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L'ORGANO BURSA-EQUIVALENTE NELL'UOMO E NEI VERTEBRATI Riapertura del dibattito e proposta di verifica. Articolo pubblicato in: EOS. Vol XIX, 1999. n° 1, pag 8-11. Dopo la scoperta della funzione della Borsa di Fabrizio negli Uccelli (Click 1956), anche nell'Uomo e negli altri Vertebrati si è ricercato affannosamente un organo con tale funzione (Organo BursaEquivalente). Sono stati studiati: tonsille, appendice ciecale (specie nel coniglio), placche di Peyer, G.A.L.T. (tessuto linfoide associato al tubo digerente), fegato, midollo osseo. Nessuna di queste formazioni ha caratteri di organo linfoide primario (centrale). Si è arrivati alla conclusione che "nei Mammiferi non esiste un organo bursa-equivalente e la maturazione dei linfociti B avviene, negli stadi più precoci dello sviluppo, a livello di organi emopoietici quali il fegato fetale, e, successivamente, nel midollo osseo" ( vedi note 2, 3 ). Questa conclusione è in evidente contrasto con l'Anatomia e l'Immunologia Comparate. La Classificazione del Regno Animale ( vedi nota 3 ), sovrapponibile alla Scala della Evoluzione, separa gli Invertebrati dai Vertebrati. Nei Vertebrati si passa: dai Pesci agli Anfibi; dagli Anfibi ai Rettili; da questi: da un lato agli Uccelli, dall'altro ai Mammiferi. Negli Invertebrati non esistono organi linfoidi, ma solo cellule linfoidi libere. Nei Vertebrati, dalla Lampreda in sù, è sempre presente il Timo: da masserelle irregolari poste dorsalmente alle fessure branchiali (Pesci) e da masse di tessuto lobulato diffuso (Anfibi) si passa a due cordoni ghiandolari ai lati del collo (Rettili), a due striscie di tessuto ghiandolare irregolarmente lobulate lungo tutto il collo (Uccelli) ed infine all'organo pari (Mammiferi). Seguendo lo sviluppo dell'immunità umorale ( vedi nota 4 ), vediamo che:      

nei Pesci: la Lampreda produce un'immunoglobulina primitiva (formata da una molecola labile a 4 catene); nei pesci cartilaginei (Squali) compaiono le plasmacellule e le catene Ig sono legate da ponti disolfuro, ma c'è ancora un'unica classe Ig; nei Teleostei si dimostra una primordiale cooperazione tra linfociti T e B, si differenziano gli Antigeni di I e II classe; negli Anfibi e nei Rettili compaiono i gangli linfatici ed una nuova classe immunoglobulinica, le IgG; negli Uccelli compare improvvisamente (?!) la Borsa di Fabrizio e si ha dualità netta delle linee linfocitarie T e B, ma nel Complemento mancano ancora C4 e C2; nei Mammiferi compaiono tutte le classi di immunoglobuline: " i Mammiferi sono caratterizzati più dalla diversità delle classi e sottoclassi di immunoglobuline che da un ulteriore sviluppo dei Linfociti T ". Si avrebbe, nei Mammiferi, un perfezionamento della immunità umorale senza il parallelo perfezionamento dell'Organo che negli Uccelli presiede alla "caratterizzazione" preliminare specifica dei Linfociti B.

Nel Pollo, la Borsa di Fabrizio o Timo Cloacale ( vedi note 2, 5, 6, 7 ) nasce dalla parete posteriore della Cloaca come zaffo epiteliale che si approfonda nel connettivo retrostante, dirigendosi verso il basso. L'intensa proliferazione degli elementi epiteliali porta alla progressiva formazione di un complesso ovoidale, prima pieno, poi contenente numerose piccole cavità irregolari, separate tra loro da setti epiteliali cordoniformi. Nell'ulteriore sviluppo, uno sperone mesenchimale dall'alto si insinua ampiamente tra l'abbozzo della B.F. e la parete postoriore della Cloaca. In embrioni di sette giorni, la Borsa di Fabrizio è una formazione autonoma, non comunicante più con la Cloaca. Da questo momento: la porzione terminale dell'intestino primitivo non subisce più importanti rimaneggiamenti (rimane la Cloaca definitiva); una depressione ectodermica (il Proctodeo) approfondendosi raggiunge prima la Cloaca (ventralmente) e poi (sul fondo) la Borsa di Fabrizio (embrione di 9 giorni). A sviluppo ultimato, la B.F. ( vedi nota 2, 6, 7, 8, 9 ) è a forma di sacco, piriforme, raramente cilindrica; è lunga 2 o 3 cm; si trova dorsalmente alla Cloaca, ma comunica col Proctodeo; è fissata dorsalmente mediante un legamento; è rivestita dal peritoneo.

La superficie interna della borsa è a pliche longitudinali più o meno grosse, che si appiattiscono con l'età. Le sue cavità sono rivestite da epitelio cilindrico, simile a quello intestinale ma privo di cellule mucose. Nella Lamina Propria, subito sotto l'epitelio si trovano noduli linfoepiteliali in cui si distinguono nettamente un'area centrale chiara (midollare) e un'area periferica scura (corticale). Nel singolo nodulo, la midollare è delimitata da una membrana epiteliale continua che, partendo dall'epitelio che tappezza il lume delle cavità, circoscrive un'area grosso modo vescicolare, ovoide, contenente cellule epiteliali lassamente frammiste a grandi linfociti e granulociti. All'esterno della membrana epiteliale, c'è una membrana basale, costituita da una parte centrale (densa ed omogenea) e da due strati esterni glicoproteici amorfi. La parte corticale (esterna), costituita da piccoli linfociti e plasmacellule, riveste la zona chiara (midollare) tranne che nella sede d'impianto del nodulo stesso. La B.F. per il suo aspetto è nota anche come "Timo cloacale". In un Pollo di 6 settimane è stata descritta "una particolare formazione, costituita da una serie di lamine disposte a cipolla, con predominante struttura linforeticolare. Le singole lamine, separate da uno spazio ricoperto da epitelio cilindrico monostratificato contenente cellule caliciformi, derivano da pieghe epiteliali della parete embrionale della B.F. e si formano prima della schiusa (8) ". La formazione di linfociti nella B.F. inizia 5 o 6 giorni dopo che nel Timo ( vedi nota 6 ). Da B.F., prelevate dopo la nascita, è stato isolata la bursopoietina ( vedi nota 2 ), un peptide capace d'indurre l'espressione di alcuni antigeni di differenziazione dei linfociti B. La produzione di questo fattore suggerirebbe per la B.F. una funzione ormonale; ma le ricerche in questa direzione sono state abbandonate perchè, utilizzando B.F. embrionarie, non si sono ottenuti risultati positivi. La B.F. subisce, dopo la nascita, una involuzione direttamente collegata con la maturazione sessuale: comincia ad atrofizzarsi verso il 4° mese di vita (pubertà, nei Polli) ed è praticamente scomparsa attorno all'anno (vedi nota 2 ). La B.F. è irrorata dall'Arteria Pudenda Communis ( vedi nota 5 ), ramo dell'Arteria Sacrale Media. Nei Mammiferi l'assetto definitivo della regione caudale è diverso da quello degli Uccelli. Nell'Uomo ( vedi nota 9 ), il setto uro-genitale (o sperone perineale) scende a separare la zona urogenitale da quella ano-rettale. Nell'embrione umano di 8 settimane lo sperone perineale raggiunge la membrana cloacale, suddividendola in membrana uro-genitale e membrana anale. Tra queste due membrane, il mesenchima dello sperone perineale raggiunge l'ectoderma e, sviluppandosi per formare il perineo, provoca una depressione dell'ectoderma, il Proctodeo. Il riassorbimento della membrana anale, subito dopo, mette in comunicazione il Retto con il Proctodeo (futuro Canale Anale). Dal confronto si vede che l'assetto definitivo della regione anale degli Uccelli corrisponde, fondamentalmente, alla situazione che si ha nell'embrione umano di 4-5 mm, tra la 4a e la 5a settimana di vita fetale. Nell'Uomo, anche nella regione anale, ci si dovrà attendere un rimaneggiamento evolutivo in linea con i cambiamenti anatomici che accompagnano il perfezionamento funzionale dei vari organi nei Vertebrati. Per la comune derivazione dall'epitelio dell'intestino primitivo e tenendo presente la possibilità che la B.F. abbia una funzione ormonale, vediamo come evolvono Timo ed Ipofisi nella Scala Biologica. Del Timo ho già ricordato all'inizio le tappe di organizzazione anatomica, dalla Lampreda ai Mammiferi. Aggiungo che, oltre ad essere organo linfoide primario, il Timo è una ghiandola endocrina; esso deriva da estroflessioni dell'epitelio dell'intestino anteriore primitivo, ma nell'ulteriore sviluppo perde la connessione con la cavità faringea. Dell'Ipofisi ricordo che nella Lampreda, la parte nervosa (neuroipofisi) è costituita da una semplice lamina di tessuto nervoso disposta sul pavimento del Diencefalo (non si forma il prolungamento digitiforme diencefalico che costituirà l'infundibulo); la parte endocrina (adenoipofisi) consiste in gruppi di cellule epiteliali sparse attorno al diverticolo ectodermico che si forma per estroflessione dell'epitelio della cavità orale (diverticolo di Ratke). Di particolare importanza è che, nella Lampreda, questo diverticolo rimane sempre in comunicazione con la volta della cavità orale (10). Dai Pesci più evoluti, agli Anfibi, ai Rettili, ai Mammiferi, il diverticolo ectodermico perde la connessione con la cavità buccale, diventando 'tasca di Ratke'. Dall'estremità dell'infundibulo e dalla tasca di Ratke proliferano le masse di tessuto che fondendosi danno origine all'ipofisi degli animali più evoluti (negli Uccelli, manca ancora la pars intermedia). Nell'Uomo, l'ipofisi è costituita

da "cordoni epiteliali, pieni e cavi, inclusi in logge e concamerazioni connettivali formate da sepimenti della capsula" ( vedi nota 11 ); in essa il sangue venoso arriva dall'Eminenza Mediana attraverso un sistema portale originatosi da " strutture vascolari specializzate, dette "gomitoli" " ( vedi nota 12 ) . L'intera ipofisi umana, nell'adulto, misura mm 10 x mm 13 x mm 6 e pesa da 0,5 a 0,9 grammi ( vedi nota 12, 13 ) . Timo ed Ipofisi sono solo due esempi: in realtà, l'assetto delle principali ghiandole endocrine umane (Ipofisi, Tiroide, Paratiroidi, Timo, Pancreas endocrino) è sempre preceduto, lungo la Scala Biologica, da "stadi" successivi di: cellule sparse; estroflessioni piene o vuote dell'epitelio dell'intestino primitivo; formazioni specializzate comunicanti con la primitiva cavità intestinale; formazioni anatomiche autonome che hanno perduto la connessione originaria con la cavità intestinale. Malgrado i notevoli cambiamenti che si verificano nelle regioni caudali passando dagli Uccelli all'Uomo, ci sono delle strutture che rimangono praticamente immodificate lungo tutta la Scala Biologica: le strutture vascolari ( vedi note 3, 7, 14, 15 ). In tutti i Vertebrati:  

la Vena Vitellina Sinistra, dopo aver ricevuto anche la Vitellina Dx, circonda la Cloaca (Circolo Venoso Cloacale) e prosegue come Vena Caudale (sempre ben rappresentata dalla Lampreda ai Mammiferi); le Aorte Dorsali, dopo la fusione in un tronco unico, mediano, terminano come Arteria Caudale o Sacro-Coccigea.

Nell'Uomo ( vedi nota 16 ), il ramo terminale dellAorta è l'Arteria Sacrale Media (A.S.M.). Essa nasce dalla parete posteriore dell'Aorta addominale, a livello della 4a vertebra lombare; scende mediana sulla faccia ventrale di L5, del Sacro e del Coccige e si esaurisce nella Ghiandola Coccigea di Luschka. La Ghiandola Coccigea, Glomerulo o Paraganglio Coccigeo - G.C., ( vedi note 16, 17, 18 ) si presenta nell'Uomo come un ammasso di 2-3 mm di diametro, globoso o lobulato, impari, mediano, costituito da 3-6 lobuli non sempre bene evidenti. E' costante nel feto, nel bambino e nell'adulto. Si trova immediatamente sotto l'apice del Coccige, un pò spostata ventralmente, compresa tra i fasci trasversali dei muscoli ischio-coccigeo ed elevatori dell'Ano, all'estremità posteriore del Rafe AnoCoccigeo, in una ganga connettiva molto fitta. In questo connettivo arriva l'A.S.M. che termina al polo superiore della G.C.: questa "appare come sopesa alla estremità terminale del vaso". La ghiandola è composta da un certo numero di noduli assai irregolari. Ogni nodulo è composto da un involucro connettivale e da una parte centrale. La parte centrale è composta da un ciuffo di piccoli vasi flessuosi, qua e là rigonfiati, sinusali, attorno ai quali si dispongono ammassi di cellule ghiandolari; in essa si trovano "formazioni cellulari speciali ('corpuscoli lamellari') che per forma e struttura ricordano assai bene i corpuscoli concentrici del Timo". Le cellule che stanno nelle maglie della rete sanguigna (descritte come elementi contrattili vasali che hanno subito una "curiosa modificazione epiteliale') sono cellule epitelioidi sferiche o poliedriche, a nucleo grosso rotondo od ovoide, con citoplasma perinucleare chiaro, riunite a cordoni e cumuli compatti; contengono granuli di secrezione sicuramente non cromoaffini. La G.C. "probabilmente è una ghiandola a secrezione interna, di significato assai oscuro ( vedi nota 16 )"; per il suo colorito rossastro spicca sul tessuto adiposo circostante ( vedi nota 17 ). A differenza dei paragangli addominali (cromoaffini) che derivano sicuramente dall'abbozzo simpatico, " non esiste alcun rapporto genetico fra il simpatico e la Ghiandola Coccigea " ( vedi nota 16 ). Fin qui abbiamo parlato soprattutto degli Uccelli e dell'Uomo; vediamo cosa avviene andando a ritroso nella Scala Biologica, tenendo presente che i caratteri peculiari della B.F. sono la derivazione epiteliale dall`intestino posteriore e la ricca e caratteristica vascolarizzazione, derivante dal ramo terminale dell`aorta dorsale. Nei Mammiferi ( vedi nota 16 ), omologhi della G.C. umana sono i " Glomeruli Caudali", scaglionati uno per vertebra sulla faccia ventrale della coda, lungo l'Arteria Caudale. La loro funzione non è precisata.

Nei Rettili, c'è una Cloaca, sostanzialmente uguale a quella degli Uccelli ( vedi nota 19 ), e due "ghiandole cloacali", di cui o non si precisa la funzione, o si parla di funzione discussa e di funzione oscura ( vedi nota 20 ). Caratteristica dei Coccodrilli è la Ghiandola paracloacale "grosso organo pari, che sbocca ai lati della fessura cloacale: si tratta di aree ghiandolari affondate a tasca" ( vedi nota 21 ). Proprie dei Cheloni sono delle "insenature dorsali della parete cloacale", sacchi o vesciche anali, che possono essere singole o mancare; la loro funzione è oscura ( vedi nota 21 ). Negli Anfibi, la Cloaca ha una dilatazione ventrale bifida che funziona da vescica urinaria; ma il Cieco, corto ed ingrossato, può avere annesso un "cieco dorsale", la cui funzione non è precisata ( vedi nota 22 ). Nei Pesci:  

in alcuni Teleostei ci sono uno o due "ciechi rettali" ( vedi nota 23 ); negli Elasmobranchi, dall`intestino terminale, tappezzato da epitelio pluristratificato, si diparte un cieco rettale o "Ghiandola digitiforme" .

La ghiandola digitiforme è un diverticolo a parete sottile che si proietta nel mesenterio dorsale; al suo inizio una valvola impedisce l`entrata degli escrementi; l`epitelio procedendo verso il fondo diventa cilindrico semplice ed è ricco di ghiandole pluricellulari di forma tubulare; è irrorata da due arterie, una anteriore ed una posteriore; negli spazi delle ramificazioni ghiandolari c`è una ricca rete di "capillari sanguigni, cui si deve la tinta rosea dell`organo" (vedi note 24, 25 ), evidente richiamo ai gomitoli caudali ed alla ghiandola coccigea....