prociclidina) Cinetosis: antihistamínicos (antes se usaba escopolamina) Genitourinario: vejiga hiperactica, incontinencia urinaria (tolterodina, oxibutinina, solifenacina) Intoxicación por anticolinesterásicos o cuando se administran para tratar miastenia gravis (atropina) Medicación pre-quirúrgica: inhibición de las secreciones y prevención de reflejos vagales (atropina/escopolamina) Oftalmología: para producir midriasis y clicloplejía. Para permitir exploración de retina y fondo de ojo (tropicamida y ciclopentolato)

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4.5. Contraincicaciones    

Pacientes con hipertrofia prostática Pacientes con demencia o discapacidad cognitiva Lactantes y niños (son má...