Determinación de coeficiente de particion de un farmaco. Ciclo II. Medicinal I PDF

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Esta práctica entra en la materia de QUÍMICA MEDICINAL I....

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Universidad Santa María Núcleo oriente Facultad de farmacia Laboratorio de Química Medicinal I 5TO SEMESTRE CICLO II

Determinación de coeficiente de partición de un fármaco

Prof. Omar Martinez Bachilleres: Laura Fleitas C.I: 26.071.550 Andrea Gonzalez C.I: Faruk Hamoodi C.I:84.421.388

Barcelona, 04 de Febrero del 2019.

Índice Introducción……………………………………………………………………...…………..3 Objetivos de la Investigación….………………………………………………..………… 4 Objetivo General…………………………………………………………...……… 4 Objetivos específicos………………………………………….…………..……… 4 Marco Teórico…………………………………………………………….……….………. 5 Materiales y Equipos…………………………………………………..…………...………15 Procedimiento Experimental………………………………………………………...…….16 Resultados Experimentales…………………………………………………………….….17 Análisis de Resultados…………………………………………………………….……….18 Conclusión…………………………………………………………………………………...19 20 Bibliografía………………………………………………….………………………..……… Anexos…...………………………………………………………………………….. ……….

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Introducción

El coeficiente de reparto (K) de una sustancia, también llamado coeficiente de distribución (D), o coeficiente de partición (P), es el cociente o razón entre las concentraciones de esa sustancia en las dos fases de la mezcla formada por dos disolventes inmiscibles en equilibrio. Por tanto, ese coeficiente mide la solubilidad diferencial de una sustancia en esos dos disolventes. La determinación del coeficiente de reparto se lleva a cabo a partir de la relación de concentraciones de fármaco entre la fase octanolica (saturada disolución acuosa) y la fase acuosa (saturada de n.octanol). Las membranas tienen naturaleza lipídica, actúan como una barrera lipófila para el medicamento, un medicamento no lipófilo no puede atravesarla. El coeficiente de reparto hay que conocerlo para todos los medicamentos. El coeficiente de reparto se calcula p = concentración del medicamento en disolvente orgánico/concentración del medicamento en agua. Si P>1 el medicamento tiene características lipófilas, si p30 minutos por muestra)



El octanol y el agua deben ser previamente mezclados y equilibrados (se tarda al menos 24 horas en equilibrar)



Se debe alcanzar una solubilidad completa, y puede ser difícil detectar pequeñas cantidades de material sin disolver.



La respuesta concentración vs. respuesta UV-Vis debe ser lineal en todo el rango de concentración del soluto.



Si el compuesto es extremadamente lipofílico o hidrofílico, la concentración en una de las fases será extremadamente pequeña, y por tanto difícil de cuantificar.



En relación con los métodos cromatográficos, se requieren grandes cantidades de material.

Predicción de valores de logP Los algoritmos del modelo de relación cuantitativa estructura-propiedades (QSPR, por sus sigls en inglés, Quantitative Structure-Property Relationship) calculan log P de varias maneras diferentes: Predicción basada en estructuras atómicas (contribución atómica; AlogP, MlogP, etc.) El método más simple para predecir logP consiste en parametrizar las contribuciones de varios átomos al coeficiente de partición molecular global. usando ajuste por mínimos cuadrados limitado a un conjunto de compuestos de entrenamiento con coeficientes de partición medidos experimentalmente. Para obtener correlaciones razonables, los elementos químicos más frecuentes contenidos en las moléculas de fármaco (hidrógeno, carbono, oxígeno, azufre, nitrógeno, y halógenos) se dividen en varios tipos de átomos diferentes dependiendo del entorno del átomo dentro de la molécula. Mientras este método es generalmente el menos preciso, la ventaja es que es el más general, siendo

capaz de suministrar al menos una estimación aproximada para un amplio conjunto de moléculas. Predicción basada en el fragmento (contribución del grupo; ClogP, etc.) Se ha demostrado que el valor de log P de un compuesto se puede determinar por la suma de sus fragmentos moleculares que no se solapan (definidos como uno o más átomos enlazados covalentemente a otros dentro de la molécula). Los valores de log P fragmentarios han sido determinados por un método estadístico análogo a los métodos atómicos (ajuste por mínimos cuadrados de un conjunto de entrenamientol). Además, se incluyen correcciones tipo Hammett para tener en cuenta los efectos electrónico y estérico. Este método da en general mejores resultados que los basados en los átomos, pero no puede usarse para predecir coeficientes de reparto de moléculas que contienen grupos funcionales inusuales porque el método no ha sido todavía bien parametrizado (lo más probable es que sea debido a la falta de datos experimentales para moléculas que contienen tales grupos funcionales).

Predicción basada en minería de datos Una predicción típica basada en minería de datos utiliza máquinas de vectores de soporte, árboles de decisión , por redes neuronales. Este método consigue habitualmente un éxito notable al calcular los valores de log P cuando se emplea con compuestos que tienen estructuras químicas similares y valores de log P conocidos. Predicción basada en minería de moléculas Las aproximaciones de minería de moléculas aplican una predicción basada en matrices de similaridad o de adyacencia o un esquema de fragmentación automática en subestructuras moleculares. Adicionalmente también existen aproximaciones que emplean búsquedas del subgrafo común máximo o del kernel de moléculas.

Predicción de pKa Para la predicción de pKa que a su vez puede usarse para estimar log D, se han aplicado frecuentemente las ecuaciones tipo Hammett.

Limitaciones El logaritmo del coeficiente de reparto, Log P, no es un determinante preciso del carácter lipofílico de compuestos ionizables porque sólo describe correctamente

los coeficientes de reparto de moléculas neutras (no cargadas). Tomando el ejemplo del descubrimiento de fármacos vemos como las limitaciones de log P pueden afectar a la investigación. Ya que la mayoría de los fármacos, (aproximadamente el 80%) son ionizables, log P no es un predictor apropiado del comportamiento de un compuesto en los entornos de pH cambiantes del cuerpo. El coeficiente de distribución (Log D) es el descriptor correcto para sistemas ionizables. Alternativamente, se puede usar un coeficiente de reparto aparente que se define como sigue:

P aparente (coeficiente de reparto aparente) = P verdadero (coeficiente de reparto verdadero) X %ND (Fracción de fármaco No disociado)

Claramente, si el fármaco está 100% sin ionizar entonces: P aparente = P verdadero.

Materiales y Equipos

 Dithizone.  Azul de Metileno  Dos Buretas de 50 ml  Soporte universal  Dos vasos de precipitado de 50 ml  Agitador de vidrio  Agua  Aceite  Fármaco Clorace (Acetaminofén con Clorfeniramina 125 mg-0,5mg /5 ml).

Procedimiento Experimental

1. Primero se agregó en una bureta de 10 ml agua previamente coloreada con azul de metileno. 2. Luego en una segunda bureta se prosiguió a colocar aceite previamente coloreado con dithizone. 3. Se nos fue asignado un fármaco (jarabe) a cada grupo. 4. Posterior a esto a cada bureta se le añadió 10 ml del fármaco, se mezclaron y se dejó reposar. 5. Se observaron los volúmenes de ambas soluciones en cada bureta. 6. Y por último se determinó el coeficiente de partición en cada bureta anotando los resultados obtenidos.

Resultados Experimentales

Fármaco utilizado Clorace (Acetaminofén con Clorfeniramina 125 mg-0,5mg /5 ml): Bureta 1 AGUA + FARMACO: ELEMENTOS Agua Fármaco

CANTIDAD 10 ml 10ml

TOTAL EN LA BURETA 47.3 38.7

Cantidad del Fármaco disuelta en Agua: 10 ml Bureta 2 ACEITE+ FARMACO: ELEMENTOS Aceite Fármaco

CANTIDAD 10 ml 10ml

TOTAL EN LABURETA 44.6 34.4

Cantidad de Fármaco disuelto en Aceite: 0.9ml Coeficiente de Partición: 0.09ml



Coeficiente de partición (P) =



Sustituimos P =

0.9ml 10 ml

cantidad de la sustancia disuelta en el aceite cantidad de sustancia disuelta en agua

= 0.09 ml

Análisis de Resultados

En ambos casos se pudo observar la mezcla del fármaco y el aceite o el agua dejándose reposar por un tiempo determinado:

1. En el caso del agua la mezcla era homogénea por lo que el fármaco se disolvió completamente en agua es decir los 10 ml. 2. En cuanto al aceite hubo una separación de capas y una vez cumplido el tiempo de reposo se pudo observar una cantidad de fármaco disuelto en el aceite, la cual fue de 0.9 ml.

Cuando 2 sustancias se ponen en contacto y ambas son inmiscibles entre sí, la sustancia principal tiende a distribuirse entre ambas fases en una determinada proporción que depende de su afinidad química por la segunda sustancia utilizada. Las sustancias con alto coeficiente de partición, tienen tendencia hidrofóbica, Por otra parte, si el coeficiente de partición es bajo tienen tendencia hidrofílica. Estas mediciones en relación a 1, según el resultado obtenido podemos decir que el fármaco analizado tiene tendencia hidrofílica es decir que es fácil de disolver en agua.

Conclusión

Por regla general, los fármacos suelen ser ácidos o bases débiles. Por ello, su solubilidad varía enormemente en función del pH del medio donde se encuentren. Así, los fármacos básicos se disuelven mucho más fácilmente en un medio ácido, como el gástrico, mientras que los ácidos lo hacen preferentemente en medio alcalino. De este modo, pequeñas modificaciones del pH del medio de disolución pueden hacer variar la solubilidad de una determinada sustancia y, por ello, aumentar o disminuir la fracción ionizada, que es la más soluble en agua, con las consiguientes implicaciones que conlleva a efectos de disolución y absorción. Pero, además, existen otros factores que influyen de forma notable sobre la solubilidad de un fármaco: tal es el caso de la formación de sales y ésteres o la elección de diferentes polimorfos. El tipo de excipientes que se incluyan en la formulación juega un importante papel, ya que según sea su naturaleza –hidrófila o lipófila– pueden favorecer o dificultar el contacto entre el fármaco y los líquidos corporales, hidrófilos, y así modificar su velocidad de disolución. En algunas formas farmacéuticas, la técnica de elaboración utilizada no presenta mucha relevancia en cuanto a los aspectos de liberación, pero, en ciertos casos, como en los comprimidos, puede ser un factor determinante. La importancia de los estudios de lipofilidad de los fármacos está basada en la necesidad de conocer su grado de penetración dentro de las células donde va a ejercer su acción biológica. Para así conocer la rapidez de adsorción del mismo a l ahora de actuar en el organismo. Tomando en cuenta los resultados obtenidos el volumen de fármaco disuelto en agua fue completo, es decir, 10 ml; en cambio el fármaco disuelto en aceite solamente alcanzó a solubilizarse 0.09 ml. Usando esos valores se pudo determinar el coeficiente de partición del fármaco que dio 0,09. Demostrando la capacidad del mismo de solubilizarse en agua. Este coeficiente tiene gran

importancia a la hora de determinar las propiedades de absorción, distribución, metabolismo y excreción de un fármaco, así como su potencial uso. Bibliografía

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Monografías – Coeficiente de Partición de un Fármaco - Consultado el 26

de Enero de 2019 http://www.monografias.com.

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https://www.monografias.com/docs/Solubilidad-de-los-farmacosFKMDAZUFC8G2Z

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Medilineplus – Obtención del Coeficiente de Partición – Consultado el 26 de

Enero de 2019 https://medlineplus.gov/spanish/druginfo/meds/a682878-es.html

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http://www.innovacion.gob.sv/inventa/attachments/article/3354/BiofarmFarmacoc.pdf

Anexo...