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LABORATORIO DE CIENCIAS 16 POR de 68 de edad presenta una crisis hipertensiva y es atendida en la cuidados intensivos (UCI) con nitroprusiato por intravenosa durante 48 horas. arterial de la paciente desciende a niveles normales, sin embargo, se queja de ardor en la garganta y boca, seguida de y y d...

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LABORATORIO DE CIENCIAS BÁSICAS II CASO 16 - INTOXICACIÓN POR CIANURO

Mujer de 68 años de edad presenta una crisis hipertensiva y es atendida en la unidad de cuidados intensivos (UCI) con nitroprusiato por vía intravenosa durante 48 horas. La presión arterial de la paciente desciende a niveles normales, sin embargo, se queja de una sensación de ardor en la garganta y boca, seguida de náuseas y vómitos, diaforesis, agitación y disnea. La enfermera nota un olor a almendras dulces en la respiración de la paciente. La gasometría arterial revela una acidosis metabólica significativa. Una prueba de suero sugiere que un metabolito del nitroprusiato, tiocianato, se encuentra en niveles tóxicos.  ¿Cuál es la causa probable de sus síntomas?  ¿Cuál es el mecanismo bioquímico de este problema?  ¿Cuál es el tratamiento para esta condición?

RESPUESTAS AL CASO 16: INTOXICACIÓN POR CIANURO

Resumen: Mujer de 69 años de edad con síntomas de nueva aparición: ardor en la boca y garganta, náuseas y vómitos, agitación y sudoración después de un error de medicación. La gasometría arterial revela una acidosis metabólica. Su nivel de tiocianato está en el rango tóxico.  Diagnóstico: intoxicación por cianuro debido a una dosis tóxica de nitroprusiato.  Mecanismo bioquímico: el cianuro inhibe al citocromo oxidasa mitocondrial, bloqueando el transporte de electrones y previene la utilización del oxígeno. La acidosis láctica se produce secundaria al metabolismo anaeróbico.  Tratamiento: el tratamiento es de apoyo, descontaminación gastrointestinal (GI), oxígeno y el antídoto nitrito de amilo, nitrito de sodio y tiosulfato de sodio.

CORRELACIÓN CLÍNICA Las emergencias hipertensivas se definen como episodios de presión arterial muy elevada, niveles de presión sistólica de 220 mm Hg y/o presión arterial diastólica superiores a 120 mm Hg con síntomas de disfunción de órganos diana del paciente. Estos síntomas pueden incluir dolor de cabeza intenso, déficits neurológicos, dolor de pecho o síntomas de insuficiencia cardíaca. Las emergencias hipertensivas requieren disminución inmediata de la presión arterial (pero no necesariamente a los niveles Drsebasboss

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LABORATORIO DE CIENCIAS BÁSICAS II normales). Por el contrario, las urgencias hipertensivas son acaecimientos de presión arterial marcadamente elevada en ausencia de síntomas en los pacientes; la disminución de la presión arterial durante 24 a 48 horas es razonable en estos casos. Una reducción de forma abrupta de la presión arterial es peligrosa porque causaría hipotensión y posterior isquemia en el cerebro o el corazón. En otras palabras, el tratamiento diseñado para prevenir la terminal enfermedad de un órgano puede causar problemas. Para evitar la hipotensión precipitada, son preferibles los agentes que inducen una caída gradual de la presión de la sangre, tales como nitroprusiato de sodio, un agente intravenoso titulable utilizado para la hipertensión maligna. Sus propiedades deseables incluyen la capacidad de aumentar o disminuir la precisión de infusión para afectar la presión arterial. Un efecto secundario del nitroprusiato de sodio con el uso prolongado, es que su metabolito, el tiocianato, puede dar como resultado un envenenamiento por cianuro, inhibiendo la cadena de transporte de electrones. Por lo tanto, en la práctica clínica, se utiliza el nitroprusiato a corto plazo, o se dibujan los niveles de tiocianato sérico.

Definiciones 

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Fosforilación oxidativa: proceso mitocondrial mediante el cual los electrones desde NADH o flavina reducida unidos a enzimas transfieren en la cadena de transporte de electrones el oxígeno formando agua y el suministro de energía por medio de la formación de un gradiente de iones de hidrógeno a través de la membrana mitocondrial interna. El gradiente de iones de hidrógeno se utiliza para conducir la formación de ATP a partir de ADP y fosfato inorgánico (Pi). Este proceso también se conoce como fosforilación oxidativa acoplada debido a que la formación de ATP a partir de ADP y Pi está acoplado a, y vinculada con el transporte de electrones de tal manera que la inhibición de una también inhibe la otra. Gradiente de iones de hidrógeno: situación desarrollada a través de la membrana mitocondrial interna donde la concentración de iones de hidrógeno fuera de la mitocondria es mayor que la concentración en el interior. Los iones de hidrógeno se extruyen a partir de la mitocondria por la transferencia de electrones desde el complejo I a la coenzima Q, de la coenzima Q a el complejo III, y de complejo III al complejo IV. El gradiente es descargado por la ATP sintasa, que admite a los iones de hidrógeno en la mitocondria impulsando así la fosforilación de ADP por Pi. Cadena de transporte de electrones: presente en la membrana mitocondrial, este conjunto lineal redox de transportadores de electrones activos consta de deshidrogenasa de NADH, coenzima Q, citocromo c reductasa, citocromo c, y la

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citocromo oxidasa, así como proteínas de azufre de hierro auxiliares. Los transportadores de electrones están dispuestos en orden decreciente de potencial de reducción de tal manera que el último portador tiene el potencial de reducción más positivo y transfiere electrones al oxígeno. Potencial de reducción: la tendencia de un transportador de electrones a renunciar a los electrones, medida en electrón-voltios, se llama potencial de reducción. En cualquier reacción de reducción - oxidación de los electrones fluyen de la especie con el potencial de reducción más negativo a la especie de potencial de reducción más positivo. Citocromo: grupo hemo (protoporfirina IX) que contiene la proteína de transferencia de electrones. Algunos restos de hemo se une covalentemente a las proteínas componentes (citocromo C), mientras que otros tienen cadenas laterales isoprenoides (citocromos A y A3). Proteínas de azufre del hierro: llevan un electrón y contienen centros de quelato de hierro con azufre orgánico e inorgánico. Algunos centros contienen un solo átomo de hierro quelado por cuatro azufres de cisteína, mientras que otros contienen dos átomos de hierro quelado por cuatro azufres de cisteína y dos sulfuros inorgánicos; sin embargo, otros contienen cuatro átomos de hierro quelado por cuatro azufres de cisteína y cuatro sulfuros inorgánicos. Coenzima Q (ubiquinona): quinona que puede aceptar dos electrones y la transferencia de un electrón a la vez lo que permite que exista en un estado semiquinona , así como la quinona completamente oxidada o totalmente reducida en estado dihidroxi . Se ve unida a múltiples unidades de isoprenoides (la ubiquinona tiene diez unidades), lo que permite que se una a la membrana. Flavín mononucleótido (FMN): Un anillo isoaloxazina unido a ribosil monofosfato en un enlace N glucosídico. FMN puede aceptar dos electrones o donar uno a la vez a otro aceptor de electrones. Dinucleótido de flavina adenina (FAD): Un anillo de isoaloxazina unido a ribosil monofosfato en un enlace N - glicosídico que está unido a monofosfato de adenosina. Como FMN, FAD puede aceptar o donar dos electrones de uno en uno a otro receptor de electrones.

DISCUSIÓN La cadena de transporte de electrones (ETC) o el sistema de transporte de electrones (ETS) que se muestra en la Figura 16-1 se encuentra en la membrana interna de la mitocondria y es responsable de la utilización de la energía libre liberada desde los electrones que viajan desde el portador mas reducido (potencial de reducción más negativo, E’0) al más oxidado (E’0 más positiva) para impulsar la fosforilación del ADP a ATP. El complejo I acepta un par de electrones desde el NADH ( E’0= -0,32 V) y Drsebasboss

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LABORATORIO DE CIENCIAS BÁSICAS II pasa el par de electrones a través de los transportadores que intervienen al complejo IV, que pasa los electrones a un átomo de oxígeno molecular ( E’0= +0,82 V) para formar el agua con iones de hidrógeno (H +) a partir del medio.

Figura 16-1. Diagrama de la cadena de transporte de electrones, ATP sintasa y ATP / ADP translocasa.

El transporte de electrones a través de los portadores está altamente acoplado a la formación de ATP a partir de ADP y Pi a través de la formación y la atenuación del gradiente de protones formado a través de la membrana mitocondrial interna por transporte de electrones. Siempre los electrones se transportan entre los complejos I y III, entre los complejos III y IV, o entre el complejo IV y oxígeno, los protones son extruidos a partir de la matriz mitocondrial a través de la membrana interna al espacio intermembrana/citosol. (La membrana externa no traza ningún obstáculo para el paso de protones.) En otras palabras, la energía obtenida a partir de estas transferencias de electrones se utiliza para bombear protones desde la matriz mitocondrial al citosol. Debido a que la membrana mitocondrial es impermeable a los protones, hay un gradiente que se desarrolla con una mayor concentración de protones fuera de la matriz. Los protones luego vienen a través del complejo de la ATP sintasa través de Drsebasboss

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LABORATORIO DE CIENCIAS BÁSICAS II los poros de protones, y regresan a la matriz mitocondrial, ADP es fosforilado a ATP. Por lo tanto, debido a que el proceso de transporte de electrones está fuertemente acoplado a la fosforilación de ADP, ADP debe estar presente para el transporte de electrones pueda proceder, y por lo tanto la translocasa de ADP/ATP debe ser capaz de intercambiar una molécula de ADP en el citosol por una molécula de ATP (recién hecho) en la matriz de la mitocondria. Cuando estos procesos operan en concierto se dice que las mitocondrias presentan respiración acoplada. Los componentes de la cadena de transporte de electrones tienen varios cofactores. Complejo I, NADH deshidrogenasa, contiene un cofactor de flavina y centros de hierro-azufre, mientras que el complejo III, citocromo reductasa, contiene citocromos B y C1. El complejo IV, citocromo oxidasa , que transfiere electrones al oxígeno, contiene iones de cobre, así como los citocromos A y A3. La estructura general de los cofactores del citocromo se muestra en la Figura 16-2. Cada uno de los citocromos tiene un cofactor hemo pero puede variar ligeramente. Los citocromos de tipo B tienen protoporfirina IX, que es idéntica a la del hemo en la hemoglobina. Los citocromos de tipo C se unen covalentemente a 10 residuos de cisteína en la proteína. Los citocromos de tipo A tienen una larga cola isoprenoide [(CH2-CH = C (CH3)-CH2) n] unido en una posición de la cadena lateral.

Figura 16-2. Heme centro activo de citocromos a, b, c y componentes de la ETC.

La inhibición de la cadena de transporte de electrones acoplada en las mitocondrias puede ocurrir en cualquiera de los tres procesos funcionales constituyentes; transporte de electrones de por sí, la formación de ATP, o translocación antiporte de ADP / ATP (Tabla 16-1). El inhibidor más conocido de la translocasa de ADP/ATP es

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LABORATORIO DE CIENCIAS BÁSICAS II atractilosida en presencia del cual no hay ADP para la fosforilación, se transporta a través de la membrana interna la ATP sintasa y sin ATP se transporta afuera. En la ausencia de ADP para la fosforilación del gradiente de protones no se reduce permitiendo que otros protones extruyan en el espacio intermembrana debido a la elevada [H +], y se detiene la transferencia de electrones de este modo. Del mismo modo el antibiótico oligomicina inhibe directamente la ATP sintasa, provocando el cese de la formación de ATP, la acumulación de protones en el espacio intermembrana, y un alto en la transferencia de electrones. Asimismo, un bloqueo de los complejos I, III, o IV inhibe el flujo en la cadena de electrones al O2 deteniendo tanto la formación de ATP como la translocación ADP / ATP a través de la membrana mitocondrial interna.

El ion cianuro (CN-) es un potente inhibidor del complejo IV componente de la citocromo c oxidasa del sistema de transporte de electrones en el estado oxidado del hemo (Fe3 +). Se puede suministrar a los sistemas de transporte de electrones de tejido como un gas disuelto después de respirar HCN (ácido cianhídrico) o ingerirse como una sal tal como KCN (cianuro de potasio) o como un medicamento que conduce a la formación de CN- tales como nitroprusiato. El ion cianuro compite efectivamente con el oxígeno para la unión al citocromo c oxidasa en el sitio de unión a oxígeno. El cianuro vinculante y por lo tanto la intoxicación por cianuro es reversible si se trata adecuadamente y a tiempo. La estrategia de tratamiento depende de la disociación de cianuro de la citocromo A/A3 (Fe3 +). Aumentar el porcentaje de oxígeno respirado aumentará la competencia de oxígeno sobre el cianuro para la unión al citocromo A/A3 (Fe3+). Otros dos medicamentos fomentan esta competencia. El Ion nitrito (NO2 -) se

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LABORATORIO DE CIENCIAS BÁSICAS II administra para convertir parte de la oxihemoglobina [HbO2 (Fe2 +)] a metahemoglobina [met- HbOH (Fe3 +)], otro competidor para la unión a cianuro (Figura 16-3).

Figura 16-3. Estrategia para la reversión de la unión de cianuro al citocromo oxidasa (A/A3 CYT Fe3 +).

El aducto de cianuro de metahemoglobina se forma por la liberación del citocromo oxidasa en el estado Fe3+ listo para unirse al oxígeno y desinhibir la cadena de transporte de electrones. Para eliminar el aducto de cianuro de una manera no tóxica, se administra iones tiosulfato. La enzima rodanasa mitocondrial cataliza la conversión de cianuro y tiosulfato a tiocianato y sulfito. El tiocianato es incapaz de inhibir la citocromo oxidasa y se excreta. La metahemoglobina puede reconvertirse en oxihemoglobina por el NADH y metahemoglobina reductasa. Otros sitios de la cadena de transporte de electrones pueden ser objetivos de inhibidores basados en la similitud en estructura a la enzima, componentes o a los sustratos de los diversos componentes. Por ejemplo, el veneno rotenona para peces se asemeja el anillo de isoaloxazina del cofactor FMN del complejo I, la NADH reductasa de CoQ. Rotenona se une a la enzima con bastante avidez y evita la transferencia de electrones desde NADH a la coenzima Q a través de los centros de azufre-hierro y por lo tanto inhibe la oxidación del NADH y la posterior reducción del oxígeno a agua. Por otro lado, el monóxido de carbono se asemeja a oxígeno molecular y se une con una mayor afinidad que el oxígeno al complejo IV , el componente de la citocromo oxidasa, como resultado tenemos la inhibición de la transferencia de electrones al oxígeno.

PREGUNTAS DE COMPRENSIÓN

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LABORATORIO DE CIENCIAS BÁSICAS II Una niña de 16 meses de edad, se encontró que había ingerido aproximadamente 30 ml de un removedor de uñas cosméticos a base de acetonitrilo cuando ella vomitó 15 minutos postingestión. El centro de control de envenenamiento se puso en contacto, pero no se recomienda el tratamiento, ya que fue confundido con un quitaesmalte a base de acetona. La niña se puso en su cama a la hora normal, que fue 2 horas postingestión. Después de que la niña se recostó, desarrolló dificultad respiratoria en algún momento, y fue encontrada muerta a la mañana siguiente. [16,1] La inhibición de cuál enzimas fue la causa más probable de la muerte de esta niña: A. B. C. D. E.

Citocromo C reductasa citocromo oxidasa coenzima Q reductasa NADH deshidrogenasa succinato deshidrogenasa

[16,2] ¿Cuál de las siguientes opciones describe mejor la razón de la latencia de la toxicidad por acetonitrilo y por qué un tratamiento inmediato habría evitado la dificultad respiratoria y muerte de la niña? A. Acetonitrilo atraviesa la membrana mitocondrial lentamente. B. Acetonitrilo induce hemólisis mediante la inhibición de la glucosa 6 - fosfato deshidrogenasa. C. El acetonitrilo sólo es escasamente absorbido por el sistema intestinal. D. Complejo IV del sistema de transporte de electrones se une débilmente a acetonitrilo. E. Las enzimas del citocromo P450 oxidan acetonitrilo y liberan lentamente cianuro. [16,3] La inhibición de la fosforilación oxidativa por el ion cianuro conduce a aumentos en: A. La gluconeogénesis para proporcionar más glucosa para el metabolismo B. Transporte de ADP en la mitocondria C. La utilización de sustratos de ácidos grasos para aumentar la utilización de glucosa D. La utilización de cuerpos cetónicos para la generación de energía E. El ácido láctico en la sangre que causa acidosis [16,4] ¿Cuál de las siguientes opciones describe mejor los procedimientos de la intervención de emergencia para la intoxicación por cianuro? A. Disminuir la presión parcial de oxígeno B. El tratamiento con nitritos para convertir la hemoglobina en metahemoglobina. Drsebasboss

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LABORATORIO DE CIENCIAS BÁSICAS II C. El tratamiento con tiosulfato para formar tiocianato D. El uso de Mucomyst (N- acetilcisteína ) tomados por vía oral

Un trabajador no calificado dentro de una guardería fue enviado a barrer un derrame de un polvo blanco en el cobertizo de almacenamiento. Más tarde se encontró con la respiración dificultosa y convulsiones. En un examen más detenido, el polvo blanco se identificó como rotenona. [16,5] La exposición a rotenona induce dificultad respiratoria ya que inhibe el complejo que cataliza: A. B. C. D. E.

La transferencia de electrones de NADH a la coenzima Q La oxidación de la coenzima Q La reducción de citocromo c La transferencia de electrones desde el citocromo C para citocromo A1/A3 La transferencia de electrones desde el citocromo A1/A3 al oxígeno

[16.6] La principal consecuencia metabólica de la perturbación de la transferencia de electrones en la mitocondria es: A. B. C. D. E.

Aumento de la producción de NADPH El aumento de la oxidación de NADH El aumento de la reducción de O2 a H2O Disminución de la regeneración de NAD + Reducción Disminución de FAD

RESPUESTAS [16.1] B. El culpable aquí es el cianuro producido desde el acetonitrilo. El cianuro inhibe la cadena de transporte de electrones del citocromo oxidasa. [16.2] E. El acetonitrilo en sí no es la sustancia tóxica pero sufre un metabolismo y produce cianuro, que es el agente tóxico aquí. [16.3] E. La gluconeogénesis requiere ATP, que es escaso, aumenta el catabolismo de la glucosa a lactato en ausencia de una cadena de transporte de electrones ilesa. El ADP no puede ser transportado al interior de la mitocondria debido a que su socio antiportador de ATP, no es hecho por la fosforilación oxidativa como un resultado de la inhibición de la citocromo oxidasa por el cianuro. El metabolismo de ácidos grasos y cuerpos cetónicos requiere una cadena de transporte de electrones funcional para su metabolismo, y estas posibilidades se descartan. Drsebasboss

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LABORATORIO DE CIENCIAS BÁSICAS II [16.4] B. El aumento de oxígeno compite con el cianuro unido a la citocromo oxidasa desplazándolo. Los nitritos se unen a la hemoglobina y se convierte metahemoglobina, que se une con más fuerza el cianuro que cianohemoglobina y tira del cianuro de la cianohemoglobina para formar cianometahemoglobina. Tiosulfato se utiliza para desplazar el cianuro de cianometahemoglobina y formar tiocianato, que puede ser excretado, un final feliz para el envenenamiento por cianuro. N-acetilcisteína se utiliza para la toxicidad del acetaminofen y no toxicidad del cianuro. [16.5] A. La rotenona se une ávidamente a la flavoproteína de la reductasa NADH CoQ, complejo I (también llamado NADH deshidrogenasa). La parte central de la estructura, el anillo de isoaloxazina de la molécula de FMN se asemeja a la rotenona, y cuando se une al complejo I, la rotenona impide la transferencia de electrones desde el NADH a la coenzima Q. [16.6] D. La inhibición de la cadena de transporte de electrones apaga la principal vía para regenerar NAD+ desde el NADH produci...