Casos clínicos de Hematología-Oncología PDF

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Manifestaciones clínicas, diagnóstico y tratamiento...

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Clase N°47 Medicina Interna: “Casos Clínicos de Hematología – Oncología”

El sistema hematopoyético, en cada una de sus etapas de división celular puede originar células tumorales. Cuando la leucemia o el linfoma afectan células muy poco diferenciadas, se está haciendo alusión a la alteración de la hematopoyesis más primitiva. En este punto, en la serie mieloide, se tiene a las leucemias mieloblásticas, las cuales aparecen apenas la células troncales se ha diferenciado en los primeros estadios. En los procesos crónicos, la célula neoplásica tiene aspecto de célula madura. Esto se aprecia muy bien en la Leucemia Mieloide Crónica, la cual afecta fundamentalmente a la maduración de toda la serie granulocítica. La Leucemia Linfática Crónica afecta, en todas sus variedades (como las de células velludas o prolinfocítica) en la fase terminal de la maduración de las células linfoides. Luego, se tiene a los linfomas y a las gammapatías monoclonales, cuya máxima expresión es el Mieloma Múltiple (afectación del estado final de la maduración de un linfocito B, o célula plasmocitaria). Por otra parte, se tiene a los síndromes mieloproliferativos crónicos, los cuales afectan a todas las células derivadas de la célula madre hematopoyética excepto la división linfoide (series granulocítica, monocítica, plaquetaria y eritroide). Caso Clínico #1:

Al hemograma, se aprecia una evidente leucocitosis, la que se caracteriza por aumento de células juveniles. Aparentemente, se está frente a una reacción Leucemoide, la cual se caracteriza por ser una desviación a izquierda severa. En el contexto de la paciente, en la edad media de la vida con un dolor en flanco izquierdo (probablemente a causa de la esplenomegalia. El bazo puede doler por infarto o por distensión capsular). Es usual que

pacientes que posean esplenomegalia de larga data desarrollen dolores cólicos del lado izquierdo, luego de hacer actividad física. También, es frecuente que tengan sensaciones de plenitud precoz, lo cual puede ser causa de baja de peso. Entonces, en este contexto, muy probablemente se esté frente a una Leucemia Mieloide Crónica (LMC). La esplenomegalia es el elemento del examen físico que más orienta a esta patología. Para estudiar una LMC, es necesario hacer una biopsia de médula ósea o un mielograma. En ella, es esperable encontrar una hiperplasia de la serie granulocítica. No es suficiente hallar estas alteraciones; es necesario siempre estudiar la presencia del Cromosoma Philadelphia, puesto que éste permite definir un tratamiento específico. Tener una LMC Philadelphia negativo es de peor pronóstico, porque no existe por ahora una terapia específica. Esta paciente poseía dos elementos: esplenomegalia palpable y lesiones cutáneas (cloromas). Estas últimas no son específicas a primera vista. La especificidad está dada por su composición (a la biopsia o aspiración); se debe aspirar la lesión y extender el líquido en un frotis, en donde se verá gran cantidad de neutrófilos, basófilos, baciliformes, etc. (lo mismo que se vería al hemograma). Idealmente se debe hacer biopsia, pero no es una mala opción realizar un aspirado. Un 30% de los pacientes con LMC presentan cloromas. Generalmente, éstos se presentan en zonas expuestas, como cara y brazos. Sin embargo, otros pacientes pueden presentarlos en el dorso. Si esta paciente no hubiera tenido una LMC, y se hubiese informado a la biopsia cualquier otro síndrome mieloproliferativo crónico, se debiese haber buscado la mutación JAK2, que se ve en todos estos cuadros. Es claro que en un futuro no muy lejano, se dispondrán de marcadores específicos para cada síndrome mieloproliferativo. La gran mayoría de los pacientes con LMC Philadelphia positivos se tratan adecuadamente con los fármacos de primera línea (Imatinib). Si los pacientes presentan intolerancias, reacciones adversas o no respuesta a este tratamiento, se puede utilizar cualquiera de las otras opciones. En Chile, existen solo el Dasatinib y el Nilotinib. Recordar siempre que el trasplante de médula ósea siempre es una opción en un paciente que no responda a las drogas ya mencionadas. El tratamiento está cubierto por GES

para todo paciente menor de 60 años. Para mayores de 60 años, se da la opción de la Hidroxicarbamida, que es el antiguo tratamiento del resto de los síndromes mielodisplásicos. Recordar que la presencia de basófilos en el hemograma es un factor predictor de transformación de LMC a leucemia en fase aguda (basófilos >7%). En cuanto a los tratamientos, cada vez se es más exigente. Antiguamente, se daba una terapia que inhibía toda la función medular en forma inespecífica, pero hoy se tienen terapias capaces de anular al cromosoma Philadelphia de manera específica. Por eso, cada vez más se exige que haya una respuesta molecular; vale decir, verificar la inhibición de la translocación BCR/ABL. La meta actual es que en 18 meses, se haga negativa la presencia de cromosoma Philadelphia, lo que era impensable hace solo 10 años.

Caso Clínico #2:

Este paciente posee una anemia severa, la que por cifras no se puede asegurar si fue de rápida o lenta instalación. Se aprecia también una leucocitosis, la cual posee un 51% de células grandes, con citoplasma abundante, con inclusiones citoplasmáticas y nucléolos. Frente a esta historia y examen, se deben pensar varias opciones: -

El basófilo es un factor predictor de transformación solo en la LMC. La presencia de blastos DEFINE a una leucemia mieloide aguda. Estas son células de poco citoplasma, núcleo grande de cromatina laxa y nucléolos. Estos últimos definen a una célula inmadura; ninguna célula sanguínea madura en la periférica los tiene.

Entonces si en el hemograma se describe a células grandes, de mucho citoplasma, con inclusiones citoplasmáticas y núcleo prominente con nucléolos, evidentemente se está describiendo a una célula tumoral, denominada blasto. En consecuencia, este paciente posee algún tipo de Leucemia Aguda. No obstante, ¿el cuadro clínico del paciente es clásico de una Leucemia Aguda? El tiempo de desarrollo de esta clase de leucemias no excede, en general, un mes. Algunos cuadros se desarrollan en menos de una semana, por lo que son enfermedades de corta instalación. Lo más importante, sin embargo, es considerar que el paciente se siente en un pésimo estado. Este paciente presenta clínicamente y al hemograma con compromiso de las tres series, dentro de lo que destaca un 51% de blastos, que es la célula leucémica aguda por excelencia. Al resto de los exámenes de laboratorio, se aprecia consumo de los factores de la coagulación, lo cual se denomina CID. Cuando una Leucemia Aguda se manifiesta con CID, ello implica que se está frente al subtipo denominada Leucemia Promielocítica. Nunca olvidar este tipo de leucemia, puesto que muchos pacientes mueren en su inicio (a causa de la coagulopatía de consumo), pero si se trata adecuadamente, su pronóstico es el mejor de todas, con una sobrevida de >80% en 5 años. El fundamento del diagnóstico de una Leucemia Aguda es la presencia de blastos frente a un cuadro clínico agudo y grave. Este paciente debe ser hospitalizado en una sala aislada y en observación constante. Estos pacientes son muy graves; un único sangrado podría determinar una hemorragia cerebral y muerte. Si el paciente está con fiebre, pancultivar, para luego, instaurar tratamiento antibiótico de amplio espectro. En este paciente, se debe trasfundir al menos 1 o 2 unidades de glóbulos rojos. Se debe además tratar la coagulopatía mediante plasma fresco congelado, el cual corrige los factores II, VII, IX y X, vale decir, corrigen el TP e INR (recordar que toda alteración en el TP o INR se deben corregir con plasma fresco congelado). Además en este paciente, se debe corregir el TTPA y el fibrinógeno, los cuales se corrigen con crioprecipitado. Hasta este punto, todas estas terapias son de manejo del médico general. Un paciente con una Leucemia Aguda, ya sea mieloide o linfática aguda, tiene un cuadro de instalación súbita. Aspectos que diferencian a la Leucemia Mieloblástica Aguda (LMA) es que rara vez tiene adenopatías, pero sí puede presentar hepato-esplenomegalia, además de que puede tener compromiso dérmico al igual que el estado crónico, presentando tanto dermatitis granulocítica o que las células tumorales formen un tumor (Sarcoma granulocítico). En cambio, la Leucemia Linfática Aguda (LLA) es la que con más frecuencia da

compromiso ganglionar y esplénico, y además compromete el SNC, lo que no hace la LMA. En un paciente que se presenta comprometido de conciencia, con vómitos explosivos y cefalea, se debe sospechar tanto en meningitis como en infiltración tumoral, lo cual puede ser orientado mediante hemograma; hacer la punción lumbar en estos pacientes con bajas plaquetas no es conveniente, por lo que esa determinación debe ser tomada por el hematólogo. El hematólogo en estos casos debe indicar la transfusión de plaquetas y determinar el tiempo adecuado para la punción lumbar, lo cual permitirá definir si existe compromiso leucémico del SNC, lo cual es indicación de quimioterapia por cada punción a realizar. La LLA puede también comprometer zonas extrasanguíneas, como el anillo de Waldeyer, articulaciones y meninges. ¿Cómo se estudian ambas patologías? Siempre se debe realizar estudio de médula ósea, ya que el hemograma no siempre es concluyente, pudiendo presentar una clara manifestación como el caso descrito o presentar 10-15% de blastos, y al estudiar la médula ósea encontrarse con un 80% de blastos. Además de mielograma, siempre deben solicitarse los estudios específicos según patología como el inmunofenotipo y citogenética. En el esquema adjunto (Derecha) se presenta la antigua clasificación morfológica de la LMA, en que la clasificación como M3 indica que genera trastornos de la coagulación (Coagulopatía por consumo de factores). La nueva clasificación tiene bastantes ítems, clasificando por translocaciones citogenéticas, displasias, mielodisplasia, etc. pero no es requisito del médico general conocerla en detalle, pero sí saber diferenciar una de otra para facilitar la información al momento de derivar al paciente. La clasificación de la LLA la divide por morfología en 3 tipos diferentes (Siguiente página) que son muy distinguibles. L1 se parece mucho a un linfocito normal, L2 presenta disociación entre el tamaño del núcleonucléolo, con muy poco citoplasma, y L3 presenta células muy grandes vacuoladas. Éste último se caracteriza por ser muy agresivo, y es conocido como Linfoma o Leucemia de las células de Burkitt. La clasificación de la organización mundial para referirse a las leucemias linfáticas las denomina “Neoplasias de precursores linfoides”, englobando todos los subtipos.

La citogenética es importante porque en hematología ayuda a decidir las terapias según los riesgos que tenga cada paciente. Si se tiene por ejemplo, una citogenética “Favorable”, que incluye a todas las indicadas en el esquema adjunto (Derecha), tiene una sobrevida de 58% a 5 años, lo que es malo comparado con la Leucemia Promielocítica con sobrevida de 85%. La sobrevida depende principalmente de la precocidad del diagnóstico, del tipo de manejo y de la prevención y tratamiento de las infecciones asociadas a la inmunodepresión (Principalmente por bacterias panresistentes del ambiente hospitalario y hongos). El manejo general configura una buena hidratación del paciente con manejo de electrolitos plasmáticos, uso de uricosúricos y alcalinización de orina debido al fenómeno de lisis tumoral provocado por la quimioterapia (La destrucción de células blásticas elevan el nivel de ácido úrico en sangre). Se ha cuestionado mucho el uso de uricosúricos como el Alopurinol o la Rasburicasa (Nuevo uricosúrico), pero sí lo que no se puede dejar de hacer en estos pacientes es hidratarlos bien y alcalinizar la orina, y esto se hace administrando bicarbonato endovenoso graduando según el pH de orina, siendo ya este punto manejo de especialista. Se deben manejar los cuadros febriles oportunamente en estos pacientes, se debe iniciar la quimioterapia tras asegurar la eliminación de cualquier tipo de foco de posible infección, y en el caso de LLA se debe realizar profilaxis contra Pneumocystis jirovecii y punción lumbar para estudio de LCR al que también se le hace inmunofenotipo. No olvidar que estos pacientes son de notificación GES y requieren un traslado a centros de referencia de manejo de leucemias de forma urgente. Si bien se intenta que la urgencia se maneje en menos de 24 horas, habitualmente demora más tiempo. Los centros de referencia de leucemia son pocos en Chile, ya que requieren

de condiciones especiales como salas con flujo continuo con recambio de aire de 12 veces por hora, con presión positiva, etc. Al realizar una transfusión de glóbulos rojos en este tipo de pacientes, ya que se asume que es un paciente que estará hospitalizado cerca de 6 meses con constantes quimioterapias, se deben administrar, si se trata de un paciente joven, idealmente glóbulos rojos filtrados e irradiados. La filtración disminuye el número de leucocitos y los riesgos de fiebre; e irradiados, ya que si el paciente no logra ser bien manejado por la quimioterapia debe ser trasplantado y eso no se puede determinar en el momento sin antes utilizar la quimioterapia. Caso Clínico # 3:

El hemograma indica una anemia severa macrocítica normocrómica (Las anemias no pueden ser hipercrómicas, ya que no se puede tener un exceso de Hemoglobina respecto a lo normal al interior del glóbulo rojo), hiperregenerativa. Este último punto permite indicar, en el contexto de una anemia severa, que se trata de una anemia hemolítica. Se informa también una leucocitosis de 46000 con linfocitos de aspecto maduro con regular cantidad de restos de Gümprecht y presencia de microesferocitos (Indicador de anemia hemolítica). Los linfomas tienen habitualmente hemograma normal, a menos que se trate de una complicación, por lo tanto es una patología que se descarta. Los restos de Gümprecht en el frotis son indicativos de Leucemia Linfática Crónica (LLC), junto con la consideración de que no hay blastos que si estuvieran presentes podrían indicar un cuadro agudo. ¿Qué explica la presencia de anemia hemolítica? Los linfocitos producen anticuerpos, que en el contexto de una leucemia pierden la regulación, por lo que en cualquier momento de la enfermedad pueden generar auto anticuerpos contra tejidos propios. Uno de los tejidos más afectados es la misma sangre, por lo que estos enfermos sufren frecuentemente de PTI y de anemia hemolítica autoinmune. Por lo tanto, cuando un paciente mayor de edad consulte por un cuadro autoinmune, debe existir alta sospecha de parte del médico en pensar en una LLC o en un linfoma. Ésta puede en estos casos ser la primera manifestación, conformando parte de un síndrome paraneoplásico. El diagnóstico de este caso es el de una LLC con anemia hemolítica autoinmune. Lo más grave o más urgente de manejar en este paciente es la anemia hemolítica, ya que es un paciente de 76 años con una Hemoglobina de 8,0 lo cual representa un alto riesgo de muerte. El test de Coombs directo permite definir si se trata de una anemia autoinmune o no. El resultado positivo en un test de Coombs indica administración de corticoides: Prednisona 1 mg/kg con máximo de 40 mg + ácido fólico. Muchas veces se olvida la

administración de ácido fólico, lo cual es uno de los principales motivos de que se estanque la recuperación de una anemia hemolítica. Este paciente no debe ser transfundido porque se va a replicar el mismo fenómeno con los glóbulos rojos transfundidos. Tras la administración de corticoides, este paciente podría ser derivado para manejo de hematólogo, y dependiendo de la respuesta a corticoides, éste evaluará si es necesaria la administración de inmunosupresores o la necesidad de plasmaféresis. En la imagen adjunta (Derecha) se aprecian linfocitos normales, y linfocitos de bordes irregulares que corresponden a los restos de Gümprecht, producto de la destrucción nuclear. En la segunda imagen se aprecian células policromatófilas, de color rojo-violáceo, que corresponden a reticulocitos, por lo que la presencia de cromatofilia o policromasia abundante al hemograma resulta ser indicativa de anemia hemolítica; se ven además microesferocitos en los cuales desaparece el centro claro del glóbulo rojo normal. Existen una tinción especial para detectar reticulocitos, pero ya no es muy utilizado por el reemplazo por medios automatizados de detección. La LLC genera crecimiento ganglionar por afección del tejido linfocitario, y en algunos casos esto hace que resulte imposible de diferenciar de un linfoma, por lo que el hemograma termina siendo la pieza fundamental (Linfocitosis con restos de Gümprecht). La LLC puede tener compromiso linfocítico, poliganglionar y medular, éste último expresado como anemia y trombocitopenia. El estudio de citogenética es fundamental, a partir del marcador ZAP-70, que resulta ser el único marcador en LLC, y si está positivo es indicador de mal pronóstico. Generalmente la presencia de ZAP-70 positivo se asocia a prontas complicaciones de la enfermedad. Dentro del estudio con exámenes generales resulta importante solicitar un perfil bioquímico, más aún si el paciente presenta una LLC con anemia hemolítica,

identificar niveles de LDH elevados, Bilirrubina elevada de predominio directo en el perfil hepático, Haptoglobina bajísima (Mientras más severa la anemia, más baja se encuentra la Haptoglobina). La primera línea de tratamiento corresponde a los esteroides, aplicado en cualquier parte del país por el médico general. El uso de inmunosupresores y plasmaféresis es manejo de especialista. La terapia específica admite varias drogas nuevas que recién están llegando a Chile, y permiten un mejor manejo de la enfermedad. Los principales diagnósticos que se deben hacer frente a una leucocitosis de este tipo son los cuadros infecciosos virales (Menos probable con leucocitos tan elevados), y cuadros hematológicos como la Leucemia Prolinfocítica y la Leucemia de células velludas. La Leucemia de células velludas tiene una gran diferencia con respecto a la LLC, y es que debuta con una pancitopenia; además presenta un hiperesplenismo muy marcado, y al frotis presenta células de bordes irregulares. Caso clínico #4:

Sólo con la historia se debe tener una alta sospecha de que se trata de un Linfoma. Los determinantes de gravedad en este enfermo son el aparente compromiso bilateral y extraganglionar (Por lo menos estadio III) y los síntomas B (fiebre y baja de peso en este caso). La presencia de síntomas B le da carácter de urgente a este paciente, y por tanto, si se atendiera a éste en un servicio de salud primaria, lo primero que se debería hacer es una biopsia ya que tiene ganglios patológicos que permiten una biopsia rápida (Mayor a 1 cm, idealmente de 2 cm), no así la punción ya que esa muestra puede no ser representativa. Lo primero que se debe realizar es un estudio diagnóstico el cual se realiza con una biopsia, luego se realiza el estudio de extensión que se realiza con un TAC o con PET-SCAN que es el ideal. También se debe realizar biopsia de medula ósea, específicamente en cresta ilíaca, con el objetivo de definir si ésta está comprometida o no, que es lo más grave que puede ocurrir, ya que inmediatamente la clasifica en estadio IV.

En relación a la probabilidad diagnóstica, lo que apuntaría a un Linfoma Hodgkin sería un compromiso sobre el mediastino, sin embargo, cuando hay compromiso cervical, retroperitoneal se sospecha de un Linfoma NoHodgkin ya que hay un compromiso muy diseminado. En un linfoma lo que más importa es la histología del tejido, por lo que siempre se debe hacer biopsia de tejidos. Ésta se puede asociar a inmunohistoquímica que permite definir el inmunofenotipo del tejido, por lo que toma gran relevancia la determinación del patólogo. La célula que se observa es un una célula de Reed Sternberg por lo que se está ante un linfoma Hodgkin, sin embargo, también se debe determinar fenotipo, inmuno-citogenética, etc. En relación a la biopsia de un ganglio linfático, ésta se debe realizar en los siguientes casos: -

Si ha crecido en los últimos meses.

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