Resumen, Capitulo 52, Bioquímica Harper PDF

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CAPITULO 52PROTEÍ NAS PL AS M ÁTICA S E INM UNOGL OBUL INASIM PO R TA N ICA B IO MED ICAPROTEINA Función fisiológica Albúminas Facilitan el transporte de hormonas esteroides, AG y otros ligando entre tejidos. Transferrina Ayuda a la absorción y distribución del hierro. Fibrinógeno circulante Sirve c...

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CAPITULO 52 PROTEÍNAS PLASMÁTICAS E INMUNOGLOBULINAS IMPORTANICA BIOMEDIC A PROTEINA Albúminas Transferrina Fibrinógeno circulante

Zimógenos o factores de coagulación sanguínea Antitrombina

α 1-antiproteinasa macroglobulina Proteasas Anticuerpos

y

α

2-

Función fisiológica Facilitan el transporte de hormonas esteroides, AG y otros ligando entre tejidos. Ayuda a la absorción y distribución del hierro. Sirve como bloque de construcción fácilmente movilizado de la malla de fibrina y da la base de los coágulos para sellar vasos lesionados Desencadenan la formación de coágulos Ayuda a limitar la formación de coágulos en las proximidades de una herida Protegen tejidos sano de proteasas Destruyen patógenos invasores y eliminan celulas malas Línea frontal del sistema inmune

Hemofilia: Deficiencia en los componentes de la cascada de coagulación de la sangre -> excesivos hematomas y hemorragias. Enfermedad de Wilson: Hay una degeneración hepatolenticular debido a la deficiencia de ceruloplasmina en plasma el cual es trasportador de cobre. Enfisema: Se asocia a una deficiencia genética de la producción de α 1-antiproteinasa. Trastornos autoinmunes: Tipos:  Diabetes tipo 1  Asma  Artritis reumatoide ¿Por qué se dan? Producción de inmunoglobulinas aberrantes. Insuficiencia la producción de anticuerpos: ¿Qué provoca? Individuos, inmunodeprimidos, susceptibles a infección por patógenos microbianos y virales. Ejemplos:  Virus de la inmunodeficiencia humana  Pacientes que reciben fármacos inmunosupresores Algunas enfermedades pueden tener causas simples como la hemofilia y otras pueden deberse a una interacción compleja y criptica de factores genéticos, dietéticos, nutricionales, ambientales y médicos.

¿Cuáles son los primeros grupos de proteínas clasificados en plasma?  Fibrinógeno  Albúmina  Globulinas Clasificados sobre la base de su solubilidad en presencia de disolventes orgánicos añadidos como el etanol o de agentes salino como el sulfato de amonio. ¿Qué componentes se encontraron en la fracción proteica en suero soluble en sal usando electroforesis?  α1-α2- β- Υ-globulinas. Las proteínas plasmáticas tienden a ser ricas en enlaces disulfuro y contienen ya sea carbohidratos unidos o lípidos. FUERZAS DE STARLING Concentración de proteínas en plasma: 7-7.5 g/dl Presión osmótica: 25mmHg Presión hidrostática en arteriolas: 37mmHg Presión intersticial (tejido): 1mmHg. A esta presión se opone una fuerza neta de aprox 9mmHg la cual impulsa el fluidos desde el plasma a los espacios intersticiales Presión hidrostática en vénulas: 17mmHg Una fuerza neta de aprox 9mmHg impulsa el agua desde los tej -> circulación. EDEMA: La concentración de proteínas plasmática debido a una malnutrición, esto hace que el líquido deje de fluir y se acumule en los espacios del tejido extravascular. ¿En dónde se sin tizan las proteínas? Un 70-80% en hígado, entre estas:  fibrinógeno  Albumina  Transferrina  Componentes de los complementos  Cascadas de coagulación sanguínea. Factor de Von Willebrand: sintetiza en el endotelio vascular. Υ-globulinas: se sintetizan en linfocitos

LA SANGRE Y SUS FUNCIONES ¿De qué se compone el plasma? Glóbulos rojos, leucocitos, agua, electrolitos, proteínas, hormonas, metabolitos, nutrientes y plaquetas.

La mayoría de las proteínas plasmáticas se modifican covalentemente añadiendo cadenas de oligosacáridos unidas por enlace O-ligandos o N-ligandos., o ambas.

Albumina es la excepción. La pérdida de residuos terminales de ácido sialico acelera el aclaramiento de glucoproteínas plasmáticas de la circulación.

Los genes de la proteína plasmática codifican una secuencia señal amino terminal y esta los dirige al RE. Conforme esta secuencia sale del ribosoma se une a un complejo proteico transmembrana en el RE Partícula de reconocimiento de señal. La cadena polipetidica emergente es atraída por esta partícula a la luz del RE, durante este proceso la peptidasa de señal asociada rompe la secuencia líder.

Durante este proceso de transporte pueden sufrir modificaciones postraduccional como proteólisis, glicosilación, fosforilacion. Tránsito desde el sitio de síntesis en el hepatocito-> plasma varia de 30min-horas.

POLIMORFISMO Es un rasgo mendeliano o mongenico que existe en la población en al menos dos fenotipos. Es inocuo. El grupo sanguíneo ABO es un ejemplo de este. ¿Qué proteínas plasmáticas humanas exhiben polimorfismo?  α1-antitripsina  Heptoglobina  Transferrina  Ceruloplasmina  Inmunoglobulinas VIDA MEDIA DE UNA PROTEINA PLASMATICA Es el tiempo requerido para el 50% de moléculas se degraden o eliminen de la sangre. Albumina y Heptoglobina es sujetos sanos es de 20-5 días. Renovación: Conforme se elimina las antiguas son remplazadas por recién sintetizadas. Durante el recambio normal la concentración de proteínas permanece constante en este recambio hasta que se alcance un estado establo. ENFERMEDADES GASTROINTESTINAL ES Ileítis regional/enfermedad de Crohn: Aca se pueden perder grandes cantidades de proteínas plasmáticas, incluida la albumina en el intestino a través de la mucosa intestinal inflamada. Gastroenteropatía perdedora de proteínas: La vida media de la albumina puede reducirse a un 1

ALBUMINA, PROTEINA M AS ABUNDANTE EN EL PLASMA El hígado sintetiza 12gr por día. Cerca del 40% circula en el plasma, representa 3/5 del total de proteína plasmática. Contribuye de 75-80% con la presión osmótica

¿Cómo lo hace? Debido a su baja masa molecular y su alta concentración. Se sintetiza principalmente como una pre proteína, su péptida señal se elimina conforme para a las cisternas del RER. Un segundo hexapeptido se escinde desde el nuevo extremo N a lo largo de la ruta secretora. Albumina humana madura consiste en: Cadena polipetidica de 585aa de longitud 3 dominios funcionales Su conformación elipsoide está estabilizada por 17 enlaces de disulfuro intracatenarios. ¿Cuál es la función de la albumina? Se une y transporta ligandos, como lo son: FFA Hormonas esteroides Bilirrubina Cobre Triptófano También cumple esta función con medicamentos como: Sulfonamidas Penicilina G Dicumarol Aspirina Las preparaciones de albumina humana se han usado en el tratamiento de quemaduras y choque hemorrágico. Analbuminemia: Personas con plasma desprovisto de albumina. Estas muestran solo edema moderado. También hay poca síntesis de albumina en enfermedades hepáticas, en su mayoría muestra una disminución en la relación albúmina-globulina. Kwashiorkor: Disminuye la síntesis de albumina debido a la malnutrición proteica.

NIVELES DE CIERTAS P ROTEINAS PLASMATICAS AUMENTAN DURNATE LA INFLAMACI ÓN O DAÑO TISULAR Proteína C-reactiva: Llamada asi debido a que reacciona con el polisacárido C de los neumococos. ¿Cuáles son las proteínas de la fase aguada? Heptoglobina α1-antiproteinasa α1-glicoproteína ácida fibrinógeno estas tienen un papel en la inflamación. Proteína C-reactiva estimula la vida del complemento. α1 anti tripsina neutraliza ciertas proteasa liberadas durante la inflamación aguda. Estas proteinas pueden aumentar hasta 1000 veces en estados inflamatorios crónicos y en pacientes con cáncer. Interlucina 1: Polipéptido liberado de las celulas fagociticas mononucleares. Estimulador principal de la sistensis de reactantes de fase aguda por los hepatocitos. Aca también participan otras moléculas como la IL-6. Debido a que su concentración puede aumentar de forma intensa, la CRP funciona

biomarcador de lesión tisular, infección e inflamación.

CITOCINAS Interferones Il Factores de necrosis tumoral Función: Ayudan a la comunicación celula-celula. Pueden ser de dos tipos: Autocrinas

Paracrinas ¿Cuál es uno de los objetivos principales de IL-1 e IL-6? Factor nuclear kappa-B Este es un factor de transcripción que regula la expresión de genes que condifican muchas citosinas, quimosinas, factores de crecimiento y moléculas de adhesión celular. Es un heterodimero compuesto por un polipetido de 50 y 65 kDa. Se encuentra en el citosol como un complejo inactivo con una segunda proteína que es el inhibidor de NFKB-α/IKB α. Cuando se estimula por una inflamación, lesión o radiación el IKB α se fosforila y dirige a ubiquitinación y degración, libera el NFKB activo el cual se transloca la nucleo donde estimula la transcripción de sus genes blanco.

El complejo HB-HP es demasiado grande par apasar a través del glomérulo y asi se protege al riñon de los precipitado perjudiciales y se reduce la perdida de hierro asociada con la hemoglobina extracorpópica. ¿Cuáles son algunas proteinas plasmáticas que se une a hemo pero no HB? B1.-globulina hemopexina- hemo libre Albumina- metahemoglobina-> metahemalbúmina (luego esta metahemoglobina se transfiere a hemopexina). ¿Qué sucede en una anemia hemolítica? La HB es liberada constantemente de los globulos rojos -> disminuya HP. Vida media HP 5 dias y de complejo HB-HP 90 min. Nivel de proteína relacionada con HP homologo de Hp presente en plsma y se eleva en el cáncer.

HIERRO ES ESTRICTAMENTE CONSERVADO

HAPTAGLOBINA PROTEGE A LOS RIÑONES ¿Cuánto es la vida util de los eritrocitos? 12 dias ¿Qué sucede con los eritrocitos dañados o senescentes? Son fagocitados por el sistema reticuloendotelial en el bazo e hígado. En el macrafago la hemooxigenasa convierte el hemo -> biliverdina y libera hierro y CO. El hierro se exporta a partir de vesículas fagociticas en los macrófagos medinates NRAMP1 (Proteina 1 natural de macrófago asociada a la resistencia). Luego la ferroportina que es transmembrana secreta el hierro a la circulación. Por lo que tiene las siguientes funciones: Absorción de hierro por el intestino Secreción de hierro de los macrófagos. En sangre: fe2 -> fe3 catalizado por ferrioxidasa ceruloplasmina: Enzima plasmática Contiene conbre Sintetizada por el hígado. Fe3 se une a la trasnferrina en sangre, liberando aprox 24mg/Dl lo cual se recicla y asi se reduce la necesidad de absoricón intesitnal de 1 a 2 mg/d.. HEMOGLOBINA EXTRACORPUSCULAR: Aprox 10% de hemoglobina que ha escapado hacia la circulación. Es pequeña aprox 65kDa lo que hace que pase a través del glomérulo del riñon hacia los tubulos donde formar precipitado dañinos. HAPTAGLOBINA Glucoproteina plasmática Se une a la Hb extracorpuscular y formar un complejo HB-HP. Existe en tres fomrar polimorifcas: Hp 1-1 homocigoto (HP 1-2) Hp 2-1 heterocigoto Hp 2-2 El nivel de Hp en un decilitro de plasma es suficente para unir 40-180 mg Hb.

¿En que proteinas encontrmaos el hierro? Hemoglobina Mioglobina Enzimas del citocromo P450 Componentes de la cadena de transporte de eRibonucleótido reductasa (ribunocleóitdos -> dexirribunocleotidos). ¿Cuánto pierde de hierro al dia un adulto sano? 1 a 1.5 mg. Una mujer con periodos puede tener deficiencia de hierro debido a la pérdida de sangre en menstruación. ¿ Como pueden los eritrocitos absorber el hierro? Fe2 libre/ ferrosa Como hemo La absorción de hierro no hemo por los enterocitos del duodeno proximal es un proceso regulado. ¿Cómo ocurre esto? La transferencia de hierro a través de la membrana apical de los enterocitos esta mediada por DMT1 el cual también transporta metales como: MN, CO,ZN, CU y PB. El Fe3 -> Fe2 mediante angentes reducotes ingeridos, como la vit C o mediante la ferrirreductasa unida a la membrana de borde en cepillo en el citrocromo b duondenal. El hieero unido al hemo se libera por la enizma hemooxigenasa. Dentro de los enterocitos el hierro puede lamacenarse unido a la ferritina o transferirse a través de la menbana basolateral por la ferroportina también llamada proteína 1 regulada por hierro. En plasma el hierro es transportado en forma FE3 unido a la transferrina. Hefaestina: Ferroxidasa con cobre, homologa de ceruloplasmina. Oxida Fe2-> Fe3 antes de su exportación. El exceso de Hierro unido a ferritna se deprende en la luz intestinal FERRITINA El cuerpo puede almacenar hasta 1 g de hierro ligado a ferritina. Forma una bola hueva compuesta por dos doncenas de subunidades de 19-21 kDa. Subunidad H: Actividad feroxidasa la cual se usa para la carga de hierro de la ferritina. Subunidad L: Nucleación y estabilización de la ferritina. Una pequeña cantidad de Ferritina esta en el plasma, por lo que los niveles de esta en plasma se usan como idenciador de las reservas de hierro corporal. Aunque no se sabe si este proviene de un celula dañada o sana. Hemosiderina Ferritina parcialmente degrada. Puede aparecer en tejidos en condiciones de sobrecarga de hierro hemosiderosis. TRANSFERRINA ¿Por qué el hierro libre es toxico?

Por capacidad de inducit la formación de especies dañinas de oxigeno reactivo, esto se puede minimizar con proteinas de almacenamiento y transporte especializado manteniéndolo en estado F3 que es menos reactivo. Hierro es tranportado unido a transferrina la cual es sintetizda en hígado. B1-globulina tiene dos sitios de alta afinidad para el Fe3. Trastorno congénitos de la glicosilación y alcoholismo crónico: La glucolisación de la transferrina esta alterada. Transferrina deficiente en carbohidratos: Biomarcador del alcholimso. Capacidad total de unión al hierro: 300 ug, en su mayoría los sitios de afinada para el hierro estan ocupados y libres en deficiencia de hierro. CICLO DE LA TRANSFERRINA Para la entrega de hierro trasnportado la transferrina se une al receptor de transferrina 1 -> receptor-transferrina se internaliza por endocitos mediada por receptor y el hierro se libera en los endosomas taridos, luego sale de estos a través de DMT1 y entra en el citoplasma. El receptor de transferrina regresa la superficie de la celula con el apoTf unido, luego este se libera y va al plasma a recger mas hierro. Receptor de tranferrina 2: En la superfice de ceulas de hepatocitos y de la cripta del intestino delgado. Tieen mayor afinidad por Tf-Fe. Para que el hierro sea recuperado se de pasar Fe2 ->Fe3 por la ferroxidasa ceruloplasmina: α 2-globulina, hígado. 6 atomos de cobre. ¿A que puede deberse su deficiencia? Causas genéticas Falta de cobre ¿Qué ocasiona? Deficiencia de reciclaje de Fe2 -> acumulación de Fe en tejdios. Hipoceruloplasmenia: Hereditaria. Los niveles de ceruloplasmina son aprox 50% normales. Aceruloplasminemia: Mutaciones genéticas que suprimen la activad de ceruloplasmina. Conduce acumulación de hierro en los islotes pancreáticos y ganglios basales conducen: Diabetes insulinodependiente Degeneración neurolocia o Demencia o Disartria o Distonia ENFERMEDAD DE WILSON Mutuación en el gen de una ATPasa de tipo B de unión al cobre -> bloquea la excreción de exceso de cobre en la bilis -> acumule cobre en: Higado: interfiere con la incporación de cobre en polipéptidos de ceruloplasmia bebes (apoceruloplasma). Cerebro Riñon Globulos rojos Si no se trata puede conducit a toxicosis por cobre puede desarrollar anemia hemolítica o enfermedad hepática crónica. Acumulación de cobre en gnaglios bales puede conduci a sx neurológicos. ¿Cómo se puede tratar esta enfermedad? Iimitación de ingesta de cobre mientras se agota el exceso Administración de penicilamina: quela el cobre y excreta en orina.

HOMEOSTASIS DE HIERR O ¿Qué sucede cuando el hierro es bajo? Síntesis de TfR1 aumenta Ferritina disminuye. El control es llevado acabo mediante la unión de proteinas reguladoras de hierro IRP a estrucutras de bucle en horquilla elementos de respuesta de hierro IRE estan en la regiones 5 y 3 no traducidas de los ARNm que codifican ferritina y TfR1. Los IRP se unen a los IRE cuando el hierro intracelular es bajo. Unión de 3 UTR del ARNm para TFR1 la estabiliza -> aumente la síntesis de TFR1. Unión de ITP a IRE en 5 UTR del ARNm de ferritina-> bloquea la traducción. HEPCIDINA Homeostasis del hierro. Sintetiza en hígado como prohepcidina. La hepcidina se une a la ferroportina (exporta hierro)-> internalización y degradación. Disminución de la ferroportina -> bloqueo de la mucosa ya que disminuye la absoticón de hierro en el intestino y se deprime el reciclaje del hierro del recambio de globulos rojos. Todo esto hace que se reduzcan los niveles de hierro y la transferencia de hierro plancentario.. Cuando hay nivele sd ehierro altos: Aumenta la síntesis de hepcidina Reduce la absorción y reciclado de hierro ¿Cómo controlan las celulas hepáticas los niveles de hierro? Complejos sensibles al hierro: Homodimeros TFR1 Y TFR2 unidos por una porteina transmemrbana proteína HFE. Molecula similar a la MHC1 que se une microglobulina B2 y TFR1. TfR1 se une a l forma de transferencia de hierro de la transferrina TF-FE, el sitio de unión para TF-FE y HFE se surponen: Altos niveles de Fe-> niveles altos de TF-FE-> desplaza HFE. Luego esta se une a TFR2 y forma un complejo que se puede estabilizar mediante la unión de TF-FE. HFE-TFR-> casacada de señalización intracelular que activa la expresión de HAMP (gen que condifca hepcidina). ¿Qué ocurre en una hemocromatosis hereditaria? El gen que codifica la proteína HFE esta mutado. PROTEINAS MORFOENICAS OSE AS BMP Se unen a un receptor de superficie celular BMPR esta unión se refuerza por la unión con un correceptor hemojuvelina. Activación del BMPR-HJV-> fosforilacion de proteinas de señalización intracelular

SMAD -> estimula la transcripción del gen que codiifica hepcidina.

La síntesis de hepcidina es inducida por citocinas como interleucina 6 (il-6) se libera como una respuesta inflamatoria. Unión de IL-6 a su receptor-> estimula la expresión génica activando la vía de JAK.STAT. ¿Qué relación tienen las citosinas liberadas en la inflamación con la enfermedad crónica de anemia? Se cree que estas auemntan los niveles de hepcidina, que acompañan a esta enfemedad. ¿Cómo se suele manifestar esta anemia? Anemia microcítica Anemina hipocrómica ¿En que circunstacia disminuye la expresión de hepcidina? Hipoxia: Mediada por eritropoyetina la cual se controla por factores de transcripción inducibles por hipoxia (HIF-1 Y HIF-2) B-talasemia:

La espresión de hepcidina se inhibe por el factor de diferenciación del crecimiento 15 GDF15 y gastrulación retorcida 1 son secretados por eritoblastos.

Una defieiciencia de α1- antiproteinasa tiene un papel de enfisema en sujetos ocn genotipio ZZ (piz) y en heterocigotos PiSZ secretan niveles mas bajos de serpinas que los PiMM.

DEFICIENCIA DE HIERRO Y ANEMIA ¿Cuáles son las causas principales de insufiecnia de hierro? Carencia de la dieta Malabsorción Sangrado gastrointestina Perdida episódica de sangre ¿A que conduce la deficiencia de hierro persistente? Agotamiento progresivo de sus reservas corporlaes. ¿Qué ocurre si el nivel de saturacipon de hemoglobina cae a 20% o menos? Altera la síntesis de hemoglobina Eritropoyesis defienciente en hierro Los niveles de HG en sangre disminuyen -> anemia por deficiencia de hierro. Estos pacientes suelen presenta una lámina snaguínea microcítica, hipocrómica se acompaña de: Palidez Fatiga Menor capacidad de ejericio. ¿Cómo son los eritrocitos de individuos con anemia por déficit de hierro? Niveles auemntado de receptor de transferrina de superficie 1 Deficit en incorporación por ferroquelatasa de hierro en la protoporfirina IX. Como un biomarcador para su diagnostico son: auemnto en niveles de proteína del receptor soluble de transferrina liberada en plasma por proteólisis parical de receptores de tranferrina, esta también nos ayuda a distinguir entre una abemia por deficiencia de hierro y una inflamación crónica que esta a diferencia de la otra no afecta el nivel de receptores. acumulación de protoporfirina de globulos rojos HEMOCROMATOSIS HERED ITARIA O SOBRECARGA DE HIERRO Hemosiderosis: caracteriza de individuos con hemocromatosis. ¿Qué puede causar l ahiperabsorción hereditaria del hierro por los intestinos? Mutuaciones en el gen HFE Genes que codifican TFR2, HJV o ferroportina Sobrecarga de hierro secundaria: Se asocia con eritropoyesis ineficaz Transfusiones de sangre repetidas pueden provoca una acumulación de hierro en tejidos y generación de especies tocivas de oxigeno reactivo.

INHIBIDORES DE INDISCRIMINADA

SUERO

IMPIDEN

LA

PROTEOLISIS

Funciones de las proteasas: Remodelación tisular ...