Capitulo 2 Goodman Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica 13a Edición PDF

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Farmacocinética: dinámica de la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de fármacos Iain L. O. Buxton

PASO DE LOS FÁRMACOS A TRAVÉS DE LAS BARRERAS DE MEMBRANA ■ La membrana plasmática es selectivamente permeable ■ Modos de penetración y transporte

EXCRECIÓN DE FÁRMACOS ■ Excreción renal ■ Excreción biliar y fecal ■ Excreción por otras vías

FARMACOCINÉTICA CLÍNICA

ABSORCIÓN, BIODISPONIBILIDAD Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN DE LOS FÁRMACOS

■ ■ ■ ■ ■ ■ ■

■ Absorción y biodisponibilidad ■ Vías de administración ■ Los nuevos métodos de administración de los fármacos

BIOEQUIVALENCIA DISTRIBUCIÓN DE FÁRMACOS

Aclaramiento Distribución Concentración en estado estable Vida media Grado y tasa de absorción Farmacocinética no lineal Diseño y optimización de los regímenes de dosificación

MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS TERAPEÚTICOS

■ No todos los tejidos son iguales ■ La unión a proteínas plasmáticas ■ La unión a los tejidos

METABOLISMO DE FÁRMACOS ■ Algunos principios del metabolismo y la eliminación ■ Profármacos; farmacogenómicos

El cuerpo humano restringe el acceso a moléculas extrañas; por tanto, para alcanzar su blanco dentro del cuerpo y tener un efecto terapéutico, las moléculas del fármaco deben cruzar una serie de barreras que condicionan el camino hacia su sitio blanco. Posterior a su administración, el fármaco debe ser absorbido y luego distribuido, generalmente a través de los vasos de los sistemas circulatorio y linfático; además de atravesar las barreras de la membrana, el fármaco debe sobrevivir al metabolismo (principalmente hepático) y a la eliminación (por riñón, hígado y heces). La absorción, distribución, metabolismo y eliminación (ADME, absorption, distribution, metabolism and elimination) de los fármacos, son los procesos de la farmacocinética (figura 2-1). La comprensión de estos procesos y su interacción, así como el empleo de los principios farmacocinéticos incrementan la probabilidad del éxito terapéutico y reducen la aparición de eventos adversos debidos a los fármacos. La absorción, distribución, metabolismo y excreción de un fármaco implican el paso a través de numerosas membranas celulares. Los mecanismos por los cuales los fármacos las atraviesan, así como las propiedades fisicoquímicas de las moléculas y las membranas que influyen en esta transferencia son fundamentales para comprender la disposición de los fármacos en el cuerpo humano. Las características del fármaco que predicen su movimiento y disponibilidad en los sitios de acción son: su tamaño y estructura molecular, el grado de ionización, la solubilidad relativa de sus formas ionizadas y no ionizadas en los lípidos y su unión con proteínas séricas y tisulares. Pese a que las barreras físicas para el movimiento del fármaco pueden ser de una sola capa de células (p. ej., epitelio intestinal) o de varias capas de células asociadas a proteínas extracelulares (p. ej., piel), la membrana plasmática es la barrera básica.

drófilas orientadas hacia fuera. Las moléculas individuales de lípidos en la bicapa varían de acuerdo con la membrana en particular y pueden moverse lateralmente y organizarse en microdominios (p. ej., regiones con esfingolípidos y colesterol, formando balsas lipídicas). Este arreglo estructural dota a la membrana celular de fluidez, flexibilidad, organización, alta resistencia eléctrica, e impermeabilidad relativa a moléculas altamente polares. Las proteínas de la membrana enclavadas en la bicapa, como anclajes estructurales, receptores, canales de iones o transportadores sirven como transductores de las vías de señalización eléctricas o químicas y proporcionan blancos específicos para las acciones de los fármacos. Lejos de ser un mar de lípidos con proteínas flotando aleatoriamente, las membranas se ordenan y compartimentan (Suetsugu et al., 2014), con elementos estructurales de armazón que se unen al interior de la célula. Las proteínas de la membrana celular pueden estar asociadas con caveolinas y secuestradas dentro de las caveolas de donde pueden ser excluidas, o pueden estar organizadas en dominios de señalización ricos en colesterol y esfingolípidos que no contienen caveolina u otras proteínas de andamiaje.

Modos de penetración y transporte La difusión pasiva domina el movimiento a través de la membrana de la mayoría de los fármacos. Sin embargo, los mecanismos mediados por transportador (transporte activo y difusión facilitada) también desempeñan funciones importantes (figura 2-2; figura 5-4).

Difusión pasiva

En el transporte pasivo, las moléculas del fármaco generalmente penetran por difusión a lo largo de un gradiente de concentración gracias a la solubilidad en la bicapa lipídica. Tal transferencia es directamente proporcional a la magnitud del gradiente de concentración a través de la membrana, al coeficiente de reparto lípido-agua del fármaco, y al área de superficie de la membrana expuesta al fármaco. En estado estable, la concentración del Paso de los fármacos a través de las barreras fármaco no unido es la misma en ambos lados de la membrana siempre y de membrana cuando el fármaco no sea electrolito. Para compuestos iónicos, las concentraciones en estado estable dependen del gradiente electroquímico para el La membrana plasmática es selectivamente permeable ion y de las diferencias en el pH a través de la membrana. Ambos factores influirán en el estado de ionización desigual que guarden las moléculas del La membrana plasmática consiste en una bicapa de lípidos anfipáticos fármaco a cada lado de la membrana de tal manera que el fármaco ionizado con sus cadenas de hidrocarbonos orientadas hacia el interior del centro puede quedar atrapado eficazmente en un lado de la membrana. de la bicapa para formar una fase hidrofóbica continua, y sus cabezas hi-

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La ecuación 2-1 relaciona el pH del medio que rodea al fármaco y la constante de disociación ácida del fármaco (pK a) con la proporción de las formas protonadas (HA o BH+) y las no protonadas (A– o B), donde

Abreviaturas

CAPÍTULO 2 Farmacocinética: dinámica de la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de fármacos

ABC: (ATP-binding cassete) Casete de unión a ATP ACE: (angiotensin-converting enzyme) Enzima convertidora de la angiotensina AUC: (area under the concentration-time curve of drug absortion and elimination) Área bajo la curva de concentración-tiempo de absorción y eliminación del fármaco BBB: (blood-brain barrier) Barrera hematoencefálica CL: (clearance) Aclaramiento CNS: (central nervous system) Sistema nervioso central CNT1: (concentrative nucleoside transporter 1) Transportador concentrador de nucleósido 1 Cp: (plasma concentration) Concentración plasmática CSF: (cerebrospinal fluid) Líquido cefalorraquídeo Css: (steady-state concentration) Concentración en estado estable CYP: (cytocrome P450) Citocromo P450 F: (bioavailability) Biodisponibilidad GI: (gastrointestinal) Gastrointestinal h: (hours) Horas k: (a rate constant) Una tasa (velocidad) constante MDR1: (multidrug resistance protein) Proteína de resistencia a múltiples fármacos MEC: (minimum effective concentration) Concentración mínima efectiva min: (minutes) Minutos SLC: (solute carrier) Transportador de soluto T,t: (time) Tiempo t1/2: (half-life) Tiempo de vida media V: (volume of distribution) Volumen de distribución Vss: (volume of distribution at steady state) Volumen de distribución en estado estable

HA ↔ A− + H,+ donde Ka =

describe la disociación de un ácido, y BH + ↔ B + H,+ donde K a=

Influencia del pH en los fármacos ionizables

Muchos fármacos son ácidos o bases débiles que en solución acuosa están en forma ionizada y no ionizada. Esta última forma tiene solubilidad en lípidos y difunde a través de la membrana, mientras que la forma ionizada es relativamente insoluble en lípidos y escasamente difunde en la membrana. Entre los grupos químicos funcionales ionizables comunes se encuentran los ácidos carboxílicos y los grupos amino (primarios, secundarios y terciarios, las aminas cuaternarias tienen una carga positiva permanente). La distribución a través de la membrana de un electrolito débil está influida por su pKa y el gradiente de pH a través de la membrana. El pKa es el pH al cual la mitad de las moléculas del fármaco (electrolito débil ácido o base) están en su forma ionizada. La proporción de fármaco no ionizado al ionizado en algún pH puede calcularse a partir de la ecuación de Henderson-Hasselbalch (ecuación 2-1): log

[forma protonada] = p Ka − pH [forma no protonada]

SITIO DE ACCIÓN TERAPÉUTICA “Receptores” unidos libres

DOSIS DEL FÁRMACO

[A − ][H+] [HA]

(ecuación 2-1)

[B][H +] [BH +]

describe la disociación de la forma protonada de una base. En estado estable, se acumulará un fármaco ácido en el lado más básico de la membrana y un fármaco básico en el lado más ácido. Este fenómeno, conocido como atrapamiento de iones, es un proceso importante en la distribución de los fármacos con beneficio potencial terapéutico (Perletti et al., 2009). En la figura 2-3 se ilustra este efecto y se muestran los valores calculados para la distribución de un ácido débil entre el plasma y los compartimentos gástricos. Se puede aprovechar el efecto del pH en la partición de las moléculas del fármaco a través de la membrana para alterar la excreción. En los túbulos renales, el pH de la orina puede variar en un amplio rango, de 4.5 a 8. A medida que disminuye el pH de la orina (como aumenta [H+]), los ácidos débiles (A–) y las bases débiles (B) existirán en mayor medida en sus formas protonadas (HA y BH+); lo contrario es cierto a medida que aumenta el pH, donde se favorecen las formas A y B. Por tanto, la orina alcalina favorece la excreción de los ácidos débiles; la orina ácida favorece la excreción de las bases débiles. La elevación del pH de la orina (al administrar bicarbonato de sodio) promoverá la excreción urinaria de los ácidos débiles como la aspirina (pKa ≈ 3.5) y el urato (pKa ≈ 5.8). Otra consecuencia útil de que un fármaco se ionice a pH fisiológico se ilustra por la falta relativa de efectos sedantes de los antagonistas de histamina H1 de segunda generación (p. ej., loratadina): los antihistamínicos de segunda generación son moléculas ionizadas (menos lipófilas, más hidrófilas) que cruzan la BBB pobremente a diferencia con los agentes antihistamínicos de primera generación como la difenhidramina, que actualmente se usa como medicamento para dormir porque atraviesa la BBB y actúa en el CNS.

Transporte de membrana mediado por transportador

Las proteínas en la membrana plasmática median los movimientos a través de la membrana de muchos solutos fisiológicos; estas proteínas también median los movimientos de los fármacos de un lado a otro de la membrana y pueden ser blancos de la acción del fármaco. El transporte mediado se caracteriza ampliamente como difusión facilitada o como transporte activo (véanse figura 2-2 y figura 5-4). Los transportadores de membrana y sus funciones en la respuesta a los fármacos se presentan en detalle en el capítulo 5. Difusión facilitada. La difusión facilitada es un proceso de transporte mediado por transportadores, en el que la fuerza impulsora es simplemente el gradiente electroquímico del soluto transportado; por tanto, estos transportadores pueden facilitar el movimiento del soluto, ya sea hacia

RESERVORIOS TISULARES unido libre

COMPARTIMENTO CENTRAL

ABSORCIÓN [FÁRMACO LIBRE]

SITIO DE ACCIÓN NO DESEADO unido libre

ACLARAMIENTO EXCRECIÓN

LIBERACIÓN Fármaco unido a proteína

Metabolitos

BIOTRANSFORMACIÓN Figura 2-1 La interrelación de la absorción, distribución, unión, metabolismo y excreción de un fármaco y su concentración en sus sitios de acción. No se ilustra la posible distribución y unión de los metabolitos en relación con sus acciones potenciales en los receptores.

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TRANSPORTE ACTIVO TRANSPORTE PASIVO Primario Transporte paracelular

Difusión

Secundario

Difusión facilitada

K+

Na+

Transportador ABC

Na+,K+ ATPasa

Na+

X

[Na+] ~ 140 mm [K+] ~ 4 mm fuera Simpor- + + + tador – – – dentro Na

+

Y

[Na+] ~ 10 mm [K+] ~ 150 mm

Cotransportadores SLC

Figura 2-2 Los fármacos se mueven a través de las barreras celulares y de la membrana en una variedad de formas. Véanse detalles en las figuras 5-1 a la 5-5.

dentro o hacia fuera de las células, dependiendo de la dirección del gradiente electroquímico. La proteína transportadora puede ser altamente selectiva para una estructura de conformación específica de un soluto endógeno o de un fármaco cuya velocidad de transporte por difusión pasiva a través de la membrana sería de otro modo bastante lenta. Por ejemplo, el transportador de cationes orgánicos OCT1 (SLC22A1) facilita el movimiento de un soluto fisiológico, de tiamina y también de fármacos, como la metformina que se usa en el tratamiento de la diabetes tipo 2. En el capítulo 5 se describe el OCT1 y otros miembros de la superfamilia de transportadores humanos SLC. Transporte activo.  El transporte activo se caracteriza por: requerimiento directo de energía, capacidad para mover el soluto contra un gradiente electroquímico, saturabilidad, selectividad, y por la inhibición competitiva entre los compuestos cotransportados. La Na+,K+-ATPasa es un ejemplo importante de un mecanismo de transporte activo que también es blanco terapéutico de la digoxina en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca (capítulo 29). Un grupo de transportadores activos primarios, la familia ABC, hidroliza el ATP para exportar sustratos a través de las membranas. Por ejemplo, la glucoproteína P, también llamada ABCB1 y MDR1, exporta compuestos voluminosos neutros o catiónicos de las células, y sus sustratos fisiológicos incluyen hormonas esteroides como testosterona y progesterona. La MDR1 también exporta muchos fármacos, incluida la digoxina, y una gran variedad de otros agentes (consúltese la tabla 5-4). La glucoproteína P en el enterocito limita la absorción de algunos fármacos administrados por vía oral, al exportarlos de regreso a la luz del tracto GI después que penetraron la membrana celular. Los transportadores ABC realizan una función similar en las células de la BBB, reduciendo efectivamente la acumulación neta de algunos compuestos en el cerebro. Por el mismo mecanismo, la glucoproteína P también puede

conferir resistencia a algunos agentes quimioterapéuticos empleados contra el cáncer (véanse capítulos 65-68). Los miembros de la superfamilia SLC pueden mediar el transporte activo secundario utilizando la energía electroquímica almacenada en un gradiente (generalmente Na+) para translocar los solutos biológicos y los fármacos a través de las membranas. Por ejemplo, la proteína de intercambio Na+-Ca2+ (SLC8) usa la energía almacenada en el gradiente de Na+ establecido por la Na+,K+-ATPasa para exportar Ca2+ citosólico y mantenerlo en un nivel basal bajo, alrededor de 100 nM en la mayoría de las células. El SLC8 es por tanto un antiportador, que utiliza el flujo interno del Na+ para impulsar un flujo de Ca++ hacia fuera; el SLC8 también ayuda a mediar los efectos inotrópicos positivos de la digoxina y otros glucósidos cardiacos que inhiben la actividad de la Na+,K+-ATPasa y de ese modo reducen la fuerza motriz para la extrusión de Ca++ desde el miocito cardiaco ventricular. Otros cotransportadores de SLC son los simportadores, en los cuales el ion de la fuerza motriz y el soluto se mueven en la misma dirección. El CNT1 (SLC28A1), impulsado por el gradiente de Na+, mueve los nucleósidos de pirimidina y los agentes quimioterapéuticos contra el cáncer, gemcitabina y citarabina, hacia el interior de las células. Los neurotransportadores de dopamina (DAT, dopamine transporter), el transportador de la noradrenalina (NET, noradrenaline transporter) y el transportador de la serotonina (SERT, 5HT transporter) son transportadores activos secundarios que también dependen de la energía almacenada en el gradiente generado a través de la membrana por Na+. Los simportadores que coordinan el movimiento del Na+ y el neurotransmisor hacia la misma dirección (al interior de la neurona), son blancos de los agentes activos del CNS utilizados en la terapia de la depresión. Los miembros de la superfamilia SLC están activos transportando fármacos en el tracto gastrointestinal, hígado y riñón, entre otros sitios.

Transporte paracelular [1]

HA Plasma

pKa = 4.4[1 000]

–

1 001 = [HA] + [A– ]

+

A +H

pH = 7.4

En el compartimento vascular, el paso paracelular de los solutos y el líquido a través de los espacios intercelulares es suficientemente grande como para que la transferencia pasiva a través del endotelio de los capilares y de las vénulas poscapilares generalmente esté limitada por el flujo sanguíneo. Los capilares del CNS y una variedad de tejidos epiteliales tienen uniones estrechas que limitan el movimiento paracelular de los fármacos (Spector et al., 2015).

Barrera mucosa lipídica Jugo gástrico

pH = 1.4 [1]

HA

[0.001]

1.001 = [HA] +

[A– ]

A– + H+

Absorción, biodisponibilidad y vías de administración de los fármacos Absorción y biodisponibilidad

Figura 2-3 Influencia del pH en la distribución de un ácido débil (pKa = 4.4) entre el plasma y el jugo gástrico separados por una barrera lipídica. Un ácido débil se disocia en diferentes grados en el plasma (pH 7.4) y en el ácido gástrico (pH 1.4): El pH más alto facilita la disociación; el pH más bajo reduce la disociación. La forma sin carga, HA, se equilibra a través de la membrana. Los números azules entre paréntesis muestran concentraciones de equilibrio relativo de HA y A–, calculadas a partir de la ecuación 2-1.

La absorción es el traslado de un fármaco desde su sitio de administración hasta el compartimento central (véase figura 2-1). Para las formas de dosificación sólidas, la absorción primero requiere la disolución de la tableta o cápsula, liberando así el fármaco. Con excepción de los síndromes de mala absorción el clínico se preocupa principalmente por la biodisponibilidad en vez de la absorción (Tran et al., 2013). La biodisponibilidad describe la magnitud fraccionaria de una dosis administrada de fármaco que alcanza su sitio de acción o un fluido biológi-

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Principios generales

Transportador SLC

K+

Na+ Y

SECCIÓN I

Antiportador

ATP ADP + Pi

X

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CAPÍTULO 2 Farmacocinética: dinámica de la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de fármacos

co (generalmente la circulación sistémica), desde el cual el fármaco tiene acceso a su sitio de acción. Un fármaco administrado por vía oral debe ser absorbido primero por el tracto GI, pero la absorción neta puede estar limitada por las características de la forma de dosificación, las propiedades fisicoquímicas del fármaco, el ataque metabólico en el intestino y por el transporte a través del epitelio intestinal y hacia la circulación portal. El fármaco absorbido continúa su movimiento y pasa a través del hígado, donde puede metabolizarse y excretarse por la bilis antes de que ingrese a la circulación sistémica. En consecuencia, menos de la totalidad de la dosis administrada puede alcanzar la circulación sistémica y distribuirse a los sitios de acción del fármaco. Si la capacidad metabólica o excretora del hígado y el...