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HARPER

MATERIA: BIOQUÍMICA

CAPÍTULO Nº9

Tema: Enzimas: regulación de actividades Transcriptor:Alicia Herrera

Enzimas: regulación de actividades Importancia biomédica Walter Cannon acuñó el término “homeostasis” para describir la habilidad de los animales para mantener un ambiente intracelular constante a pesar de cambios de su entorno externo.

La regulación del flujo de metabolitos puede ser activa o pasiva Las enzimas que operan a su tasa máxima no pueden aumentar su rendimiento sólo pueden responder a decrementos de la concentración de sustrato. Los cambios de la concentración de sustrato generan cambios del flujo de metabolitos (medio pasivo).Sin embargo, los mecanismos que regulan la eficiencia de las enzimas lo hacen en respuesta a señales internas y externas (medio activo).

El flujo de metabolitos tiende a ser unidireccional Aun cuando todas las reacciones químicas son hasta cierto grado reversibles, en las células vivas los productos de reacción sirven como sustratos para otras reacciones catalizadas por enzimas (figura 9-2).Entonces muchas reacciones reversibles son unidireccionales. Tal sucesión de reacciones metabólicas se acompaña de un cambio de la energía libre que favorece el flujo unidireccional de metabolitos.

La compartimentación asegura la eficiencia metabólica y simplifica la regulación Ciertas vías metabólicas sólo residen en ciertos tipos de células dentro de compartimientos subcelulares separados. Por ejemplo: las enzimas que degradan proteínas y polisacáridos residen en los lisosomas. Para cualquier reacción o serie de reacciones, el cambio de la energía libre que tiene lugar cuando el flujo de metabolitos procede en la dirección “anterógrada” es de igual magnitud pero de signo opuesto al que se requiere para proceder en la dirección inversa. Algunas enzimas catalizan reacciones bidireccionales in vivo, como las isomerizaciones, en el cual la energía libre entre sustratos y productos es cercana a cero.

El control de una enzima que cataliza una reacción limitante regula una vía metabólica completa Si bien el flujo de metabolitos a través de vías metabólicas incluye catálisis por muchas enzimas, el control activo de la homeostasis se logra por medio de regulación de un subgrupo selecto de enzimas. Una enzima reguladora es aquella cuya cantidad o eficiencia catalítica, reduce o aumenta el flujo de metabolitos en toda la vía.

Regulación de la cantidad de enzima La capacidad catalítica puede ser controlada al cambiar la cantidad de enzima presente y alterar su eficiencia catalítica intrínseca o una combinación de ambos.

Las proteínas se sintetizan y degradan de manera continua Schoenheimer dedujo que las proteínas del cuerpo están en un “equilibrio dinámico” en el cual se están sintetizando y degradando de manera continua, proceso llamado recambio de proteína. Las proteínas constitutivas, son aquellas que están presentes a una concentración constante.

Control de la síntesis de enzima La síntesis de ciertas enzimas depende de la presencia de inductores (sustratos o compuestos que estimulan la transcripción del gen que las codifica). Las enzimas inductoras en los humanos son el triptófano pirrolasa, treonina deshidratasa, tirosina-a-cetoglutarato aminotransferasa, etc. Un exceso de un metabolito puede restringir la síntesis de su enzima por medio de represión.

Control de la degradación de enzima Muchas proteínas se degradan por medio de la vía de la ubiquitina-proteasoma, que se encarga de la degradación regulada de proteínas celulares seleccionadas (por ej: ciclinas), así como de la eliminación de

proteínicas defectuosas o aberrantes(proteínas que han perdido un grupo prostético o por oxidación de residuos cisteína o histidina, o desaminación de residuos asparagina o glutamina).

Hay múltiples opciones para regular la actividad catalítica Los cambios de la eficiencia catalítica intrínseca pueden ser por la unión de ligandos disociables (regulación alostérica) o por modificación covalente logran regulación de la actividad enzimática en segundos.

Los efectores alostéricos regulan ciertas enzimas La inhibición por retroalimentación se refiere al proceso mediante el cual el producto terminal de una vía biosintética de múltiples pasos se une e inhibe, una enzima que cataliza uno de los primeros pasos en esa vía. La concentración alta de D inhibe la conversión de A en B. En este ejemplo, el inhibidor por retroalimentación D actúa como un efector alostérico negativo de Enz1. Por lo general D se une a un sitio alostérico de la enzima blanco. Así, los inhibidores por retroalimentación no tienen ninguna similitud estructural con los sustratos de las enzimas que inhiben.

Los sitios alostérico y catalítico están separados espacialmente Jacques Monod propuso la existencia de sitios alostéricos que son distintos del sitio catalítico. Así, las enzimas alostéricas son aquellas para las cuales la catálisis en el sitio activo puede modularse mediante la presencia de efectores en un sitio alostérico.

Los efectos alostéricos pueden ocurrir sobre Km o sobre Vmáx Tenemos dos clases de enzimas reguladas alostéricamente: • las enzimas alostéricas de la serie K, el inhibidor alosterico compiten con el sustrato por lo tanto afecta la Km y no así Vmáx. (causa un cambio conformacional que debilita los enlaces entre sustrato y residuos de unión a sustrato). • Para enzimas alostéricas de la serie V, el inhibidor alostérico disminuye Vmáx sin afectar la Km.( al alterar la orientación o la carga de residuos catalíticos, lo que genera un decremento de la Vmáx. )

La regulación por retroalimentación no es sinónimo de inhibición por retroalimentación Hay que distinguir entre regulación por retroalimentación, es un término desprovisto de inferencias mecanicistas, e inhibición por retroalimentación, mecanismo para la regulación de la actividad enzimática.

Muchas hormonas actúan mediante segundos mensajeros alostéricos Los impulsos nerviosos y la unión de muchas hormonas a receptores de superficie celular desencadenan cambios del índice de reacciones catalizadas por enzima dentro de células blanco, al inducir liberación o síntesis de efectores alostéricos especializados llamados segundos mensajeros. El“primer mensajero”, es la molécula de hormona o el impulso nervioso. Los segundos mensajeros incluyen 3’,5’-cAMP, óxido nítrico y los polifosfoinositoles.

Las modificaciones covalentes reguladoras pueden ser reversibles o irreversibles La proteólisis parcial y la fosforilación, se emplean a menudo para regular la actividad catalítica de enzimas. También las histonas y otras proteínas de unión a DNA en la cromatina se modifican mediante acetilación, metilación, ribosilación de ADP, así como fosforilación. Estas modificaciones modulan la manera en la cual las proteínas dentro de la cromatina interactúan entre sí, así como el DNA.

Modificación covalente reversible La acetilación, la ADP-ribosilación, la metilación y la fosforilación son ejemplos de modificaciones covalentes “reversibles”, se refiere a que la proteína modificada puede restituirse a su estado original, libre de modificación.

Las proteasas pueden secretarse como proenzimas inactivas desde el punto de vista catalítico Ciertas proteínas son sintetizadas y secretadas como proteínas precursoras inactivas llamadas proproteínas. Las proproteínas de enzimas se denominan proenzimas o zimógenos.Por ejemplo: las enzimas digestivas pepsina, tripsina y quimotripsina (proproteínas :pepsinógeno, tripsinógeno y quimotripsinógeno). Una vez que una proteína es activada, seguirá llevando a cabo su función catalítica u otras funciones hasta que es eliminada por degradación u otro medio.

Las proenzimas facilitan la movilización rápida de una actividad en respuesta a demanda fisiológica

La síntesis y secreción de proteasas como proenzimas inactivas en el aspecto catalítico, protege al tejido de origen (p. ej., el páncreas) contra autodigestión, como puede ocurrir en la pancreatitis.

La activación de la proquimotripsina requiere proteólisis selectiva La proteólisis selectiva comprende uno o más cortes proteolíticos muy específicos que pueden o no acompañarse de separación de los péptidos resultantes. Lo que es más importante, la proteólisis selectiva suele originar cambios conformacionales que configuran de manera apropiada un sitio activo de una enzima.

La modificación covalente reversible regula proteínas clave de mamífero Miles de proteínas de mamíferos son modificadas mediante fosforilación covalente Entre las modificaciones covalentes que regulan la función de proteína, las más frecuentes son la fosforilación-desfosforilación y la acetilación-desacetilación. Las proteína cinasas fosforilan proteínas al catalizar la transferencia del grupo fosforilo terminal de ATP hacia los gruposhidroxilo de residuos serilo, treonilo o tirosilo, lo que forma residuos O-fosfoserilo, O-fosfotreonilo, u O-fosfotirosilo, respectivamente (figura 9-7). La forma no modificada de la proteína puede regenerarse mediante eliminación hidrolítica de grupos fosforilo, catalizada por proteína fosfatasas. La fosforilación-desfosforilación permite alterar las propiedades funcionales(su estructura tridimensional) de la enzima afectada sólo durante un tiempo específico, luego la enzima puede convertirse en su forma original.

Acetilación de proteína: una modificación omnipresente de enzimas metabólicas La acetilación-desacetilación covalente se ha asociado con histonas y otras proteínas nucleares. La acetilación transforma una amina primaria básica y en potencia con carga positiva hacia una amida no ionizable neutra. Las histonas desacetilasas catalizan la eliminación de grupos acetilo por hidrólisis, lo cual regenera la forma no modificada de la proteína.

Las modificaciones covalentes regulan el flujo de metabolitos Los sitios de fosforilación, acetilación y otras modificaciones covalentes de proteína pueden considerarse sitios alostéricos. Sin embargo, en este caso el “ligando alostérico” se une de manera covalente a la proteína. La fosforilación-desfosforilación, la acetilación-desacetilación, y la inhibición por retroalimentación proporcionan regulación a corto plazo,y de forma reversible, del flujo de metabolitos en respuesta a señales fisiológicas específicas. Las tres actúan de manera independiente de cambios de la expresión de gen.

La fosforilación de proteína es en extremo versátil La fosforilación-desfosforilación de proteína es un proceso muy versátil y selectivo. No todas las proteínas están sujetas a fosforilación; la fosforilación también puede alterar su ubicación de la proteína dentro de la célula, la susceptibilidad a la degradación proteolítica, o la capacidad de respuesta a regulación por ligandos alostéricos. La fosforilación puede incrementar o disminuir la eficiencia catalítica de una enzima y convertirla en su forma activa o inactiva (cuadro 9-1).

Eventos reguladores individuales se combinan para formar redes de control complejas Las células llevan a cabo una compleja gama de procesos metabólicos que deben regularse en respuesta a varios factores ambientales. Para mantener la homeostasis los bloques de construcción están enlazados para formar redes reguladoras Integradas.Un ejemplo para entender ese tipo de red es el ciclo de células eucarióticas que controla la división celular. Cuando emerge del estado quiescente, o G0, el proceso en extremo complejo de división celular procede una serie de fases específicas llamadas G1, S, G2 y M (figura 9-8).

Complejos sistemas de vigilancia, llamados puntos de control, se aseguran que ninguna fase del ciclo se inicie sino hasta que la fase previa esté completa. Figura 9-8 Representación simplificada del punto de control de G1 a S del ciclo de célula eucariótica. El círculo muestra las diversas etapas en el ciclo de célula eucariótica. El genoma se replica durante la fase S, mientras que en el transcurso de la fase M las dos copias del genoma se segregan y ocurre división celular. Cada una de estas fases está separada por una fase G, o de crecimiento (growth), caracterizada por un incremento del tamaño de las células y la acumulación de los precursores requeridos

Vocabulario 1. METABOLITO: cualquier sustancia producida durante el metabolismo. 2. FOSFORILACIÓN: proceso mediante el cual se agrega un grupo de fosfato a una molécula. 3. UBIQUITINA: proteína reguladora que marca otras proteínas para su destrucción. 4. ACETILACIÓN: reacción química que implica la sustitución de un átomo de hidrogeno de un grupo hidroxilo por un grupo acetilo. 5. OMNIPRESENTE: que está presente en todas partes al mismo tiempo.

Cuestionario 1. ¿Cuándo se produce un flujo de metabolito pasivo? Cuando hay cambios de la concentración de sustrato. 2. ¿Cómo se llama la vía por la cual se degradan muchas proteínas? La vía se llama ubiquitina-proteasoma 3. Explique el proceso de inhibición por retroalimentación La inhibición por retroalimentación se refiere al proceso mediante el cual el producto terminal de una vía biosintética de múltiples pasos se une e inhibe, una enzima que cataliza uno de los primeros pasos en esa vía. 4. ¿Cómo se llaman las proproteínas de enzimas? Se denominan proenzimas o zimógenos. 5. ¿De qué se encargan las proteínas fosfatasas? Se encargan de desfosforilar proteínas....