CAP 22 Hematopoyesis PDF

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CAP 22: HEMATOPOYESIS INTRODUCCION -

Producción diaria de eritrocitos: 3X10`9 plaquetas: 2,5X10´9 y granulocitos:1X 10`9 por kg de peso MO activa pesa aprox 1000 g y se distribuye en pelvis (34%), vertebras (28%), cráneo y mandíbula (13%) esternón y costillas (10%), humeros, escapulas, clavículas (8%) y fémures (4%) Hematopoyesis: serie de fenómenos concatenados que 1. se inician a nivel de célula tronco hematopoyética(CTH) con autorrenovacion 2. Diferenciación: secuencias de hechos genéticos que permiten sintetizar productos específicos 3. Maduración: fenómenos bioquímicos y morfológicos que confieren capacidad funcional a la cel. 4. Producción de elementos sanguíneos formes funcionales.

CELULA TRONCO HEMATOPOYETICA -

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La sangre se origina en el tejido mesodérmico y el hemangioblasto es el precursor común de los linajes endotelial y hematopoyético Entre la 4 y 6 semana de concepción se identifican CTH primero en la región aorta- gónada- mesonefros (AGM) y después en el saco vitelino Propiedades de CTH  Capacidad de autorrenovacion  Dar origen a todos los elementos formes de sanguíneos Tiempo de autorrenovacion( división celular especializada en la que las células hijas retienen el mismo potencial biológico que la cel. original) de CTH: 65 hs Tipos de CTH: 1. CD34-, CD38-,Lin-, CD117 + 2. CD34+, CD38 +-, Lin-, CD117+ CTH permaneces en estado quiescentes (fase G0) conservando así su capacidad de autorreovacion

MICROAMBIENTE/NICHO HEMATOPOYETICO -

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Complejo heterogéneo de células y sus productos necesarios para mantener y regular el crecimiento de CTH Constituido por matriz celular y extracelular Hipótesis: 1. MIH libera sustancias para inducir expresión de genes de diferenciación en CTH 2. CTH puede diferenciarse de manera estocástica o al azar y que MIH solo es responsable de la selección del linaje celular Las células troncales mesenquimatosas dan origen a miocitos (musculo), adipocitos (grasa), fibroblasto (t conectivo), células endoteliales (vasos sanguíneos), y osteoblastos (hueso) El concepto MIH es principalmente fisiológico en tanto que el nicho hematopoyético encluye ademnas conceptos anatómicos. ( La MO consiste de una porción hematopoyética rodeada de células mesenquimatosas) En el hueso las CTH realizan sus capacidades fisiologías: anidamiento, mantenimiento a largo plazo (quiescencia y autorrenovacion), compromiso de linaje y movilización.

COMPARTIMIENTO PLURIPOTENCIAL -

Células que aún no eligieron un linaje(estirpe) determinado (irrestrictas) CTH y células que se comprometen hacia una línea celular hematopoyética definida mieloide o linfoide. Se agregan formando colonias que tienen todos los precursores hematopoyéticos incluyendo linfocitos. Otras formadas por precursores granulociticos, eritroides, monociticos y megacariocito. UFC linfoide(BL) y mieloide (ML) UFC-GEMM, UFC-L UFC-GEMM Y LM se dividen y tienen capacidad migratoria, continúan expresando antígeno CD34 y también expresan HLA-DR y la UFC-GEMM expresa además antígenos CD33 y CD13

COMPARTIMIENTO BIPOTENCIAL

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UFC-GM: CD33,CD15,CD13,CD14 (monociticos), HLA-DR, CD34 (débil) UFC-GM conserva la capacidad de circular en el torrente sanguíneo y pierde la propiedad de dividirse. UFC-EMeg, UFC-EG

COMPARTIMIENTO UNIPOTENCIAL Son identificadas por su capacidad para formar colonias en cultivo (células progenitoras), y por aquellas con características morfológicas definidas (células precursoras). Células progenitoras (UFB-E): emerge entre el día 8 y el 14, y en el día 4 se visualiza la UFC-E. Estos estadios de diferenciación son identificados por el tamaño de las colonias, por su velocidad de sedimentación en gradientes y por su respuesta a diversos factores de crecimiento. Se cree que la UFB-E conserva la capacidad de autoduplicación, mientras que la UFC-E probablemente haya perdido esta característica. La expresión de los antígenos pluripotencial (CD34) y mieloide temprano (CD33) decrece a medida que avanza la diferenciación. HLA-DR; sin embargo, la expresión de éste depende más del ciclo celular que del estadio de maduración, y se expresa principalmente durante las fases G 2 y M. Divisiones celulares que realizan los progenitores eritroides antes de alcanzar el primer estadio de maduración morfológicamente reconocible, el proeritroblasto, es de 13 a 15. Los anticuerpos anti-CD15 y anti-CD14 identifican a la UFC-G y la UFC-M, respectivamente. El En cultivo, la UFB megacariocíticos (Meg) antecede a la UFC-Meg, y ambas tienen como precursor común a la UFCGEMM. Quizá algunas UFB-Meg y UFC-Meg sean descendientes de la UFC-EMeg. La UFB-Meg, a diferencia de la UFC-Meg, conserva la capacidad de autoduplicación. Ambas están presentes en la circulación sanguínea y expresan los antígenos gpIIb/IIIa y gpIX identificados por los anticuerpos monoclonales anti-CD41 y anti-CD42a, La trombopoyetina (TPO) estimula la proliferación y la diferenciación de los megacariocitos y la liberación de plaquetas a partir de ellos. La célula que da origen a la UFC de linfocitos T (LT) contiene la enzima dTT y no expresa el antígeno HLA-DR ni los antígenos de linaje B. Ambas circulan en la sangre y probablemente mantienen la capacidad de autoduplicación. La UFC-LB y la UFC-LT tienen como precursor pluripotencial común a la UFC-L. Son múltiples las citoquinas involucradas en el control de la linfopoyesis, y casi todas ejercen también acciones mielopoyéticas. Células precursoras -

constituido por proeritroblastos, mieloblastos, monoblastos, megacarioblastos y linfoblastos, todos con características morfológicas distintivas y con capacidad de duplicación. actividad mitótica de: (continua dividiéndose) 1. proeritroblasto hasta eritroblasto policromatófilo 2. mieloblastos hasta mielocito 3. monoblastos hasta promonocito. 4. El megacarioblasto no se divide, pero mantiene la capacidad de duplicar su núcleo (endoduplicación) 5. El linfoblasto hasta prolinfocito.

COMPARTIMIENTO TERMINAL -

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estadio final de los fenómenos de diferenciación y maduración iniciados en la CMH. Las células maduras son retenidas en la médula ósea hasta que alcanzan cierto grado de maduración con características morfológicas y funcionales distintivas y sin potencial proliferativo (a excepción de los linfocitos) para después ser liberadas al torrente sanguíneo. Ejemplos: lactoferrina, proteína transportadora de hierro liberada por los neutrófilos inhibe el crecimiento de la UFCGM hemina, contenida en los elementos de la serie eritroide. potencia el efecto de la IL-3 en la formación de UFC-GEMM y de UFB-E.

REGULACION Citoquinas estructura glucoproteica y actividad in vitro e in vivo a bajas concentraciones; son producidas por diferentes tipos de células, regulan generalmente más de una línea celular y muestran un efecto aditivo o sinérgico

con otros factores de crecimiento, modulan la expresión de genes reguladores productores de citoquinas y con frecuencia actúan en la contraparte neoplásica de las células normales. 

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La eritropoyetina (EPO) actúa directamente en la UFB-E y en la UFC-E, así como en el proeritroblasto y en el eritroblasto basófilo FEC de granulocitos (G): estimula granulopoyesisy UFC-GM in vitro. Además ejerce actividad quimiotactica sobre neutrófilo y monocito w incrementa actividad fagocítica y citotoxica dependiente de anticuerpos de neutrófilos. FEC de granulocitos y monocitos (GM) estimula la granulomonopoyesis, incrementa la actividad citotóxica y fagocítica de los neutrófilos e inhibe la motilidad de los neutrófilos. In vitro, estimula UFC-GM, la UFC-G y la UFC-M, e indirectamente incrementa la supervivencia de los neutrófilos y de los eosinófilos, así como la adhesión célulacélula de los neutrófilos y la liberación de histamina por los basófilos El FEC de monocitos (M) o FEC-1 estimula la UFC-M y la UFC-G induce la síntesis de CSF-G y la liberación de IL-1 por monocitos/macrófagos y favorece la migración de los mismos. TPO estimula la megacariopoyesis y, por tanto, la producción de plaquetas, y se supone que la TPO también podría estimular la UFC-BL y la UFC-LM. IL-1 estimula la UFC-BL, los fibroblastos, los osteoblastos y las células sinoviales, mesangiales y de la glía. produce neutrofilia, es quimiotactica para los monocitos y los neutrófilos, y estimula la producción de prostaglandinas por diferentes células. Además, induce la producción de interferón (IFN), CSF-GM, CSF-G, CSF-M, IL-6 e IL-2, La IL-2 estimula el crecimiento de los linfocitos T, estimula UFC-LT, linfocitos B activados y probablemente también a la UFC-LB. inhibe el crecimiento de la UFC-G, la UFC-M y la UFC-GM, induce la producción de IFN?, aumenta la actividad citotóxica de los linfocitos citolíticos (killer) activados y modula la expresión de las moléculas de clase II del complejo principal de histocompatibilidad (HLA). La IL-3 estimular síntesis de inmunoglobulinas (Ig). La IL-4 estimula la formación de UFC-LB y activa a los linfocitos T colaboradores (helper) y B. En concierto con IL-3, aumenta el crecimiento de los mastocitos; con el FEC-G, la formación de UFC-GM; con EPO, la formación de UFC-E y UFC-GEMM, y con EPO e IL-1, la formación de UFC-Meg. La IL-5 acción directa en la producción de eosinófilos, además actúa en los linfocitos B, promoviendo su crecimiento y diferenciación a células productoras de Ig. la IL-6 estimula de manera directa la formación de UFB-Meg, UFC-Meg, UFC-G, y UFC-M, sirve de estímulo proliferativo y diferenciador de los hepatocitos, lo que hace que esta IL participe en la producción de reactivos de fase aguda, como la proteína C reactiva. Además, la IL-6 induce la diferenciación terminal de los linfocitos B a células plasmáticas productoras de Ig y la de los linfocitos T citotóxicos, así como la producción de IL-2 por células T IL-7 estimula la proliferación de células pre-B, pero no la de linfocitos B maduros, desempeña una función relevante en la proliferación y la diferenciación de los timocitos, y actúa como mitógeno y comitógeno en los linfocitos T maduros. La IL-8 es un mediador de la respuesta inflamatoria con actividad quimiotactica. La IL-9 mantiene el crecimiento de UFB-E en presencia de EPO y estimula la proliferación de líneas celulares megacariocíticas, esta citoquina estimula la maduración de la UFC-GEMM, la UFC-GM y la UFC-G. IL-10 estimula la formación de UFC-LGG e incrementa la actividad citotóxica de las células T, mantiene viables a los linfocitos B, estimula la producción de mastocitos e inhibe la producción de IFN gamma Por linfocitos T activados. La IL-11 estimula líneas celulares de linfocitos B, la formación de UFC-BL, UFB-Meg y UFC-Meg, y estimula además líneas celulares de mastocitos. La IL-12 estimulando el crecimiento y la actividad citotóxica de éstas células. Además induce la producción de IFN gamma por linfocitos T y NK. La IL-13 induce la producción de IFN gamma por LGG y el crecimiento de linfocitos T activados. IL-14 induce el crecimiento de linfocitos B e inhibe la producción y la excreción de inmunoglobulinas.

La IL-15 estimula la proliferación de linfocitos T CD4 y CD8 activados, de células NK y mastocitos, y es un potente quimiotáctico de linfocitos T, actúa como coestimulador con la IL-12 para facilitar la producción de IFN gamma y el TNFalfa. Esta citoquina tiene efecto anabólico  IL-16 son inmunomoduladoras (actúa como quimiotáctico de los linfocitos CD4) y proinflamatorias.  La IL-17 estimula a los macrófagos, las células endoteliales y epiteliales, los queratinocitos y los fibroblastos para que produzcan IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, FEC-G, TNF alfa y factor inhibidor de la leucemia.  IL-18 incrementa la inmunidad celular y modula la función de los linfocitos T, B y NK.  El LK, factor de mastocitos o factor hemolinfopoyético-1, es una proteína de membrana o soluble estimular diferentes líneas celulares hematopoyéticas, entre otras la UFC-LB, a dosis muy bajas, potencia el efecto de todos los factores de crecimiento hematopoyéticos ...