Enfermedades relacionadas con el metabolismo de purinas y pirimidinas PDF

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apuntes sobre bioquimica...

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Catabolismo de purinas y pirimidinas Purinas: Las purinas, que son las bases nitrogenadas que presentan dos anillos se degradan para la formación de ácido úrico. El proceso comienza cuando se tiene el AMP Y el GMP, los cuales pierden el grupo fosfato y se transforman en adenosina y a la guanosina. La degradación de la adenina tiene un paso extra que la guanosina, ya que la adenosina se tiene desaminar para transformarse en inosina. Después en ambas moléculas se pierde la ribosa, dejando solo la guanina y la hipoxantina. Después al hidratar las moléculas se forma la Xantina y por medio de la Xantina oxidasa se agrega un oxígeno y de forma el ácido úrico, el cual se excreta por la orina. Pirimidinas: El proceso de degradación de las pirimidinas comienza con la citosina y timina. En el proceso de la citosina, por un proceso de oxidación se desamina la citosina para formar al uracilo. Luego utilizando de NADPH y un protón para la formación de dihidrouracilo y por medio de una hidratación forma una molécula de ureido propionato y por acción de la ureidopropionasa se convierte en Beta-alanina. En la degradación de la timina es una vía similar, ya que primero utiliza un NADPH y un protón para la formación de dihidrotimina y por otra hidratación se transforma en Beta-ureidoisobutirato y por acción de la ureidopropionasa se transforma en Beta-aminoisobutirato, que posteriormente se puede transformar en Succinil-CoA. En los casos en los que se presenta una destrucción del DNA como en la exposición a la radiación o en una leucemia, se presenta un aumento de la beta-aminoisobutirato. Vías de salvamento: Es una vía alterna que se utiliza para reciclar el 90% de todas las bases nitrogenadas que se sintetizan de novo y que se ingieren de la dieta. Se trata de un proceso alostérico, es decir, que está regulado por enzimas y que dependiendo de la célula que esté llevando a cabo la vía, será el proceso exacto

de

la

vía.

Generalmente

participan

2

enzimas

que

son:

adenina fosforibosiltransferasa y la hipoxantina-guanina fosforibosiltransferasa, las cuales rescatan a las purinas en su proceso de degradación utilizando PRPP para aportar la ribosa fosfatada y al final obtener AMP, IMP Y GMP.

Repaso •

Mayor sitio de síntesis de Purinas Hígado

•

Comienza con PRPP y termina con inosil monofosfato

•

Las purinas se construyen sobre una ribosa

Función de Nucleótidos •

Constituyen los ácidos nucleicos ADN y ARN

•

Contribuyen al ser la fuente de energía (ATP)

•

Componentes de coenzimas (NAD+, FAD, CoA)

Deficiencia de adenilosuccinato liasa (ADSL) •

Es un defecto de la síntesis de purinas.

•

cursa principalmente con retraso mental, rasgos autistas, hipotonía y epilepsia

•

La deficiencia de la enzima adenilosuccinato adenosín 5´-monofosfato liasa (ADSL)

•

es un defecto autosómico recesivo en la vía de síntesis de novo de las purinas.

Se caracteriza por •

la acumulación de succiniladenosina (S-Ado) y

succinilaminoimidazolcarboxamida ribósido (SAICAribósido) En los fluidos biológicos ADSL •

La ADSL es una enzima homotetramérica, de 52 kD

•

Esta enzima convierte SAICAR a AICAR y S-AMP a en AMP

•

Desde el punto de vista bioquímico se caracteriza por la acumulación SAdo y SAICA ribósido

•

Su formación ocurre cuando la enzima se encuentra desactivada

2 posibles causas de síntomas

•

hipoxantina-guanina fosforibosil transferasa

•

adenina fosforibosil transferasa

•

constituyen “vías de salvamento”

estas enzimas aumentan la concentración de los nucleótidos purinas a partir de tejidos no afectados como los eritrocitos o granulocitos así compensan la deficiencia, pero una baja actividad de estas enzimas causa problemas. Acumulación de intermediarios intracelulares próximos al defecto enzimático El efecto deletéreo puede estar causado por acumulación intracelular de: SAICAR y S-Amp •

Estudios de patogénesis de la enfermedad muestran que SAICA ribósido inhibe:

•

glucólisis

•

la gluconeogénesis

•

la síntesis de ácidos grasos

•

interferir en las funciones neurológicas.

Presentación Clínica es variable: •

incluye retraso psicomotor con dificultades para sentarse y alteraciones en el lenguaje

•

convulsiones, hipotonía y autismo

•

trastornos no específicos del cerebro

•

hipoplasia del vermis (cerebelo)

•

lisencefalia (microcefalia con agiria)

El tratamiento que se le impone a algunos pacientes tiene el objetivo de aliviar alguno de los síntomas que se manifiestan. Muchos pacientes han sido tratados durante varios meses con adenina por vía oral (100-300 mg/día) con el fin de aumentar la concentración de este nucleótido en los tejidos. Más recientemente se ha reportado la administración oral de D-ribosa (1.5 g/ kg/ día) como vía para reducir la frecuencia de las convulsiones, al no producir efectos tóxicos. (El tratamiento no ha curado la enfermedad solo ayuda con los síntomas.) Deficiencia de hipoxantina-guanina fosforibosil transferasa (HPRT) Cuando hay deficiencia de la enzima hipoxantina-guanina fosforibosil transferasa esta puede causar varias sintomatologías. El conjunto de estos se les dio nombres y son el síndrome de Lesch-Nyhan y el síndrome de Kelly-Seegmiller. Son básicamente lo mismo. El síndrome de Lesch-Nyhan es por la deficiencia virtual completa de HPRT, mientras que el síndrome de Kelly-Seegmiller es la ausencia parcial de la actividad enzimática de HPRT. Sin embargo, hoy se sabe que entre estas 2 hay un espectro continuo de deficiencia enzimática. Los síndromes de esta deficiencia se pueden dividir en neuronales, hematológicos, e hiperuricémicos. Los hiperuricémicos están presentes en todos los que padecen una deficiencia de HPRT y no está relacionado con la severidad del defecto enzimático. Pueden presentarse todas las características asociadas con la gota, tales como la nefrolitiasis, una enfermedad renal, artritis aguda, urolitiasis, y presencia de tofo. Los síntomas neuronales y de la psique son más y más variables. Estos también son relevantes debido a que reflejan la severidad de la deficiencia enzimática y afectan a niveles motores, cognitivos y de comportamiento. A nivel motor ocurren desórdenes como la action dystonia (espasmos detonados por un movimiento voluntario) e hipotonía. En aspectos mentales se ve un retraso mental, pero la inteligencia no verbal es bien preservada en muchos. También se puede notar un déficit de atención. Por último, en los aspectos compulsivos o

de comportamiento se nota algo que es muy característico de esta enfermedad; se nota la actividad de la automutilación de dedos, y labios, junto con otros comportamientos autodestructivos. Esto realmente no se debe a una falta de dolor ya que incluso los que lo padecen muestran alivio y se alegran cuando se les protege de ellos mismos. También es posible que se tenga un comportamiento agresivo ante otros, sin embargo, a pesar de estos periodos de agresividad, son frecuentemente alegres y niños agradables cuando no tienen estos “episodios”. En los aspectos hematológicos se muestra presencia de anemia megaloblástica, y anemia micrótica. Además de que está asociado con hernias hiatales. En la conversión de purinas, sus ribonucleósidos y sus deoxiribonucleósidos, en mononucleótidos, intervienen las reacciones llamadas reacciones de rescate. Las cuales requieren mucho menos energía que la síntesis de novo. PRPP es un compuesto importante en este paso y también en el de la biosíntesis de las purinas. Es tan importante que su producción tiene que estar bien regulada. La enzima que crea PRPP es la PRPP sintetasa, la cual es sensible a la inhibición por retroalimentación que ejercen el AMP, ADP, GMP, y GDP. También, en la creación de novo del AMP y GMP, existe un proceso de regulación cruzado. Para hacer GMP de novo se necesita ATP, y para hacer AMP de novo es necesario GTP. Por otro lado, el AMP tiene un efecto inhibitorio en su misma vía de síntesis de novo, y el GMP inhibe también su misma vía de síntesis de novo. De esta manera, las concentraciones de estos dos son las mismas. La cantidad de PRPP es esencial para la regulación de toda la producción de purinas y pirimidinas. La síntesis de novo está regulado principalmente por las cantidades que exista de PRPP. Cuando no existe una de estas vías de salvamento, el PRPP no se usa, junto con las bases nitrogenadas, pero como no se pueden usar, el PRPP se va a síntesis de novo y la hipoxantina (proveniente de la adenina) y guanina se van a degradación. Con el tiempo se empieza a acumular el ácido úrico. Sin embargo, el hígado es el principal productor de purinas para aquellos órganos que no pueden crearlos de novo y dependen de

las vías de salvamento. Las células que dependen son las neuronas y algunas células sanguíneas tales como los eritrocitos. Para tratar a estas personas se usa alopurinol para los síntomas hiperuricémicos. El alopurinol es un isómero de la hipoxantina y es inhibidor de la xantina oxidasa. La xantina oxidasa es la que da al final de la degradación de las purinas, ácido úrico. Al inhibir estas los niveles de ácido úrico en sangre bajan. Para los compulsivos se les dan ansiolíticos y se les recomienda un estilo de vida bajo en estrés, además de ciertos impedimentos físicos para evitar la automutilación. Inmunodeficiencia combinada severa (SCID) La deficiencia de Adenosina Desaminasa (ADA) consiste en un desorden en el metabolismo de las purinas que conduce a una inmunodeficiencia combinada grave (ICG), un grupo de enfermedades caracterizadas por un desequilibrio en la inmunidad celular y humoral que favorece una mayor susceptibilidad a infecciones (Pérez-Aguilar, et al., 2012). ADA es responsable de la desaminación irreversible de la adenosina (Ado) y 2 desoxiadenosina (dAdo), a inosina (Ino) y desoxiadenosina (dIno), en el reciclaje y catabolismo de purinas, las cuales en condiciones normales serán excretadas por la orina o heces mediante la conversión s a ácido úrico. ADA es considerada una enzima clave para este reciclaje, ya que la síntesis de novo requiere 6 moles de ATP para generar un mol de nucleótido, por ello la reutilización de nucleótidos, permite conservar la energía. En ausencia de ADA la transformación de dAdo es más limitada, razón por la cual se observa una acumulación de dAdo en orina y plasma. Esta elevación afecta la respuesta inmune de los pacientes debido al incremento anormal de dATP, causante de la inhibición de ribonucleótido reductasa (RR), que a su vez propicia rupturas en ADN de los linfocitos B e interrumpe la síntesis y reparación del ADN en los LT. Esto resultara en la acumulación de un potente inhibidor de la Metil transferasa (MT), disminuyendo la transcripción del TCR, CD4, CD8 y otros precursores celulares en médula ósea, timo y nódulos linfoides. La falta de la actividad enzimática producirá la acumulación de metabolitos tóxicos (de adenina y desoxiadenosina) que afectan la diferenciación, viabilidad y función de los linfocitos (efectos linfotóxicos), así como alteraciones en todo el organismo,

como son: problemas de tipo hepático y renal, esquelético, neurológico, sordera, retraso del crecimiento y convulsiones (Tintos-Hernandez, J., et al., 2011). La terapia génica con células madre hematopoyéticas y la desintoxicación de metabolitos junto a un trasplante de médula ósea (TMO), han demostrado adecuados eventos bioquímicos desencadenados luego de la activación del TCR, dando así lugar a una restauración de las funciones efectoras y una normal sensibilidad a la apoptosis (Pérez-Aguilar, et al., 2012). Errores en el metabolismo de pirimidinas Aciduria orótica tipo I También se conoce como: •

Deficiencia de orotidílico pirofosforilasa y orotidílico descarboxilasa

•

Deficiencia de orotatofosforibosil transferasa y OMP descarboxilasa

•

Deficiencia de OPRT y OMP descarboxilasa

•

Deficiencia de UMP sintetasa

Ácido orótico Es un metabolito que se forma a partir de la unión del ácido aspártico con el carbamilfosfato

para

formar

N-carbamil-L-aspartato

y

luego

el

ácido

dihidroorótico a través de la enzima dihidroorotasa, luego en el paso siguiente interviene la dihidroorotato-deshidrogenasa para formar ácido orótico. á𝑐𝑖𝑑𝑜 𝑎𝑠𝑝á𝑟𝑡𝑖𝑐𝑜 + 𝑐𝑎𝑟𝑏𝑎𝑚𝑖𝑙𝑓𝑜𝑠𝑓𝑎𝑡𝑜 + 𝑎𝑠𝑝𝑎𝑟𝑡𝑎𝑡𝑜 𝑡𝑟𝑎𝑛𝑠𝑐𝑎𝑟𝑏𝑎𝑚𝑖𝑙𝑎𝑠𝑎 → á𝑐𝑖𝑑𝑜 𝑐𝑎𝑟𝑏𝑎𝑚𝑜𝑖𝑙 𝑎𝑠𝑝á𝑟𝑡𝑖𝑐𝑜

á𝑐𝑖𝑑𝑜 𝑐𝑎𝑟𝑏𝑎𝑚𝑜𝑖𝑙 𝑎𝑠𝑝á𝑟𝑡𝑖𝑐𝑜 + dihidroorotasa → ácido dihidroorótico

á𝑐𝑖𝑑𝑜 𝑑𝑖ℎ𝑖𝑑𝑟𝑜𝑜𝑟ó𝑡𝑖𝑐𝑜 + 𝑑𝑖ℎ𝑖𝑑𝑟𝑜𝑜𝑟𝑜𝑡𝑎𝑡𝑜 − 𝑑𝑒𝑠ℎ𝑖𝑑𝑟𝑜𝑔𝑒𝑛𝑎𝑠𝑎 → á𝑐𝑖𝑑𝑜 𝑜𝑟ó𝑡𝑖𝑐𝑜

A partir del ácido orótico y por la acción de la enzima bifuncional sintetasa de uridin-5’-monofosfato (UMP) es transformado en orotidin-5- monofosfato (OMP),

para luego por la acción decarboxilasa de ácido orotidílico transformarse en uridin-5-monofosfato (UMP). á𝑐𝑖𝑑𝑜 𝑜𝑟ó𝑡𝑖𝑐𝑜 + 𝑜𝑟𝑜𝑡𝑎𝑡𝑜𝑓𝑜𝑠𝑓𝑜𝑟𝑟𝑖𝑏𝑜𝑠𝑖𝑙 𝑡𝑟𝑎𝑛𝑠𝑓𝑒𝑟𝑎𝑠𝑎 → 𝑂𝑀𝑃 𝑂𝑀𝑃 + 𝑑𝑒𝑠𝑐𝑎𝑟𝑏𝑜𝑥𝑖𝑙𝑎𝑠𝑎 𝑑𝑒 á𝑐𝑖𝑑𝑜 𝑜𝑟𝑜𝑡𝑖𝑑í𝑙𝑖𝑐𝑜 → 𝑢𝑟𝑖𝑑𝑖𝑛 − 5 − 𝑚𝑜𝑛𝑜𝑓𝑜𝑠𝑓𝑎𝑡𝑜 (𝑈𝑀𝑃) 2 funciones defectuosas: •

La de la orotato fosforibosil-transferasa (paso 5)

•

La de la descarboxilasa del ácido orotidílico (paso 6)

Ambas funciones son desempeñadas por la enzima bifuncional sintetasa de uridin-5-monofosfato cuyo gen (UMPS) está situado en el locus 3q13. Manifestaciones •

Anemia megaloblástica (maduración citoplasmática es mayor que la nuclear) que no responde al tratamiento con ácido fólico o vitamina B12.

•

Excreción de grandes cantidades de ácido orótico por la orina en forma de cristales (hasta 1,5 g/24 horas), provocando su depósito en el tracto urinario → obstrucciones a nivel de uretra y uréteres = malfuncionamiento renal

•

Estos pacientes suelen tener también retraso mental y en el crecimiento

Prevalencia Es un trastorno autosómico recesivo extremadamente raro....