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Acromegalia: características clínicas en el momento del diagnóstico Lucio Vilar1

-

Clarice Freitas Vilar2 - Ruy Lyra1 - Raissa Lyra2 -

Luciana A. Naves3

Publicado en línea: 3 de noviembre de 2016 Springer Science+Business Media Nueva York 2016

Resumen Antecedentes La acromegalia es un trastorno raro e infradiagnosticado causado, en más del 95% de los casos, por un adenoma hipofisario secretor de la hormona del crecimiento (GH). La hipersecreción de GH conduce a la sobreproducción del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), lo que da lugar a una enfermedad multisistémica caracterizada por el sobrecrecimiento somático, múltiples comorbilidades, desfiguración física y aumento de la mortalidad. Objetivo Este artículo pretende revisar las características clínicas de la acromegalia en el momento del diagnóstico. Discusión/Conclusión La acromegalia afecta por igual a hombres y mujeres y la edad media de diagnóstico oscila entre los 40 y los 50 años (hasta un 5% de los casos a los 20 años). Debido a su inicio insidioso y a su lenta progresión, la acromegalia suele diagnosticarse entre cinco y más de diez años después de su aparición. El engrosamiento típico de los rasgos faciales incluye surcos en la frente, protuberancia pronunciada de las cejas, agrandamiento de la nariz y las orejas, engrosamiento de los labios, arrugas en la piel y pliegues nasolabiales, así como prognatismo mandibular que conduce a la maloclusión dental y al aumento del espacio interdental. El crecimiento excesivo de manos y pies (predominantemente debido a la hinchazón de los tejidos blandos) está presente en la gran mayoría de los

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pacientes acromegálicos. El gigantismo representa hasta el 5% de los casos y se produce cuando el exceso de GH se manifiesta en la juventud, antes de la fusión epifisaria. La enfermedad también

& Lucio Vilar [email protected] 1

División de Endocrinología, Hospital das Clínicas, Federal Universidad de Pernambuco, Rua Heitor Maia Filho, 100/502, Madalena, Recife CEP 50.720-525, Brasil 2

Centro de Investigación Endocrina de Pernambuco, Recife, Brasil 3

División de Endocrinología, Hospital Universitario de Brasilia, Brasilia, Brasil

tiene manifestaciones reumatológicas, cardiovasculares, respiratorias, neoplásicas, neurológicas y metabólicas que impactan negativamente en su pronóstico y en la calidad de vida de los pacientes. Menos del 15% de los pacientes acromegálicos buscan activamente atención médica por el cambio de aspecto o el aumento de tamaño de las extremidades. La presentación de la acromegalia está más relacionada con sus comorbilidades sistémicas o con los efectos locales del tumor. Palabras clave Acromegalia Gigantismo Somatotropinoma Características clínicas

Introducción La acromegalia es una enfermedad rara e infradiagnosticada que resulta de la sobreproducción de la hormona del crecimiento (GH) y del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) [1]. Más del 95% de los pacientes con acromegalia albergan un adenoma hipofisario secretor de

este

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GH (somatotropinoma) que surge de las células somatotropas, lo que provoca una hipersecreción de GH e IGF-1 [2]. En menos del 5% de los casos, el exceso de secreción de la hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH) procedente de un tumor hipotalámico o de un tumor neuroendocrino (normalmente de origen pulmonar o pancreático) puede dar lugar a una hiperplasia somatotrofa y a acromegalia [3]. La acromegalia debida a tumores periféricos de secreción de GH es extremadamente rara, con no más de dos casos reportados en la literatura hasta ahora [4, 5]. Más del 90-95% de los adenomas hipofisarios secretores de GH son esporádicos y se presentan como un trastorno aislado [1]. Sin embargo, la acromegalia también puede darse en un entorno familiar, bien asociada a otras anomalías endocrinas (en los síndromes de neoplasia endocrina múltiple tipo 1 y tipo 4, y en el complejo de Carney) o como un trastorno aislado [6, 7]. Esta última condición se denomina adenoma hipofisario aislado familiar (FIPA); el 15-20% de estos casos albergan mutaciones en la línea germinal del gen AIP (que codifica la proteína que interactúa con el receptor de aril-hidrocarburos), pero la mutación genética responsable sigue siendo desconocida en la mayoría de los casos [6, 7]. El acrogigantismo ligado al cromosoma X (XLAG) es un síndrome de gigantismo hipofisario recientemente descrito, causado por microduplicaciones en el cromosoma Xq26.3, que engloba el gen GPR101, altamente regulado en los tumores hipofisarios [8]. En algunos casos se ha descrito un mosaicismo somático [11]. La acromegalia también afecta a alrededor del 20% de los pacientes con el síndrome de McCune-Albright (MAS), que incluye la tríada de displasia fibrosa poli/monostótica, manchas de café con leche y endocrinopatías hiperfuncionantes [12]. El MAS está causado por mutaciones en mosaico del GNAS que causan una actividad constitutiva de la subunidad alfa de la proteína G estimulante (Gsa) [13].

Características clínicas y comorbilidades La acromegalia afecta por igual a hombres y mujeres y la edad media de diagnóstico oscila entre los 40 y los 50 años. Los pacientes menores de 20 años representan hasta el 5% de los casos [14, 15]. Las características clínicas de la acromegalia se deben a los efectos locales de una masa hipofisaria en expansión, así como a los efectos directos e indirectos de la secreción excesiva de GH e IGF-1, que pueden dar lugar a complicaciones sistémicas y a un deterioro de la calidad de vida (QoL) [1, 16]. Estas manifestaciones clínicas van desde signos sutiles de

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sobrecrecimiento acral, hinchazón de tejidos blandos, artralgias, prognatismo mandibular, hiperglucemia leve, alteraciones menstruales, disfunción eréctil e hiperhidrosis hasta desfiguración facial y esquelética, artrosis florida cefalea severa, apnea del sueño, hipertensión severa, cetoacidosis diabética e insuficiencia respiratoria y cardíaca (Tablas 1, 2) [1, 16] La aparición de un somatotropinoma en pacientes jóvenes antes del cierre del hueso epifisario da lugar a un crecimiento acelerado y gigantismo [1, 6, 7, 16, 17]. Aunque los cambios faciales y acrales típicos de la acromegalia son bastante característicos y directos, suelen desarrollarse de forma insidiosa y no son percibidos fácilmente por los pacientes, sus familias ni sus médicos [1,16, 18,19], por lo que suele haber un retraso entre el momento en que se observan los primeros síntomas y el momento en que se realiza el diagnóstico [14, 18, 19]. Al revisar la literatura disponible, Holdaway y Rajasoorya estimaron que este retraso oscilaba entre 6,6 y 10,2 años, con una media de 8 años [14]. En el estudio de Reid et al. [19 ], en el que participaron 324 pacientes, el retraso diagnóstico (*6 años) y las características en el momento del diagnóstico no cambiaron de 1981 a 2006.

La cefalea se encuentra en aproximadamente el 60% de los pacientes y puede ser grave y desproporcionada con respecto al tamaño del tumor. Es probable que refleje el crecimiento del tumor con el estiramiento de la duramadre, la invasión del seno cavernoso con irritación del nervio trigémino o la propia hipersecreción de GH [2, 20, 21].

El crecimiento del adenoma hacia arriba puede comprimir el quiasma óptico, dando lugar a alteraciones del campo visual, que comienzan en la periferia media de los sectores temporales superiores, y luego progresan hacia la hemianopsia bitemporal. La compresión persistente puede provocar ceguera [20].

En caso de adenomas hipofisarios de gran tamaño pueden aparecer otras características neurológicas, como hidrocefalia, exoftalmos unilateral (debido a la invasión orbital) y convulsiones [20, 22-25].

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Como el *80% de los adenomas productores de GH son macroadenomas, hasta tres cuartas partes de los pacientes presentan algún grado de hipopituitarismo en el momento del diagnóstico [7, 24]. La hiperprolactinemia se encuentra en aproximadamente un tercio de los casos de acromegalia, como consecuencia de la compresión del tallo hipofisario o de la co-secreción de prolactina por el tumor [24, 26]. Los niveles de prolactina (PRL) suelen ser leves (\100 ng/mL [2100 mIU/L]) [26, 27], pero muy rara vez pueden llegar a 5000 ng/dL (*105.000 mIU/L) o más en casos de adenomas co-secretores de GH/PRL [28, 29].

El crecimiento excesivo de manos y pies está presente en la inmensa mayoría de los pacientes acromegálicos en grandes series [16]. El crecimiento acral se debe predominantemente a la hinchazón de los tejidos blandos, que aumenta la anchura de los dedos, las manos (manos en forma de pala) y los pies, lo que provoca cambios sucesivos en el tamaño de los zapatos, los guantes y los anillos [1, 16, 24, 30]. La artrosis y la hiperlaxitud articular también pueden contribuir a las deformidades de las manos [30].

El engrosamiento típico de los rasgos faciales incluye una protuberancia pronunciada de las cejas, surcos en la frente, agrandamiento de la nariz y las orejas, engrosamiento de los labios, arrugas en la piel y pliegues nasolabiales, así como prognatismo mandibular que conduce a una maloclusión dental y a un aumento del espacio interdental (Fig. 1) [16, 18, 22, 24]. La macroglosia es un hallazgo frecuente y contribuye a la aparición de la apnea obstructiva del sueño (Fig. 2) [22, 30].

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25 Hipertensión; hipertrofia ventricular izquierda; cardiomiopatía;

Tabla 1 Características clínicas de la acromega lia

Efectos tumorales localesDolor de cabeza; alteraciones visuales; convulsiones; hiperprolactinemia; hipopituitarismo; diabetes insípida (muy raramente)

Efectos sistémicos del exceso de GH/IGF-1 Cara y cavidad oral

Piel y apéndices

insuficiencia cardíaca congestiva; arritmias Gigantismo; aumento del grosor del cartílago articular; artralgias y artritis; síndrome del túnel carpiano; acroparestesia; miopatía proximal

Sistema cardiovascular Sistema musculoesquelético

Aumento del volumen de la lengua (macroglosia), tiroides (bocio), hígado, bazo, glándulas salivales, riñones y próstata Pólipos colónicos; dolichomegacolon; tránsito colónico lento

Visceromegalias Características neuropsiquiátricas

Deterioro de la autoestima; distorsión de la imagen corporal; alteración de las relaciones interpersonales; retraimiento social; deterioro de la cognición; ansiedad; depresión

Complicaciones respiratorias Complicaciones metabólicas

Obstrucción de las vías respiratorias superiores; ronquido excesivo; apnea del sueño (obstructiva y central); narcolepsia; disnea (por disfunción ventilatoria)

Complicaciones neoplásicas

Resistencia a la insulina; intolerancia a la glucosa; diabetes mellitus; dislipidemia

Sistema gastrointestinal

Complicaciones neurológicas Prominencia de la ceja; surco de la frente; agrandamiento de la nariz y las orejas; engrosamiento de los Adaptado de Melmed [1], Molich [16], Vilar et al. [24] y Abreu et al. [43]

Tabla 2 Prevalencia de signos y síntomas de acromegalia en una serie de 500 pacientes

\30%

30–60%

[60%

Depresión

Dolor de cabeza

Crecimiento acral

Reducir la libido

Disfunción eréctil

Síndrome del túnel carpiano

Artritis

Somnolencia diurna

Astenia/fatiga

Deformación de los rasgos faciales Hinchazón de los tejidos blandos Aumento de la sudoración

Miopatía

Neuropatía periférica

Aumento del crecimiento del cabello

Parestesia

Disnea/insomnio Galactorrea labios, arrugas de la piel facial y pliegue nasolabial; prognatismo, maloclusión dental y aumento del espacio interdental (debido al sobrecrecimiento mandibular); macroglosia Agrandamiento acral (crecimiento excesivo de manos y pies); aumento del grosor de la piel; engrosamiento de las almohadillas de los talones; hiperhidrosis; textura aceitosa; marcas en la piel; acantosis Raynaud. nigricans; hirsutismo; hipertricosis; fenómeno de Adaptado de Ezzat et al. [21]

Mayor riesgo de padecer algunos tumores malignos, en particular el cáncer de colon y el cáncer de tiroides Aneurismas intracraneales; hernia de amígdalas cerebelosas; apoplejía hipofisaria

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El engrosamiento de la voz sonora suele producirse debido a la hipertrofia laríngea y al agrandamiento de los senos paranasales [22]. Cambios en la piel y los apéndices Los cambios profundos en la piel son característicos de la acromegalia y contribuyen a las deformidades faciales y acrales. La hinchazón de la piel es más prominente en la cara, las manos y los pies. Las arrugas de la piel facial, los pliegues nasolabiales y las taloneras se engrosan. La piel engrosada, especialmente en las palmas de las manos o las plantas de los pies, se encuentra a menudo en pacientes con acromegalia de larga duración. Todos estos cambios se atribuyen a la deposición de glicosaminoglicanos, al aumento de la producción de colágeno del tejido conectivo y al edema [22, 24, 30, 31]. El agrandamiento de las glándulas sebáceas conduce a la hiperhidrosis y a la piel grasa maloliente, que son signos tempranos comunes, que se dan hasta en el 70% de los pacientes [22, 30, 31]. Las marcas en la piel son comunes y pueden ser marcadores de los pólipos colónicos adenomatosos [22, 30-32]. También se encuentran la acantosis nigricans, debida a la resistencia a la insulina, y la psoriasis [31]. Como la alteración de los capilares de la piel produce un aumento de la vasoconstricción, el fenómeno de Raynaud se registra hasta en un tercio de los pacientes [ 20, 31]. También se puede encontrar hirsutismo e hipertricosis, y el vello corporal puede volverse áspero [31-33].

Fig. 1 Aumento del espacio interdental y maloclusión dental debido al prognatismo mandibular

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Características musculoesqueléticas La artropatía acromegálica puede afectar hasta al 84% de los casos, especialmente a pacientes de edad avanzada o a mujeres, y cualquier articulación puede estar implicada [34, 35]. La mayoría de los pacientes presentan hinchazón articular, hipermovilidad y engrosamiento cartilaginoso. Hasta la mitad pueden experimentar síntomas articulares lo suficientemente graves como para limitar sus actividades diarias [22, 36]. La acromegalia también puede estar asociada a un mayor riesgo de fracturas por compresión vertebral a pesar de una densidad ósea normal, y el riesgo de fractura puede verse acelerado por el hipogonadismo [2, 37, 38]. Es frecuente la presencia de neuropatías periféricas con alteraciones sensoriales en manos y pies, encontrándose el síndrome del túnel carpiano en el 20-64% de los pacientes debido al agrandamiento neuronal y a la inflamación del tejido de la muñeca [20, 39, 40]. La artrosis debilitante puede dar lugar a remodelación ósea, formación de osteofitos, quistes subcondrales, estrechamiento de los espacios articulares y laxitud de los ligamentos periarticulares [22, 36]. El dolor musculoesquelético es muy frecuente y afecta negativamente a la calidad de vida [41, 42]. Comorbilidades respiratorias La obstrucción de las vías respiratorias superiores (debido a la macroglosia, el prognatismo, los labios gruesos y la hipertrofia de la mucosa y el cartílago laríngeos) puede provocar ronquidos y apnea del sueño, así como una intubación difícil en el momento de la cirugía [7, 39, 43]. La apnea del sueño (que se manifiesta en forma de ronquidos y alteraciones del sueño nocturno con somnolencia durante el día) afecta a entre el 20 y el 87% de los pacientes [39, 44], siendo más frecuente en los casos de diabéticos o hipertensos [44]. La mayoría de los casos presentan apnea obstructiva del sueño (mediada por el crecimiento de tejido blando alrededor de las vías respiratorias superiores relacionado con la GH), mientras que una minoría de casos presenta apnea central pura o apnea mixta [7, 39, 45]. También pueden producirse hipoventilación e hipoxemia debido a la depresión respiratoria central y a la cifoescoliosis [42, 45]. Complicaciones metabólicas

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El exceso de GH se asocia a la resistencia a la insulina (en el hígado y en la periferia), al aumento de la gluconeogénesis y la lipólisis, y a la disminución de la captación periférica de glucosa [7, 39, 46]. Por lo tanto, la acromegalia se asocia a menudo con una alteración de la tolerancia a la glucosa (hasta en el 40-52% de los casos), diabetes mellitus (hasta en el 28-46% de los casos) y dislipidemia (especialmente hipertrigliceridemia, elevación de la lipoproteína-a y exceso de partículas LDL pequeñas y densas) [7, 47-49]. Complicaciones cardiovasculares La acromegalia se asocia a una alta prevalencia de hipertensión [20, 39]. En un metaanálisis, la prevalencia media de hipertensión fue del 35% (con un rango del 18 al 60%) en 18 series con 2562 pacientes [50]. También son frecuentes las valvulopatías (especialmente la regurgitación aórtica o mitral), las arritmias y los trastornos de la conducción [2]. Además, el exceso de GH e IGF-1 puede inducir una miocardiopatía específica caracterizada por hipertrofia concéntrica (que afecta predominantemente al ventrículo izquierdo), disfunción diastólica y deterioro sistólico progresivo que acaba desembocando en una insuficiencia cardiaca [7, 39, 51]. La hipertrofia ventricular

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a 1 y 5 años de los pacientes con insuficiencia cardíaca fueron del 25 y el 37,5%, respectivamente [53]. Otros factores de riesgo cardiovascular también están presentes en la acromegalia, como el aumento de los niveles de triglicéridos, lipoproteína-a, fibrinógeno e inhibidor del activador del plasminógeno, así como un exceso de partículas LDL pequeñas y densas [39, 48]. Curiosamente, la prevalencia de la enfermedad arterial coronaria no está claramente aumentada en los pacientes acromegálicos [2, 39]. Sin embargo, está indicado un tratamiento agresivo de todos los factores de riesgo cardiovascular para reducir la morbilidad y la mortalidad cardiovascular [2]. Cambios neuropsicológicos Como consecuencia de las múltiples comorbilidades y de los cambios somáticos, los pacientes acromegálicos tienen una calidad de vida muy deteriorada [41]. Además, se ha informado de una amplia gama de cambios emocionales y psicológicos en estos sujetos, entre los que se incluyen alteraciones de la personalidad debidas al deterioro de la autoestima, la distorsión de la imagen corporal, la alteración de las relaciones interpersonales y el retraimiento social, así como el deterioro de la cognición, la ansiedad y la depresión

Fig. 2 Rasgos faciales gruesos típicos y macroglosia en dos pacientes acromegálicos cuyas quejas principales eran ronquidos fuertes y somnolencia diurna excesiva debido a la apnea obstructiva del sueño

izquierda (HVI) tuvo una frecuencia media del 60% entre 200 pacientes acromegálicos cuando se analizó mediante ecocardiografía [39]. Sin embargo, recientemente se ha demostrado que la tasa de HVI es significativamente menor con la resonancia magnética cardiaca, el método de referencia, en comparación con la ecocardiografía (5 frente al 31%) [52]. Si la cardiopatía está presente en el momento del diagnóstico, la tasa de mortalidad es del 100% en un plazo de 15 años [39]. En un estudio, las tasas de mortalidad

[2, 54, 55]. Trastornos neurológicos Algunos estudios han informado de un mayor riesgo de padecer algunas afecciones neurológicas en pacientes acromegálicos, además de cefaleas y trastornos visuales, como aneurismas intracraneales [56], hernia de amígdalas cerebelosas [57], p...