Hematopoyesis - Resumen Embriología clínica + StudentConsult PDF

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Resúmen que contiene la mejor y más completa información acerca de la Embriología de la Hematopoyesis y el sistema de Defensa del organismo y la sangre. Lectura muy eficaz y fluida que auda mucho al estudiante a comprender y estudiar bien el tema....

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FORMACIÓN DE CÉLULAS SANGUÍNEAS La vida relativamente corta de células sanguíneas requiere la constante producción de células nuevas para mantener la cantidad original. La hematopoyesis es la formación de las células sanguíneas y tiene lugar en los tejidos u órganos hematopoyéticos. Después del nacimiento, el órgano hematopoyético más importante es la médula ósea, donde se forman los eritrocitos, trombocitos, leucocitos granulares y monocitos. Parte de los linfocitos (Linfocitos B vírgenes y linfocitos NK) también se forman en la médula ósea, pero el resto se origina en los tejidos y órganos linfoides (timo, ganglios linfáticos y bazo). La formación de células sanguíneas en la médula ósea se denomina mielopoyesis. Los órganos hematopoyéticos tienen una estroma de TC reticular (salvo en el timo, que tiene un retículo celular epitelial, sin fibras). Allí convergen adipocitos, fibroblastos, macrófagos y células endoteliales, gran cantidad de células libres, células sanguíneas y sus precursores inmaduros. Las células sanguíneas maduras son liberadas al torrente sanguíneo y circulan por los vasos. Los leucocitos abandonan el torrente sanguíneo, dado que ejercen sus principales acciones en el TC, donde, después de transformarse en otros tipos celulares, finalmente mueren. Algunos de los componentes celulares son reutilizados en la producción de nuevas células, en especial el contenido de hierro de los eritrocitos, que fácilmente puede convertirse en un elemento escaso en el organismo. Además de producir células sanguíneas, los tejidos hematopoyéticos también las degradan. Origen y desarrollo de las células sanguíneas Hematopoyesis en el embrión y el feto: Las primeras señales aparecen en la 2° semana de vida, con la aparición de pequeños islotes sanguíneos en la pared del saco vitelino. La relación con la circulación intraembrionaria se establece a través de los vasos del saco vitelino y las células hematopoyéticas llegan así al embrión. La hematopoyesis varía paulatinamente su localización hasta ubicarse en el hígado, que es el sitio principal de formación de sangre hacia el 3° mes de vida fetal. Tanto en la fase de saco vitelino como en la hepática se forman casi con exclusividad eritrocitos, pero en el hígado comienzan a aparecer algunos granulocitos y megacariocitos. Los eritroblastos que se forman en el saco vitelino se denominan eritroblastos primitivos que se diferencian a eritrocitos nucleados. Al localizarse la hematopoyesis en el hígado, comienza la producción de eritroblastos definitivos que dan origen a los eritrocitos anucleados que se encuentran durante el resto de la vida. Al mismo tiempo, se modifica la estructura de la cadena peptídica de la Hb del tipo fetal al adulto. En esencia, la hematopoyesis en el hígado es extravascular y ocurre entre los hepatocitos. Al mismo tiempo se observa algo de formación de sangre en el bazo, sobre todo de eritrocitos. Hacia el 5° mes de vida fetal  Disminuye la hematopoyesis en el hígado y el bazo, que se detiene antes del nacimiento (sin embargo puede detectarse algo de eritropoyesis hepática en las primeras semanas de vida extrauterina). La médula ósea pasa a ser el órgano hematopoyético centran en los últimos meses de vida fetal y durante toda la existencia posnatal. Todas las células sanguíneas se originan a partir de una célula madre común que aparece primero en el saco vitelino. Se cree que el pasaje de la hematopoyesis al hígado y luego al bazo y la médula ósea tiene lugar en el transporte de células madre por vía sanguínea, de un órgano hematopoyético a otro. Células madre hematopoyéticas: se originan a partir de una célula madre hematopoyética pluripotente definida como aquella capaz de dar origen a cualquiera de las células sanguíneas y de mantener su propia existencia por divisiones mitóticas. Representan una porción muy pequeña de la cantidad total de células nucleadas de la médula ósea. Sólo el 5-10% sufre divisiones, el resto

permanece en estado latente, en la fase G0 del ciclo celular. Esta cantidad es suficiente para mantener un estado de equilibrio. La cantidad de células sanguíneas maduras que muere es reemplazada por igual cantidad de células nuevas, dado que en los pasos siguientes de la hematopoyesis tienen lugar ulteriores divisiones que producen las descendiente de cada célula madre pluripotente. Las células madre poseen gran capacidad proliferativa cuando son estimuladas por un aumento de la necesidad de producción.

Por división de las células madre pluripotentes se forman nuevas células madre pluripotentes, por lo que se mantiene la cantidad original (autorrenovación), y células que se diferencian en célula madre linfoide o en célula madre mieloide. A diferencia de la célula madre pluripotente, estos 2 tipos “sólo” son multipotentes, dan origen a linfocitos y el resto de los elementos figurados (mieloides) de la sangre, respectivamente. No tienen capacidad de autorrenovación por tiempo indeterminado, como ocurre con la célula madre pluripotente. Por la proliferación de las células madres multipotentes, se forman células madre unipotentes específicas de linaje. Las células madre de los linfocitos B (linfoblasto B) permanecen en la médula ósea, donde tiene lugar la maduración de los linfocitos B no comprometidos (“vírgenes”), mientras que las células

madre de los linfocitos T (linfoblasto T) abandonan la médula ósea y son transportadas por el torrente sanguíneo hasta el timo, donde tiene lugar la maduración de los linfocitos T vírgenes. La célula madre mieloide también se denomina CFU-GEMM (unidad formadora de colonias de granulocitos-eritrocitos-monocitos-megacariocitos), donde “unidad formadora” significa que este tipo celular puede para dar origen a colonias de todas las células mieloides que conforman la sangre. CFU-GEMM origina células madre unipotentes específicas de linaje:  CFU-E: conduce a la formación de eritroblastos.  CFU-Meg: forman megacarioblastos.  CFU-Eo: generan mieloblastos eosinófilos.  CFU-bas: mieloblastos basófilos.  CFU-GM: célula madre bipotente común para los mieloblastos neutrófilos y los monoblastos (prolifera y se diferencia a una célula madre unipotente de neutrófilos CFU-G y una célula madre unipotente de monocitos CFU-M). Las células madres hematopoyéticas de la médula ósea pueden definirse a partir de su capacidad formadora de colonias, pero presentan igual morfología, con un núcleo redondo, no característico, rodeado de un delgado borde de citoplasma basófilo lo que les hace parecerse a un linfocito pequeño. La morfología de la célula madre pluripotente se caracteriza por la carencia absoluta de rasgos específicos que identifican los estadios más diferenciados de los distintos linajes celulares en la hematopoyesis. La célula madre pluripotente hematopoyética puede distinguirse de las células madre multipotentes y específicas de linaje por ser negativa para varios marcadores de superficie que se expresan precisamente en las células multipotentes y específicas de linaje. Regulación de la hematopoyesis: la médula ósea es un microambiente inductor de la hematopoyesis especial. Si bien permanentemente circula una cantidad, aunque muy pequeña, de células madre por el torrente sanguíneo, no se asientan en otros órganos para iniciar allí la hematopoyesis. Esto se debe a que la estroma de la médula ósea compuesta por células reticulares, macrófagos, adipocitos, MEC, y células endoteliales capilares, es necesaria para el crecimiento y la diferenciación de las células hematopoyéticas. Sólo es posible mantener la hematopoyesis en un cultivo celular si primero se hace proliferar una capa de estas células de adhesión a partir de la estroma de la médula ósea. Este estroma es mucho más resistente a las radiaciones que las células hematopoyéticas, por lo que sobrevive a radiaciones letales y está en condiciones de funcionar como microambiente inductor. Es posible que tenga importancia el contacto físico directo entre el estroma y las células hematopoyéticas, pero también son necesarios diversos factores de crecimiento en distintos estadios de la hematopoyesis, como diversos factores estimulantes de colonias, interleucinas, eritropoyetina y trombopoyetina. Varias de estas sustancias son sintetizadas por células de la médula ósea, mientras que la eritropoyetina se forma en los riñones. El factor de células madre (o ligando c-kit) y la IL-3 tienen acción estimulante de las células madres en un estadio muy temprano de la hematopoyesis, posiblemente por activación de la propia célula madre pluripotente. La condición para que actúen los factores de crecimiento sobre los distintos estadios de la hematopoyesis es la expresión de los receptores específicos correspondientes en las células diana. Es posible de que existan microambientes para cada tipo de célula madre, desde las pluripotentes hasta las células madre unipotentes específicas de linaje. La cantidad de los distintos tipos de células sanguíneas circulantes se mantiene casi constante como resultado de la fina regulación del equilibrio entre la producción y la eliminación. Para cada tipo celular, el equilibrio puede desplazarse según las necesidades del organismo. Ej: la producción de eritrocitos es estimulada por una atmósfera pobre en O2.

ERITROPOYESIS

El desarrollo de un eritrocito ilustra los rasgos básicos de las modificaciones morfológicas que caracterizan el proceso evolutivo de la mayor parte de las células sanguíneas (CS). Los estadios celulares más tempranos son más grandes que las células maduras y tienen un núcleo de mayor tamaño, en relación con el citoplasma basófilo y sin contenido de componentes específicos (p. ej. Hb, gránulos). La célula cuando madura disminuye de tamaño, al igual que el núcleo, la cromatina se hace más densa, y se tiñe con mayor intensidad (en el eritrocito, el núcleo es finalmente eliminado) y en el citoplasma se observa la gradual aparición de componentes específicos, como HB y gránulos. La proliferación y diferenciación de la CFU-E conduce a la formación de la primera célula, que se reconoce con M.O. como eritroblasto perteneciente a la línea celular eritroide, denominado proeritroblasto. Estos últimos son células de gran tamaño, de 16-20 um, con núcleo bastante grande y moderada basofilia del citoplasma. Después de una mitosis, cada célula hija recibe el nombre de eritroblasto basófilo, algo más pequeño que un proeritroblasto (10-16 um) y con un núcleo también menor. La cromatina forma grumos y se tiñe con intensidad, y el citoplasma es muy basófilo debido a los ribosomas abundantes. Tras una mitosis, forman eritroblastos policromatófilos, donde la basofilia es menor, aparecen zonas acidófilas en el citoplasma debido al contenido creciente de HB; y disminuye el tamaño del núcleo. Después de una nueva mitosis, las células formadas han continuado su diferenciación a eritroblastos ortocromáticos (o normoblastos) de 8-10 um de diámetro, con intensa acidofilia en todo el citoplasma por estar ocupado por HB. Estas células contienen un pequeño núcleo redondo que termina adoptando una localización excéntrica en la célula. Por último, se expulsa el núcleo, rodeado por un angosto borde de citoplasma que, en condiciones normales, es fagocitado de inmediato, la célula se transforma entonces en reticulocito, en cuyo citoplasma aún quedan ribosomas libres y continúa la síntesis de HB. Con la posterior tinción habitual del extendido, se detectan ribosomas como una red azul (retículo) en el eritrocito eosinófilo. La médula ósea contiene un depósito determinado de reticulocitos, con una permanencia promedio de casi un día en la médula antes de pasar al torrente. Allí aparecen como reticulocitos circulantes durante 1-2 días; después desaparecen los ribosomas y se transforman en eritrocitos maduros. La maduración desde eritroblasto a eritrocito maduro dura 5 días en total. La mayor parte de las células de la serie eritrocítica son circulantes, pero los reticulocitos de la médula son una reserva que se moviliza con facilidad frente a requerimientos repentinos (hemorragia aguda). La eritropoyetina estimula su producción, es una glucoproteína producida por las células intersticiales renales, las cuales poseen sensores para O2, que reaccionan ante la hipoxia, y aumentan la producción y liberación de EPO. La EPO estimula la eritropoyesis, sobre todo por acción sobre las CFU-E con especial sensibilidad para EPO. Además se inhibe la apoptosis. La EPO también tiene efecto sobre los proeritroblastos y los eritroblastos basófilos. Con el paso del tiempo los eritrocitos se tornan más frágiles y modifican su forma hacia la esférica. Después de 120 días en el torrente sanguíneo, los eritrocitos modificados por la edad son fagocitados por los macrófagos, en especial en hígado, bazo y médula ósea. La HB se degrada con rapidez y el hierro liberado se transfiere a la sangre donde, unido a la globulina plasmática transferrina es transportado a la médula ósea. Junto con el hierro ingerido en la dieta, ingresa en la producción de nueva HB en los nuevos eritrocitos. La parte no férrica del hemo es transformada en el pigmento biliar bilirrubina que se une a la albúmina para ser transportada al hígado, donde se conjuga con ácido glucurónico y es secretado en forma de bilis. La porción globina de la HB se degrada a Aa que pasan a formar parte del fondo común de Aa. Los macrófagos pueden almacenar parte de hierro unido a las proteínas ferritina o hemosiderina. La carencia de hierro se refleja en los extendidos de sangre periférica, con eritrocitos pequeños (microcitosis) y pálidos (hipocromía) GRANULOPOYESIS

El mieloblasto es el primer estadio de la serie granulocítica identificable con el M.O. Es una célula grande, de 12-20 um con un núcleo oval, grande y bastante claro. El citoplasma es basófilo y no contiene gránulos específicos (puede contener escasos gránulos azurófilos). El mieloblasto se divide y da origen a los promielocitos, grandes células con citoplasma basófilo y gránulos azurófilos. Estos últimos sufren una o varias mitosis y las células formadas se diferencian a mielocitos, donde el citoplasma es ligeramente basófilo y el núcleo presenta cromatina organizada en grumos gruesos, ha disminuido de tamaño y es más aplanado. El tamaño disminuye a 15 um. Los mielocitos se dividen y las células hijas presentan un núcleo cada vez más pequeño y más aplanado, que por último se incurva y adopta una forma arriñonada. La célula se denomina metamielocito y ya no se divide. Son las primeras células de la serie granulocítica, que pueden clasificarse en tipos N-E-B dado que contienen los correspondientes tipos de gránulos en el citoplasma. La transición a granulocito maduro sólo se nota por la formación de los lóbulos nucleares. La denominación en cayado se utiliza para los metamielocitos (neutrófilos) cuyos núcleos presentan la forma de un bastón curvo. Representan la transición entre el metamielocito y el granulocito maduro con núcleo segmentado. Solo los granulocitos maduros poseen movilidad independiente y son los únicos que, en condiciones normales, llegan al torrente. La maduración de mieloblasto a granulocito maduro dura unos 10 días. La cantidad de células en médula ósea es mucho mayor que en la sangre circulante. Los granulocitos solo circulan unas 10 horas y ya no pueden demostrarse en el torrente. Algunos mueren en los vasos, pero no se conoce el destino de los demás, salvo que abandonan el torrente en una inflamación. Los granulocitos en el torrente se dividen en un fondo común circulante y un fondo común marginal (que se adhiere temporalmente al endotelio de las paredes vasculares). Si la mayor necesidad de granulocitos continúa, aumenta la producción de los 3 tipos de células madre específicas de linaje por estimulación debida a los factores de crecimiento, en especial los factores estimuladores de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) y de granulocitos (GCFS) producidos por las células de la estroma en la médula ósea y por los macrófagos y los linfocitos T activados. MONOCITOPOYESIS La CFU-M da origen a los monoblastos que se dividen y diferencian en promonocitos. Los promonocitos se dividen por mitosis y las células hijas se diferencian a monocitos, que son liberados al torrente. El mayor reclutamiento de monocitos que ocurre, en relación con un proceso inflamatorio, se produce en parte por incorporación de un pequeño fondo común de promonocitos en la médula ósea, y en parte por estimulación de CFU-M ejercida por el factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF) secretado por las células de la estroma de la médula ósea y por los macrófagos activados. TROMBOPOYESIS Los trombocitos o plaquetas se forman por fragmentación de células gigantes denominadas megacariocitos que, se encuentran sobre todo en la médula ósea, donde se originan. Con M.O. los megacariocitos son células grandes redondeadas de 50-10 um de diámetro. El núcleo también es grande, con numerosos lóbulos de tamaño variable. Es poliploide. El abundante citoplasma es apenas eosinófilo en los extendidos de médula ósea y contiene numerosos gránulos azurófilos pequeños. Sólo el borde basófilo externo del citoplasma carece de gránulos o de otros orgánulos. CFU-Meg da origen al megacarioblasto que es la primera célula identificable, es muy grande de 30-100 um, con un gran núcleo oval y citoplasma basófilo. Los tamaños del núcleo y del citoplasma dependen del grado de poliploidia. Después de repetidas replicaciones de ADN no seguidas por división celular, el núcleo disminuye de tamaño y se hace lobulado. Después el citoplasma se torna cada vez más eosinófilo y en él aparecen gránulos azurófilos. En el megacariocito trombocitogénico (megacariocito formador de plaquetas), los gránulos forman pequeños grupos

en el citoplasma, sobre todo en la periferia, donde también hay seudópodos. Estos últimos se extienden entre las células endoteliales de los pequeños vasos sanguíneos de la médula ósea (sinusoides) donde se fragmentan en las plaquetas que son arrastradas por el torrente sanguíneo. Sólo después adoptan la forma discoide característica. La célula se degenera cuando el citoplasma se ha transformado en plaquetas y el núcleo con los restos de citoplasma es fagocitado por los macrófagos. En ocasiones, se liberan al torrente fragmentos de mayor tamaño o los núcleos desnudos que son captados por los pulmones y degradados allí. El período de maduración en la médula ósea, desde la aparición del megacarioblasto hasta la liberación de las plaquetas, es de 10 días. Los trombocitos circulantes tienen una vida media adicional similar en el torrente. El número de plaquetas circulantes se mantiene constante, dentro de límites estrechos. Si disminuye en cantidad, aumenta la producción por estimulación de megacarioblastos y se refuerza la producción de trombocitos debido a la acción del factor de crecimiento de trombopoyetina....