BIOQUIMICA-TRUDY MCKEE (1) PDF

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LA BASE MOLECU'LAR DE LA VIDA Tercera edición Trudy McKee James R. McKee • @l McGRAW· Hiu. iNTERAMERicANA Abreviaturas habituales en Bioquímica A adenina AACR dminoácido de cadena ramificada AAE aminoácido esencial AANE aminoácido no esenci<ll ACP proteína tr,lIlSpOl1adora de ,lcilo ACTH horm...

Description

LA BASE MOLECU'LAR DE LA VIDA Tercera edición

Trudy McKee James R. McKee

• @l

McGRAW· Hiu. iNTERAMERicANA

Abreviaturas habituales en Bioquímica A

AACR AAE

AANE ACP ACTH

t\DP ALA

NvlP ATP BH, BH¡

BPG C cAJ"lP

CAP CDP cCMP cit

CMP CoA o CoASH CTP

DAG DHAP

DNA Dnasa

DNP dsDJ\JA d"RNA

EF ECF ESR

FAD FADH, fMet FMN G

GDP GH G,'vlP GSH CSSC GTP

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HDL HETPP

HGPRT HMG-CoA hnRNA

HPLC HRE hsp IF

IGF IgG IL IMP

IP,

adenina dminoácido de cadena ramificada aminoácido esencial aminoácido no esenci""¡" I',: .. ;>:~ runlll~"n Il,~ .. r.I " • .J~ ¡I\~,\ .. 1 I.. "f~l:'~'. eI':'I.,1 JIn'~~ r.. , ¡ni.;",.!.; "':"" ... \Ir"'~'" ,\1 .·", .... , ~~~"'. un .. .:.'Iul .• b:. .... lcr¡J" .. q"c ' ·~",.j~J.~· A. ~,Il' 1):>;.\ "" IIl'h ,,.j,,,-.. ~,, ...1 .'.:.'''''''''J ':~'>1".Ilu.. ...~, l.., ffIoI )' ''' 1.. t1(C é:1 e,..... , (K"J&>

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Bioquímica vegetal

Aplicación médica

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y.:

Mecanismo de regulación metabólica

ICONO S DE CO N CEPTO S Y AP LICACION ES

A lo largo de todo el texto, el estudiante encontrará símbolos gráficos que marcan diversos conceptos y aplicaciones importantes.

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Un breve resumen al final de cada sección ayuda al estudiante a fijar las ideas esenciales contenidas en dicha sección .

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Al final de c¡¡dél capítulo, se ha añadido un resumen para facilitar al estudiante la identificación de los conceptos fundamentales y ayudarle en el repaso ante dudas y exámene~.

L ECTU RAS RECOMENDADAS

Cada capítulo termina aconsejando una serie de referencias bibliográficas para profundizar en el estudio de los temas presentadm o de otros pertinentes.

PA L ABRAS CLAVE

LE C T U RABREOOMEN D AOAB

O 11

OH

O-P-OOH

1

0-

G Iucosa-1-fosfato

264

CAPÍTULO OCHO

Metabolismo de los hidratos de carbono

forma más segura en el lugar activo de las enzimas que catalizan las reacciones de transferencia (denominadas glucosil transferasas). Debido a que la UDP-glucosa contiene dos enlaces fosforilo, es una molécula muy energética. La formación de la UDP-glucosa, cuyo valor de !1Co' es cercano a cero, es una reacción reversible catalizada por la UDP-glucosa pirofosforilasa:

HO~CH2 O +

UTP

o-r-o-r-oO

b

•

OH OH OH

Glucosa-1-fosfato

O

O

+

PP

Uridina

O

UDP-glucosa

Sin embargo, la reacción se completa debido a que el pirofosfato (PP¡) se hidroliza inmediatamente y de forma iD'eversibJe por la pirofosforilasa con una pérdida grande de energía libre (!1Co' = -33.S kJ/mol):

O

O

11

11

HO-P- O - P - OH 1

O 11

+

H,O

2 - O - P - OH

1

0PP I

1

OH PI

(Recuerde que la eliminación del producto desplaza el equilibrio de la reacción hacia la derecha. Esta estrategia celular es habitual.) 3. Síntesis de glucógeno a partir de lIDP-glucosa. La formación de glucógeno a partir de UDP-glucosa requiere dos enzimas: a. b.

Glucógeno sintasa, que cataliza la transferencia del grupo glucosilo de la UDP-glucosa a los extremos no reductores del glucógeno (Fig. 8.13a), y Amilo-a-( 1,4 --> 1,6)-glucosil transferasa (enzima ramifican te) que crea los enlaces c;(l,6) para las ramificaciones de la molécula (Fig. 8.13b).

La síntesis de glucógeno requiere una cadena de glucógeno. La síntesis de glucógeno se cree que se inicia por la transferencia de glucosa desde la UDP-glucosa a un residuo específico de tirosina en una proteína «cebadora» denominada glucogenina. En el citoplasma de las células hepáticas y musculares de los animales bien alimentados pueden observarse gránulos grandes de glucógeno, cada uno formado por una molécula de glucógeno muy ramificada. Las enzimas responsables de la síntesis y degradación del glucógeno recubren cada gránulo.

Glucogenólisis La degradación del glucógeno requiere las dos reacciones siguientes: l. Eliminación de la glucosa de los extremos no reductores del glucógeno. Utilizando fosfato inorgánico (Pi), la glucógeno fosforilasa rompe los enlaces a(1,4) de las ramificaciones externas del glucógeno para dar glucosa-I-fosfato. La glucógeno fosforilasa se detiene cuando llega a cuatro residuos de glucosa hasta el punto de ramificación (Fig. 8.14). (Una molécula de glucógeno que se ha degradado hasta estos puntos de ramificación se denomina dextrina límite.) 2. Hidrólisis de los enlaces glucosídicos c;(l ,6) en los puntos de ramificación del glucógeno. La amilo-c;(l ,6)-glucosidasa, que también se denomina enzima desramificante, comienza a eliminar los puntos de ramificación c;CI ,6) transfiriendo los tres residuos de glucosa más externos de los cuatro unidos al punto de ramificación a un extremo no reductor cercano. Luego elimina el único residuo de glucosa unido en cada punto de ramificación. El producto de esta última reacción es glucosa libre (Fig. 8.1 S). En la Figura 8.16 se presenta un resumen de la glucogenólisis.

8.5. Metabolismo del glucógeno

~ HOCH'

HO

o

o

O

O-~-O-~-O-

OH

OH

1

0-

265

Uridina

+

0-

HO

1

0-

OH

UDP-glucosa

OH

Cebador de glucógeno (n residuos) Glucogeno

1

slntasa

+ OH

OH

O

11

11

-0- P - O - P - O - Uridina

0-

O

O

O

1

1

0-

0-

OH

Glucógeno (n + 1 residuos)

UDP

(a)

Enzima lamlflcanle

(b) F"leURA 8-1:3

Síntesis de glucógeno. (a) La enzima glucógeno sintasa rompe el enlace éster de la UDP-glucosa y forma un enlace glucosídico 0.(1,4) entre la glucosa y la cadena creciente de glucógeno. (b) La enzima ramifjcante es la responsable de la síntesis de enlaces a( 1,6) en el glucógeno.

266

CAPíTULO OCHO

Metabolismo de los hidratos de carbono

~~q. O

vt-~

"'0

"5-

~

CH 2 0H

0"5-

+

1-of;:\!~

O

HPor'SS~

~~

~ ~~

SS~

H~

O-PO'3

OH CH 2 0H

+

vt-~ H6H'-

O-PO'3

OH Glucosa-1-fosfato

Glucógeno fosforilasa

HPOf

Glucógeno

FIGlURA 8 - 14

Degradación del glucógeno. La glucógeno fosforiJasa cataJiza la separación de los residuos de glucosa de los extremos no reduclores de una cadena de glucógeno.

..

., "

Regulación del metabolismo del glucógeno El metabolismo del glucógeno está regulado de forma cuidadosa para evitar el derroche de energía. Tanto la síntesis como la degradación están controladas mediante un mecanismo complejo con participación de la insulina, el glucagón y la adrenalina. Estas hormonas inician procesos que controlan varios conjuntos de enzimas. La unión del glucagón a las células hepáticas estimula la glucogenólisis e inhibe la glucogénesis. Al caer la concentración sanguínea de glucosa horas después de una comida, el glucagón asegura la liberación de glucosa al torrente sanguíneo. Tras unirse el glucagón a su receptor, la adenilato ciclasa (una enzima de la membrana celular) se estimula y convierte el ATP en la molécula señalizadora intracelular AMP 3'-5' -cíclico, que se abrevia cAMPo Luego el cAMP inicia una cascada de reacciones (que se describe en el Capítulo 16) que amplifica la señal original. En segundos, unas pocas moléculas de glucagón han iniciado la liberación de miles de moléculas de glucosa. Cuando está ocupado, el receptor de insulina se convierte en una enzima tirosina quinasa activa que produce una cascada de fosforilación que en última instancia

8.5. Metabolismo del glucógeno

267

Glucógeno

Amll -,,(1 6,-gluCQ idasa

Glucógeno

.~:'O~o~:'O~>-o~:'O~o~:'O~o. . OH

OH

OH

OH

+

Glc'o,"

~:'o>.

HO

OH

Glucólisis

Torrente sanguíneo

OH FII3IURA 8 - 15

Degradación del glucógeno_ Los puntos de ramificación del glucógeno se eliminan por la enzima desrumificanle (ami 10'l.( 1,6)-glucosidusa).

tiene el efecto opuesto al sistema glucagónlcAMP: las enzimas de la glucogenólisis se inhiben y las enzimas de la glllcogénesis se activan. La insulina aumenta también el ritmo de la captación de la glucosa en varias clases de células diana, pero no en las células hepáticas o cerebrales. El estrés emocional o la agresión física liberan adrenalina por la médula suprarrenal. La adrenalina estimula la glucogenólisis e inhibe la glucogénesis. En situaciones de urgencia, cuando se libera adrenalina en cantidades relativamente grandes, la producción masiva de glucosa proporciona la energía que se requiere para controlar la situación. Este efecto se denomina respuesta de escape o lucha. La adrenalina inicia el proceso activando la adenilato ciclasa del hígado y las células musculares. Otros dos segundos mensajeros, los iones calcio y el inositol trisfosfato (Capítulo 16) se cree que también participan en la acción de la adrenalina. La glucógeno sin tasa y la glucógeno fosforilasa poseen ambas conformaciones activas e inactivas que se interconvierten por modificación covalente. La forma activa de la glucógeno sintasa, conocida como forma 1 (independiente), se convierte en la forma inactiva o D (dependiente) mediante fosforilación. Por el contrario, la forma inactiva de la glucógeno fosforilasa (fosforilasa b) se convierte en la forma activa (fosforilasa a) por la fosforilación de un residuo específico de serina. La enzima fosforilante se denomina fosforilasa quinasa. La fosforilación de la glucógeno sintasa y de la fosforilasa quinasa está catalizada por una proteína quinasa, que se activa

CDNCEFTDS CLAVE 8.4

Durante la glucogénesis, la glucógeno sinlasa cataliza la transferencia del grupo glucosilo de la UDP-glucosa a los extremos no reductores del glucógeno, 'j la enzima rnmificante del glucógeno cataliza la formación de los puntos de ramificación. La glcogenólisis requiere la glucógeno fosforilasa y la enzima desramificante. El metabolismo del glucógeno está regulado por la acción de tres bormonas: glucagón, insulina y adrenalina.

268

CAPíTULO OCHO

Metabolismo de los hidratos de carbono

FIGURA 8-1 6

Degradación del glucógeno. La glucógeno fosforilasa rompe los enlaces (,(1,4) del glucógeno para producir glucosa-1-fosfato hasta que llega a cuatro residuos de glucosa de un punto de ramificación. La enzima desramificante transfiere tres de estos residuos a un extremo no reductor cercano y libera el cuarto residuo como glucosa libre. Las acciones repetidas de ambas enzimas pueden conducir a la degradación completa del glucógeno.

Extremo . - reductor Glucogeno fosforllasa

1 GI"~;::;

1

Enzima desramlflcan!e

EnZima desrnmllicante

Glucógeno losforllasa

1

Glucosa-1-fosfato

Dex!rlna li mite

I EnZima t desramihcante I Glucógeno t fosforl!

glucosa-6-fosfato

Glucosa-6-fosfato + H2 0

-->

glucosa + P,

Sugiera cómo se evitan o controlan estos ciclos derrochadores.

10. La glucólisis se produce en dos fases. Describa qué se realiza en cada fase.

PREGUNTAS DE RAZONAR l. Una persona tiene una deficiencia genética que impide la producción de glucoquinasa. Tras una comida con hidratos de carbono. ¿espera que la concentración de glucosa en sangre sea elevada, baja O alrededor de lo normal? ¿Qué órgano acumula glucógeno en estas circunstancias?

S. En la oxidación aerobia, el oxígeno es el agente oxidante último (aceptor electrónico). Nombre dos agentes oxidantes comunes en la fermentación anaerobia. 6. ¿POI qué es importante que la gluconeogénesis no sea la inversión exacta de la g]ucólisis?

2. La síntesis de glucógeno requiere una pequeña cadena cebadora. Explique, dada esta limitación, cómo se sintetizan las moléculas nuevas de glucógeno.

7. Compare las fórmulas estructurales del etanol, el acetato y el acetaldehído. ¿Qué molécula está más oxidada? ¿Cuál es la más reducida? Explique sus respuestas.

3. ¿Por qué se metaboliza la fructosa más rápidamente que la glucosa? 4. ¿Cuál es la diferencia entl'e un éster enol-fosfato y un éster fosfato normal que proporciona al PEP un potencial de transferencia de grupo fosfato tan elevado?

SUMARIO

REACCIONES DE OXIDACiÓN-REDUCCiÓN CICLO DEl ÁCIDO CíTRICO Conversión del pi ruvato en aceti I-CoA Reacciones del ciclo del ácido cítrico Destino de los átomos de carbono en el ciclo del ácido cítrico Ciclo del ácido cítrico anfibólico Regulación del ciclo del áCido cítrico RECUADRO DE I NTERÉB ESPECIAL 9 .. 1

CÁNCER Y METABOLISMO ENERGÉTICO Ciclo del glioxilato RECUADRO DE INTERÉS EElPECIAL 9 . 2

HANS KREBS y EL CICLO DEL ÁCI DO CíTRICO

En las células aerobias la mayor parte de la energía se genera dentro de las mitocondrias. El dioxígeno (O,) es el aceptor electrónico final en la oxidación de las moleculas de nutrientes.

Hace unos 2000 millones de años, los procariotas como las cianobacterias comenzaron a crear una atmósfera oxigenada. El oxígeno que producían como praducto de desecho de la fotosíntesis desencadenó una revolución en el mundo vivo. Muchos organismos fueron metabólicamente incapaces de aceptar las cantidades crecientes de esta molécula tan reactiva. Aunque muchas especies se extinguieron o fueron obligadas a aislarse en hábitats sin oxígeno, otras generaron mecanismos moleculares que les permitieron explotar el dioxigeno (0 2, frecuentemente denominado oxigeno) como medio para capturar energia. Los or""

=1=

-ganismos aerobios modernos transducen la energia del enlace quimico de las

molé« culos de alimento en la energia del enlace del ATP utilizando el oxigeno como aceptor terminal de los electrones extraidos de las moléculas de alimento. La capacidad para utilizar el oxigeno y oxidar los nutrientes, como la glucosa y los ácidos grasos, proporciona una cantidad sustancialmente mayor de energia que la fermentación. 272

Introducción

Al emerger sobre la Tierra las primeras fOnl1as primordiales de vida, éstas se mantuvieron utilizando moléculas orgánicas simples ya formadas como los ácidos carboxílicos y los aminoácidos. La fuente de estas sustancias, que se utilizaron como bloques de construcción y moléculas combustibles por los seres vivos primitivos, se cree que fueron las reacciones químicas impulsadas por las descargas eléctricas, la radiación solar y las fuerzas térmicas profundas del interior del planeta. Además, llegaron del espacio exterior incontables toneladas de materia química al ser bombardeada la Tierra por meteoritos y otros desechos cósmicos. Los primeros organismos (células procariotas primordiales) finalmente llegaron a ser tan abundantes que consumían las moléculas orgánicas a mayor velocidad de la que se formaban por las fuerzas naturales. Al menguar los suministros de moléculas ya formadas, algunos organismos produjeron mecanismos nuevos para obtener alimentos. Algunos organismos generaron la capacidad de sintetizar pigmentos fotosensibles que capturaban la energía luminosa y la convertían en energía de enlace químico. Este mecanismo, la fotosíntesis, tuvo un efecto impresionante y trascendente sobre el ambiente global. Hace unos 3000 millones de años, las células fotosintetizadoras comenzaron a producir su propio alimento utilizando la energía luminosa para transformar el CO 2 y el H 2 0 en moléculas orgánicas. El dioxígeno (0 2 ) es un producto secundario de este proceso. Al producirse la fotosíntesis en una escala cada vez mayor, aumentó el contenido de oxígeno de la atmósfera. Debido a que el O 2 se combina fácilmente con otras moléculas (p. ej., 4 NH, + 3 O 2 - 2 N 2 + 6 H 20), la atmósfera de la TielTa se fue convirtiendo gradualmente (durante un tiempo de 1000 millones de años) en otra que contenta principalmente dinitrógeno, vapor de agua, dióxido de carbono y oxígeno. La mayoría de los seres vivos que surgieron en las condiciones reductoras de la Tierra primitiva no estaban preparados para vivir en una atmósfera oxidante. Las especies que sobrevivieron a la transición lo hicieron debido a que crearon métodos para autoprotegerse de los efectos tóxicos del oxígeno. Sus descendientes, los organismos actuales, utilizan alguna de las estrategias siguientes. Los anaerobios estrictos, organismos que sólo crecen en ausencia de oxígeno, evitan el gas viviendo en ambientes muy reducidos como el suelo. Utilizan procesos fermentadores para satisfacer sus requerimientos energéticos. Los anaerobios tolerantes al aire, que dependen también de la fermentación para sus necesidades energéticas. poseen enzimas destoxificantes y moléculas antioxidantes que les protegen de los productos tóxicos del oxígeno. Los anaerobios facultativos no sólo poseen los mecanismos necesarios para destoxificar a los metaboJitos del oxígeno, sino que también pueden generar energía utilizando el oxígeno como aceptor electrónico cuando se encuentra presente el gas. Finalmente, los aerobios estrictos son muy depend lentes del oxígeno para producir energía. Se protegen a sí mismos de las consecuencias potencialmente peligrosas de la exposición al oxígeno con mecanismos complejos formados por enzimas y moléculas antioxidantes. Los anaerobios facultativos y los aerobios estrictos que utilizan el oxigeno para generar energía emplean los procesos bioquímicos siguientes: ciclo del ácido cítrico, ruta de transporte electrónico y fosforilación oxidativa. En los eucariotas estos procesos tienen lugar dentro de la mitocondria (Fig. 9.1). El ciclo del ácido cítrico es una ruta metabóli...