Capítulo 25 - Resumen Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica (12a. ed.) PDF

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Capitulo 25 el cual habla de todos los farmacos Diureticos, sus efectos adversos, con que farmacos no se pueden mezclar, cada una de las funciones...

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Capítulo 25 Regulación de la función renal y volumen vascular Los diureticos son farmacos que incrementan la velocidad del flujo de la orina. Los diureticos de utilidad clinica tambien aumentan la rapidez de la excreción de Na+ (natriuresis) y de un anion acompanante, por lo general Cl. La mayor parte de las aplicaciones clinicas de los diureticos estan dirigidas a reducir el volumen de líquido extracelular al disminuir el contenido de NaCl de todo el organismo. Un desequilibrio persistente entre el aporte alimentario de Na+ y la perdida de Na+ es incompatible con la vida. La administración continuada de diureticos produce un deficit neto sostenido del Na+ de todo el organismo, la evolucion de la natriuresis es limitada, pues los mecanismos compensadores renales hacen que la excrecion de Na+ se equilibre con la ingesta de Na+, un fenomeno que se conoce como freno diuretico. Sus mecanismos compensadores o freno, comprenden: 1. La activacion del sistema nervioso simpatico, 2. La activación del eje renina-angiotensina-aldosterona, 3. La disminucion de la presion arterial (que reduce la natriuresis por presion), 4. La hipertrofia de las celulas del epitelio renal, 5. Un incremento de la expresion de transportador en el epitelio renal 6. Alteraciones de las hormonas natriureticas como el péptido natriuretico auricular La clasificacion de los diureticos se basaba en un mosaico de conceptos como el mecanismo del punto de accion (diureticos de asa), su eficacia (diureticos con un “techo” alto), la estructura quimica (diureticos de tiazida), la similitud de accion con respecto a otros diureticos (diureticos parecidos a la tiazida) y los efectos sobre la excrecion de K+ (diureticos ahorradores de K +). Familias y su principal lugar de acción: 1. Inhibidores de la anhidrasa carbonica ( túbulo proximal) 2. Diureticos Osmoticos ( asa de Henle) 3. Inhibidores de transporte paralelo de Na+-K+-2Cl− (rama ascendente gruesa) 4. Inhibidores de transporte paralelo de Na+-Cl− (tubulo contorneado distal) 5. Inhibidores de los conductos de Na+ en el epitelio renal (tubulo distal terminal, conducto colector) 6. Antagonistas de receptores de mineralocorticoide (túbulo distal terminal, conducto colector)

INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBÓNICA Se dispone de tres inhibidores de la anhidrasa carbónica que se administran por vía oral: acetazolamida, diclorfenamida y metazolamida. El motivo molecular común de los inhibidores de la anhidrasa carbónica disponibles es una fracción de sulfonamida no sustituida.

Mecanismo y sitio de acción: Desempeña un papel decisivo en la reabsorcion de NaHCO3 y la secrecion de acido.

El tubulo proximal es el principal lugar de accion de los inhibidores de la anhidrasa carbonica, la anhidrasa carbonica también interviene en la secrecion del acido cuantificable en el sistema del conducto colector; por tanto, el sistema del conducto colector es un lugar de accion secundario para esta clase de farmacos.

Efectos sobre la hemodinámica renal: Al inhibir la reabsorción proximal, los inhibidores de la anhidrasa carbonica incrementan la descarga de solutos hacia la macula densa. Esto dispara la realimentacion tubuloglomerular e incrementa la resistencia arteriolar aferente y reduce el flujo sanguíneo renal y la tasa de filtrado glomerular. La acetazolamida a menudo produce parestesias y somnolencia, lo que senala una accion de los inhibidores de la anhidrasa carbonica en el SNC. La eficacia de la acetazolamida en la epilepsia se debe en parte a la produccion de acidosis metabolica; no obstante, las acciones directas de la acetazolamida en el SNC tambien contribuyen a su accion anticonvulsiva. La acetazolamida produce vasodilatacion al abrir los conductos de K+ activados por Ca2+ en los vasos.

Toxicidad, efectos adversos, contraindicaciones e interacciones farmacológicas: Al igual que las sulfonamidas pueden causar depresion de la medula osea, efectos toxicos en la piel, lesiones renales similares a las de las sulfonamidas y reacciones alergicas en los pacientes hipersensibles a ellas. Cuando se administran en dosis elevadas, muchos pacientes muestran somnolencia y parestesias. Casi todos los efectos adversos, contraindicaciones e interacciones farmacologicas son secundarios a la alcalinizacion de la orina o a la acidosis metabolica.

Aplicaciones terapéuticas: La acetazolamida para tratar el edema. La combinacion de la acetazolamida con diureticos que bloquean la absorcion de Na+ en lugares mas distales de la nefrona produce una respuesta natriuretica intensa en los pacientes con una escasa excreción fraccional basal de Na+ que son resistentes a la monoterapia con diureticos. La principal indicacion para los inhibidores de la anhidrasa carbonica es el glaucoma de angulo abierto. Dos productos que se crearon especificamente para esta aplicacion son dorzolamida y brinzolamida, los cuales se comercializan unicamente como gotas oftalmicas. Los inhibidores de la anhidrasa carbonica tambien se utilizan para tratar el glaucoma secundario y en el periodo preoperatorio en pacientes con glaucoma agudo de angulo cerrado para reducir la tension intraocular antes de la intervencion quirúrgica. La acetazolamida tambien se utiliza para tratar la epilepsia. La acetazolamida puede brindar alivio sintomático en los pacientes con enfermedad de las grandes alturas o cinetosis. La acetazolamida tambien es util en los pacientes con paralisis periodica familiar.

Otras aplicaciones clinicas extraoficiales son el tratamiento de la ectasia dural en personas con síndrome de Marfan, de la apnea del sueno y de la hipertension intracraneal idiopatica.

DIURÉTICOS OSMÓTICOS Son farmacos que se filtran libremente en el glomerulo, experimentan una reabsorcion escasa por el tubulo renal. Cuatro diureticos osmoticos: glicerina, isosorbida, manitol y urea

Mecanismo y sitio de acción: Reducen la concentracion luminal de Na+ al grado en que cesa la reabsorcion neta de este cation. Los diureticos osmóticos incrementan la excrecion urinaria de casi todos los electrolitos, entre ellos, Na+, K+, Ca2+, Mg2+, Cl−, HCO3 − y fosfato.

Absorción y eliminación. La glicerina y la isosorbida pueden administrarse por via oral, mientras que el manitol y la urea se deben administrar intravenosamente.

Toxicidad, efectos adversos, contraindicaciones e interacciones farmacológicas. En los pacientes con insuficiencia cardiaca o congestion pulmonar, esto puede causar edema pulmonar franco. La extraccion de agua tambien produce hiponatriemia. La perdida de agua mas que de electrolitos puede causar hipernatriemia y deshidratacion. Los diureticos osmoticos estan contraindicados en los pacientes con anuria debido a enfermedades renales graves. La urea puede causar trombosis o dolor si ocurre extravasacion y no se debiera administrar a los pacientes con alteraciones de la función hepatica debido al riesgo de que aumenten las concentraciones de amoniaco en sangre. Tanto el manitol como la urea no se deben utilizar en los pacientes con hemorragia craneal activa. La glicerina es metabolizada y puede causar hiperglucemia.

Aplicaciones terapéuticas Manitol es el tratamiento del sindrome de desequilibrio por dialisis. Los diureticos osmoticos aumentan la osmolalidad del espacio del liquido extracelular y de esta manera desvian el agua y la regresan hacia el espacio extracelular. Todos los diureticos osmoticos se utilizan para controlar la presion intraocular durante los ataques agudos de glaucoma y para la reduccion a corto plazo de la presion intraocular tanto en el periodo preoperatorio. El manitol y la urea se utilizan para reducir el edema cerebral y la masa cerebral antes y despues de intervenciones neuroquirúrgicas.

INHIBIDORES DEL TRANSPORTADOR PARALELO DE Na+-K+-2Cl− (DIURÉTICOS DE ASA, DIURÉTICOS DE TECHO ALTO)

Furosemida, bumetanida, acido etacrínico, torsemida. Axosemida, piretanida, tripamida. Mecanismo y sitio de acción Accion principal en la rama ascendente gruesa.

Efecto sobre la excreción urinaria La abolición la diferencia del potencial transepitelial tambien produce incrementos notables de la excrecion de calcio y magnesio. Si se administra en cantidades excesivas, los diureticos de asa pueden desencadenar deshidratacion y agotamiento electrolitico. La hiperuricemia asintomatica es una consecuencia frecuente del diuretico de asa. Los diureticos de asa bloquean la capacidad del rinon para concentrar orina durante la hidropenia.

Efectos sobre la hemodinámica renal Los inhibidores del transporte paralelo de Na+-K+-2Cl− por lo general incrementan el flujo sanguineo renal total y redistribuyen el flujo sanguineo renal hacia la corteza media. A diferencia de los inhibidores de la anhidrasa carbonica, los diureticos de asa no disminuyen la tasa de filtrado glomerular mediante la activacion de la realimentacion tubuloglomerular. Los diureticos de asa son potentes estimuladores de la liberacion de renina. Las prostaglandinas, sobre todo la prostaciclina, pueden jugar un papel importante mediando la respuesta de liberacion de renina a los diureticos de asa. Otras acciones Los diureticos de asa, sobre todo la furosemida, producen un incremento agudo de la capacitancia de las venas perifericas y disminuyen asi la presion diastolica del ventrículo izquierdo. La furosemida y el acido etacrinico pueden inhibir la Na+,K +- ATPasa, la glucolisis, la respiracion mitocondrial, la bomba de Ca2+ microsomica, la adenililciclasa, la fosfodiesterasa y la deshidrogenasa de prostaglandina.

Absorción y eliminación La furosemida, la bumetanida, el acido etacrinico y la torsemida se unen ampliamente a las proteinas plasmaticas, la liberacion de estos farmacos hacia los tubulos mediante filtracion es escasa. La furosemida es excretada sin modificaciones en la orina y la restante es conjugada con acido glucurónico en el rinon. La bumetanida y la torsemida tienen un metabolismo hepático. Los pacientes con insuficiencia cardiaca tienen menos hospitalizaciones y mejor calidad de vida con la torsemida que con la furosemida.

Toxicidad, contraindicaciones e interacciones farmacológicas El empleo excesivo de diureticos de asa puede causar un agotamiento grave del Na+ corporal total. Puede manifestarse como hiponatremia o agotamiento del volumen del liquido extracelular relacionado con hipotension, disminucion de la tasa de filtrado glomerular, colapso circulatorio, episodios tromboembolicos y, en pacientes con enfermedades hepaticas, encefalopatia hepatica. Produce una alcalosis hipoclorémica.

Si no es suficiente el aporte alimentario de K+, se puede presentar hipopotasiemia y esto puede desencadenar arritmias cardiacas, sobre todo en los pacientes que toman glucosidos cardiacos.

Se deben evitar los diureticos de asa en las mujeres osteopenicas posmenopáusicas. Los diureticos de asa pueden causar ototoxicidad que se manifiesta como acufenos, alteraciones auditivas, sordera, vertigo y una sensacion de llenura en los oidos. La ototoxicidad es mas frecuente con la administracion intravenosa rápida y menos frecuente con la administracion oral. El acido etacrinico al parecer desencadena ototoxicidad con mas frecuencia que otros diureticos de asa y se debe utilizar solo en los pacientes que no toleran otros diureticos de asa. Tambien pueden causar hiperuricemia (lo cual a veces desencadena gota) e hiperglucemia, y puede incrementar las concentraciones plasmaticas del colesterol LDL. Otros efectos adversos son exantemas, fotosensibilidad, parestesias, depresion de la medula osea y alteraciones de tubo digestivo. Las contraindicaciones para el empleo de los diureticos de asa son agotamiento grave de Na+ e hipovolemia, hipersensibilidad a las sulfonamidas y anuria.

Interacciones farmacologicas • Aminoglucosidos, carboplatino, paclitaxel y otros farmacos diversos (sinergia de ototoxicidad) • Anticoagulantes (incremento de la actividad del anticoagulante) • Glucosidos digitalicos (incremento de las arritmias provocadas por la digital) • Litio (incremento de las concentraciones plasmaticas de litio) • Propranolol (incremento de las concentraciones plasmaticas de propranolol) • Sulfonilureas (hiperglucemia) • Cisplatino (incremento del riesgo de ototoxicidad provocada por diureticos) • NSAID (respuesta diuretica atenuada y toxicidad del salicilato cuando se administra con dosis altas de salicilatos) • Probenecid (respuesta diuretica atenuada) • Diureticos tiacidicos (la sinergia de la actividad diuretica de los dos farmacos desencadena una diuresis intensa) • Anfotericina B (incremento del potencial de nefrotoxicidad y toxicidad e intensificacion del desequilibrio electrolitico)

Aplicaciones terapéuticas La bumetanida tiene indicaciones para la administración de una vez al dia y se puede utilizar en pacientes alergicos a la furosemida. Una aplicación importante de los diureticos de asa es para tratar el edema pulmonar agudo. Para tratar la insuficiencia cardiaca congestiva cronica cuando es conveniente la disminucion del volumen del liquido extracelular para minimizar la congestion venosa y pulmonar. Causan menos alteraciones en el lipidograma. Los diureticos de asa son los unicos farmacos que pueden reducir el edema masivo que producen las enfermedades renales. Los diureticos de asa se utilizan para tratar el edema y la ascitis consecutiva a cirrosis hepática. Los diureticos de asa se pueden utilizar para desencadenar una diuresis forzada y facilitar la eliminación renal mas rapida del farmaco nocivo. Los diureticos de asa en combinacion con la solucion salina hipertónica son utiles para tratar la hiponatriemia potencialmente letal.

INHIBIDORES DE TRANSPORTADORES PARALELOS DE Na+-Cl− (TIAZIDAS Y DIURÉTICOS TIACÍDICOS) Las benzotiadiazidas fueron sintetizadas para tratar de mejorar la potencia de los inhibidores de la anhidrasa carbonica. Las benzotiadiazidas incrementan predominantemente la excrecion de NaCl, un efecto que es independiente de la inhibicion de la anhidrasa carbonica. Bendroflumetiazida, Clorotiazida, Hidroclorotiazida, Hidroflumetiazida, Meticlotiazida, Politiazida, Triclorometiazida, Clortalidona, Indapamida, Metolazona, Quinetazona.

Mecanismo y sitio de acción Inhiben el transporte de NaCl en el DCT. El DCT expresa los lugares de union a las tiazidas y se acepta como el lugar principal de accion de los diureticos tiacidicos; el túbulo proximal puede representar un lugar de accion secundario. Transportador de Na+-Cl− es inhibido por diversos diureticos tiacidicos (pero no por furosemida, acetazolamida o un derivado de la amilorida). Las mutaciones en el transportador paralelo de Na+-Cl− producen una forma de alcalosis hipopotasiemica hereditaria llamada sindrome de Gitelman.

Efectos sobre la hemodinámica renal Reducen de manera variable la tasa de filtrado glomerular debido a incrementos de la presión intratubular....