Clase 12 - Mediadores químicos en la inflamación- evolución de la inflamación aguda PDF

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Fases de la inflamación aguda, que eventos van secuenciados, mediadores quimicos liberados como prostaglandinas y la histamina, entre otros....

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27 de Abril de 2017

Mediadores químicos en la inflamación Los 5 signos clínicos de la inflamación aguda:     

Calor Dolor Hinchazón Enrojecimiento Pérdida de la función.

Permiten realizar un diagnóstico correcto, cuando uno observa esta situación y estos signos, se está diagnosticando un proceso inflamatorio. Signo: señales medibles, objetivos y visibles al ojo clínico Síntomas: son subjetivos ya que los describe el paciente. Ambos aspectos pueden observarse a la hora de hacer clínica (analizar un paciente con los propios sentidos). Los exámenes complementarios sirven para ayudar a detectar signos que no pueden ser detectados con los sentidos. En el caso de los signos de laboratorio de una inflamación aguda, se sabe que la inflamación está hecha como una respuesta defensiva por parte de un organismo pluricelular con un sistema vascular y nervioso. El proceso inflamatorio se forma debido a que se causó un daño y muerte celular; en ese momento el mecanismo reacciona. La inflamación (sobretodo agudo) pretende que los elementos celulares defensivos lleguen a la zona de lesión, por esta razón hay una vasodilatación, cambio en la permeabilidad vascular y un edema (para formar un espacio para que las células defensivas puedan “caminar” y pasar uniéndose a glicoproteínas de adhesión); todo esto para que los trozos celulares destruidos sean fagocitados por polimorfos y macrófagos. Una vez que el tejido necrosado es sacado del sistema debe ser reparado, si el daño es mínimo hay regeneración celular, si el daño es muy grande hay fibrosis.

Agentes físicos, químicos o biológicos generan en el parénquima (T. funcional) y el estroma (T. de soporte) una necrosis activando el proceso inflamatorio. El daño, necrosis o injuria ocurre en el estroma o parénquima, pero la reacción es el TC laxo que está en relación a todos los tejidos aportando nutrición y sensibilidad (Ej: inflamación de T laxo asociado a hueso o T laxo asociado al tendón).

Inflamación: respuesta de organismos pluricelulares que presentan un sistema cardiovascular. Esto se produce frente a una lesión y muerte celular. Es un fenómeno complejo ya que participan elementos vasculares, tisulares y celulares (principalmente células blancas).

**académicamente se hace una distinción de inflamación crónica o aguda, pero en realidad es un proceso continuo y que no involucra necesariamente la inflamación aguda como primera aparición.

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Mediadores químicos en la inflamación RECORDAR… La comunicación entre células es a través de señales químicas que pueden ser con biomoléculas (lo habitual), iones, etc 

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Señalización autocrina: La célula envía una señal que posteriormente ella misma recoge. La señal se amplifica cuando la célula está en un contexto en donde todas presentan el mismo receptor. Esto ocurre con el macrófago al producir el factor de necrosis tumoral, que induce al mismo macrófago a producir interleuquina-I Señalización paracrina: Una célula de un tipo presenta señal a una de otro tipo pero están muy cercanas unas a otras. Las moléculas de señal pueden ser segregadas (lanzadas al medio) o pueden ser entregadas directamente (en este caso se necesita un contacto físico con las membranas). En el último caso un ejemplo puede ser el TCD8 reconociendo un antígeno en molécula MHC-I. Señalización a través de uniones comunicantes: Se produce a través de uniones tipo GAP, ahí una molécula pasa de un citoplasma a otro saltándose la membrana. Por esta razón las células epiteliales se pueden infectar por virus papiloma. También están en las células cardiacas, por lo que cuando aumenta la concentración de Ca+ en una, esta pasa a la otra y hace que se estimule la contracción en ambas. Señalización sináptica: Tipo de señalización paracrina. Una molécula señal que se produce en una célula pasa a la siguiente. Señalización endocrina: La molécula señal se aleja de la célula diana como es el caso de las hormonas. Un ejemplo es una proteína que se genera en el hígado que debe llegar al sitio de inflamación.

Mediadores químicos Son moléculas de señal que habitualmente usan las 3 vías (autocrina, paracrina y endocrina). A su vez, estas moléculas necesariamente son producidas por células; una de ellas es producida por las mismas moléculas fragmentadas que fueron liberadas al medio, estas generan respuestas inmediatas (señales de peligro). Hay algunas que están listas para ser usadas en el momento en que se produce la injuria; otras se producen a lo largo del tiempo luego de que ocurre el evento. 

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Algunos mediadores que están ahí son: Histamina, serotonina (más importante a nivel de SNC) y algunas enzimas lisosomales (originadas por neutrófilos y macrófagos) que sirven para degradar los componentes, por lo que son liberadas Pus: Necrosis licuefactiva producida ocasionan problemas en el medio. porque las células tiran sus granos de Mediadores sintetizados: Formados luego del proceso enzimas proteolíticas y, al quedar en inflamatorio. Algunas moléculas son prostaglandinas y el medio, estas enzimas comienzan a leucotrienos (moléculas lipídicas derivadas del ácido degradar todas la proteínas que araquidónico), también están los factores activadores de encuentran generando péptidos y plaquetas, especies reactivas del oxígeno (como el ion súper aumentando la presión osmótica (atrae líquido y aumenta de tamaño). óxido), óxido nítrico, citoquinas (moléculas de señales). Todo En teoría el pus es toxico para que los esto se produce en el foco de inflamación, pero a su vez gérmenes se destruyan; sin embargo comienzan a llegar señales al hígado para que también también es tóxico para el organismo. reaccione y se comienzan a formar mediadores como la

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proteína C reactiva que ayuda a que el organismo sepa que se está inflamando y ayude a la formación de leucocitos. A su vez el hígado produce gran cantidad de factores que ya están en la sangre en el momento de la injuria. Son principalmente proteínas que corresponden 4 sistemas enlazados que son: o o

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Sistema de las cininas: relacionado con la regulación de la presión. Factores de la coagulación y fibrinólisis (dos sistemas relacionados): Por un lado los factores que favorecen la coagulación y producción de mallas de fibrina, y por otro los factores que destruyen esas mallas de fibrina. Sistema del complemento: varias proteínas que actúan en cascada para generar los complejos de ataque de membrana y se acoplan a las Ig para producir la destrucción de los gérmenes.

El hígado aporta con albumina (si esta no se produce la sangre no es capaz de mantener los lípidos dentro de los vasos sanguíneos causando la hinchazón completa de la persona anasarca).

Características de los mediadores químicos     

Acción directa (acción paracrina). Unión a células diana pueden generar una acción o estimulación de otros mediadores. Diana única o múltiple. Tienen poca duración una vez que son activados o liberados (permite la regulación en el sistema). Pueden tener efectos perjudiciales, antiguamente no se podía diferenciar la respuesta inflamatoria con respecto a la enfermedad misma ya que es esta la que causa malestar.

Aminas vasoactivas  

Histamina o En mastocitos, basófilos y plaquetas Serotonina

Proteasas plasmáticas 

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Factor XII, enlazado con todos los sistemas. Cuando se activan, activan la cascada de la coagulación, pero a su vez también activa la cascada de la cinina terminando por la bradicinina que tiene efectos vasoactivos, generando un aumento en la permeabilidad y vasodilatación. Esto a su vez activa al sistema fibrinolítico que tiene a romper la fibrina para producir péptidos, los cuales a su vez activan la inflamación. Plasmina: una de las moléculas que se activa en el sistema de la fibrinólisis. Rompe las moléculas de C3 para activar a C3A que son moléculas del complemento que a su vez activan el sistema del complemento.

Cuando se rompe un vaso sanguíneo y se producen estas destrucciones se activa la cascada de la coagulación generando mallas de fibrina en tejido inflamado, estas mallas actúan como moléculas de adhesión (se forman caminitos para las células c: ). Por lo tanto cuando hay una injuria celular y hay un daño vascular importante se activan todos estos procesos. Todas estas proteínas son de bajo peso molecular y estas son las proteínas que salen. Basta con que se active uno de los factores para que se activen estas cascadas en el momento que una de estas moléculas inactivas pasa al TC y las cascadas se activan.

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METABOLISMO DEL ÁCIDO ARAQUIDÓNICO Acido relacionado con los fosfolípidos de la membrana. Cuando se produce el proceso inflamatorio algunas enzimas se activan y rompen moléculas en las membranas celulares para producir estas sustancias:    

Prostaglandinas (descubiertas en la próstata), degradadas por ciclooxigenasas. Tromboxanos Leucotrienos Lipoxinas

Derivadas de las mismas moléculas pero degradadas por enzimas diferentes.

Por un tipo de enzima (fosfolipasas) se rompen los fosfolípidos liberando el ácido, las fosfolipasas se producen cuando hay un proceso inflamatorio. Al liberarse este ácido otras enzimas generan las diferentes moléculas derivadas, entre ellas son las prostaglandinas. También están las prostaciclinas (cascadas más abajo) y los tromboxanos (relacionados con la agregación plaquetaria), finalmente están los leucotrienos cuando actúa la lipooxigenasa. Corticoides: antinflamatorios esteroidales que inhiben fosfolipasas. Nivel en donde están los iniciadores del proceso inflamatorio Antinflamatorios no esteroidales: actúan sobre las prostaglandinas. Pueden ser ibuprofeno o aspirina. Nivel donde están los perpetuadores del proceso inflamatorio

El nombre genérico de estas moléculas son los eicosanoides

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FACTOR ACTIVADOR DE PLAQUETAS (PAF) La sangre es rica en plaquetas, cuando se produce un estado inflamatorio estas se activan. Las plaquetas son ricas en péptidos activos y también presentan moléculas PAF, aportando en el proceso inflamatorio. CITOQUINAS Y QUIMIOCINAS Moléculas que mandan señales a otras células, entre ellas está el factor de necrosis tumoral (TNF) e interleuquina 1 que son citoquinas proinflamatorias. El problema de estas moléculas (sobre todo de interleuquina 1) es que cuando se producen en grandes cantidades suelen pasar al torrente circulatorio y tener acción endocrina en otras partes. Interleuquina uno (IL-1) está relacionada con fiebre, sueño, baja de apetito y aumento de proteínas de fase aguda también aumenta la producción de neutrófilos. Estas citoquinas también envían señales a fibroblastos para que estos proliferen, aumenten síntesis de colágeno, etc. pero también generan proteasas como las colagenasas para destruir colágeno. También tiene acciones sobre otros leucocitos. OXIDO NÍTRICO Se genera para producir la destrucción de las bacterias, especies reactivas de oxigeno (ion súper óxido) que en el fondo son para destruir bacterias. Pero el ion súper óxido también puede alterar el DNA de las mitocondrias. Puede derivarse de los macrófagos; algunas células endoteliales también las producen generando vasodilatación. CONSTITUYENTES LISOSOMALES DE LOS LEUCOCITOS Macrófagos son grandes maquinas destruye gérmenes, son presentadores de antígenos, efectores del sistema inmunológico adquirido, además son grandes productores de enzimas, proteasas, colagenasas, proteínas plasmáticas, factores de coagulación, eicosanoides, productores de óxido nítrico, etc. Después de que el proceso inflamatorio se bloquea es esta célula que se encarga de destrucción del resto de las células

EN RESUMEN La vasodilatación aumenta la vascularización de la zona y su metabolismo celular, aumentando la temperatura de la zona (dolor e hinchazón). Esto debe a la histamina inicialmente y luego a la presencia de prostaglandinas y óxido nítrico, por lo que se puede disminuir rápidamente con hielo que genera vasoconstricción. También hay un aumento de la permeabilidad vascular que favorece la salida de las proteínas plasmáticas y que pase el agua de los vasos sanguíneos para formar el edema. Está dado principalmente por las mismas aminas vasoactivas, activación del sistema del complemento (C3A y C5A) que alteran la permeabilidad vascular, la bradicinina genera también vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular, leucotrienos C4, D4, E4 que son derivados del ácido araquidónico, PAF, y también sustancia P (neurotransmisor generado cuando hay dolor, genera inflamación en pulpa dental).

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Quimioatracción de leucocitos: producido principalmente por activación de C5a, leucotrienos B4, quimosinas y los productos bacterianos o de otros gérmenes. En el caso de parásitos se activa mucho la atracción de eosinófilos, ante bacterias principalmente los polimorfos. Fiebre: Se debe a la presencia endocrina de TNF que activan IL-1, IL-6 que se está produciendo en el foco inflamatorio (si pasa al torrente circulatorio en grandes cantidades genera fiebre), también por prostaglandinas. Por otro lado, El calor local se produce por vasodilatación y aumento de actividad metabólica de las células del sector. Dolor: Generado por prostaglandinas (principalmente) y bradicinina. Lesión tisular: Inicialmente se produce por la injuria, pero luego también hay moléculas que pueden inducir el daño tisular como enzimas lisosomales en los fagocitos (formación de pus), metabolitos del oxígeno y óxido nítrico.

Inflamación aguda: evolución **Los cuadros inflamatorios dentales nacen como crónicas e incluso activadas de forma inmunológica como tal que luego se agudizan Al referirse a un trauma se habla de inflamación aguda propiamente tal. Cuando se produce una inflamación aguda esta tiene una fase de edema (fase vascular) en las primeras 12 horas. Las prostaglandinas se producen a las pocas horas, por lo que tendría efecto dar corticoides. La actividad vascular dura 1 día app. La actividad de neutrófilos aumenta el primer día y dura hasta el segundo día porque la actividad de los macrófagos pasa a tener protagonismo. Por esta razón la actividad ideal de la inflamación aguda debería ser hasta 3 días. Cuando los fenómenos agudos cesan, las células inflamatorias que sobraron (polimorfos por ejemplo) entran en apoptosis, estos cuerpos apoptóticos son fagocitados por macrófagos. Posteriormente se reparan los vasos sanguíneos dañados y luego se repara el tejido fibroso dañado. Si el parénquima funcional está poco dañado el tejido puede regenerarse; si el daño es más grande se produce una cicatrización o una fibrosis (se pierde toda la estructura del parénquima).  Los fenómenos vasculares y la salida de neutrófilos es la inflamación aguda, la injuria es aguda. Por lo que la vía de esto es la recuperación y vuelva todo a la normalidad regenerándose todo.  Podría ocurrir que el organismo se dañe en la inflamación aguda, pero es más frecuente que ocurra en la inflamación crónica. Una rara consecuencia es la formación de pus.

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 Otra cosa que puede pasar es que la inflamación aguda no evolucione a la mejoría debido a una noxa persistente (debido a un trauma crónico repetitivo). De esta manera el trauma agudo pasa a ser crónico.  Por otro lado en la noxa persistente puede haber gérmenes, por lo que el daño persiste generando inflamación crónica derivada por inflamación aguda.  También puede pasar que en cualquiera de todas las vías el tejido en donde se produjo la inflamación quede completamente dañado produciendo una fibrosis al término de una lesión.  También si el organismo no es capaz de soportar la situación pasa de un fenómeno local a uno sistémico afectando a todo el organismo (inflamación sistémica). Esto puede llevar a un shock séptico en donde la presión sistémica cae (debido a una vasodilatación masiva) suspendiendo el flujo sanguíneo; esto causa el fallo de los órganos cuando el daño es refractario (no se puede retornar a la normalidad)....