Metabolismo de aa purinas y pirimidinas Final Final Finalito-1 PDF

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UNIVERSIDAD AGRARIA DEL ECUADOR

M eta

Conteni Metabolismo de Aminoácidos...............................................................................................................1 Absorción de Aminoácidos Intestinal................................................................................................1 Trastorno de Hartnup: Defectuoso el Transporte de Aminoácidos.....................................................2 Aminoácidos Esenciales vs. no Esenciales........................................................................................2 No Esenciales................................................................................................................................2 Esenciales......................................................................................................................................2 Biosíntesis de Aminoácidos no Esenciales.....................................................................................3 Alanina y Ciclo de Glucosa-Alanina..............................................................................................3 Biosíntesis de la Cisteína: Función de Metionina..........................................................................4 Biosíntesis de S-adenosilmetionina, SAM.....................................................................................4 Utilización de metionina en la síntesis de cisteína.........................................................................5 Biosíntesis de Tirosina...................................................................................................................5 Biosíntesis de la tirosina a partir de la fenilalanina........................................................................6 Biosíntesis de Ornitina y Prolina...................................................................................................6 Biosíntesis de Serina......................................................................................................................7 Biosíntesis de Glicina....................................................................................................................7 Biosíntesis de Aspartato/Asparagina y de Glutamato/Glutamina...................................................7 Catabolismo de Glutamina/Glutamato y de Asparagina/Aspartato................................................8 Catabolismo de Serina...................................................................................................................9 Catabolismo de Treonina...............................................................................................................9 Catabolismo de Glicina..................................................................................................................9 Catabolismo de Cisteína..............................................................................................................10 Catabolismo de la Metionina.......................................................................................................10 Biosíntesis de S-adenosilmetionina, SAM...................................................................................10 Catabolismo de Leucina, Isoleucina y Valina: de Cadena Ramificada Aminoácidos...................11 Leucina Señalización y la Regulación Metabólica.......................................................................12 Catabolismo de Fenilalanina y Tirosina.......................................................................................13 Catabolismo de la Histidina.........................................................................................................15 Catabolismo del Triptófano.........................................................................................................15 Nucleótidos..........................................................................................................................................16 þ Rutas de novo a partir de precursores metabólicos simples activados.......................................16 þ Salvaje pathways o rutas de recuperación.................................................................................16 Síntesis de novo de pirimidinas...................................................................................................17

I

Síntesis de novo de purinas..........................................................................................................17 Síntesis de desoxirribonucleótidos...............................................................................................18 Rutas de recuperación de purinas.................................................................................................19 Catabolismo de purinas................................................................................................................19 Ciclo de nucleótidos de purina (CNP).........................................................................................20 Trabajos citados...................................................................................................................................20 Y Ilustración 1 biosintesis de aminoacidos no esenciales..........................................................................5 Ilustración 2 reacciones de glutamato deshidrogenasa...........................................................................5 Ilustración 3 Alanina..............................................................................................................................5 Ilustración 4 Ciclo de Alanina...............................................................................................................6 Ilustración 5 Biosintesis de la cisteina funcion de metionina.................................................................6 Ilustración 6 Biosintesis de la cisteina...................................................................................................7 Ilustración 7 biosintesis de la tirosina....................................................................................................8 Ilustración 8 Biosintesis de ornitina y prolina........................................................................................8 Ilustración 9 biosintesis de serina..........................................................................................................9 Ilustración 10 biosintesis de glicina.......................................................................................................9 Ilustración 11 biosintesis de aspartato....................................................................................................9 Ilustración 12 catabolismo de glutamina..............................................................................................10 Ilustración 13 catabolismo de cisteina.................................................................................................12 Ilustración 14 catabolismo de la metionina..........................................................................................12 Ilustración 15 catabolismo de leucina, isoleucina y valina..................................................................13 Ilustración 16 catabolismo de lisina.....................................................................................................17 Ilustración 17 catabolismo de histidina................................................................................................17 Ilustración 18 catabolismo de triptofano..............................................................................................17

II

Metabolismo de Aminoácidos. Todos los tejidos tienen cierta capacidad para la síntesis de los aminoácidos no esenciales, remodelación de aminoácidos, y conversión de los esqueletos de carbono que no son de aminoácidos en aminoácidos y en otros derivados que contienen nitrógeno. Sin embargo, el hígado es el sitio principal de metabolismo del nitrógeno en el cuerpo. En etapas de exceso dietético, el nitrógeno potencialmente tóxico de los aminoácidos es eliminado vía transaminación, desaminación, y formación de urea; los esqueletos de carbono se conservan generalmente como carbohidratos, vía gluconeogénesis, o como ácidos grasos vía síntesis del ácido graso. A este respecto los aminoácidos caen en tres categorías: glucogénicos, cetogénicos, o glucogénicos y cetogénicos. Los aminoácidos glucogénicos son los que dan lugar a una producción neta de piruvato o intermediarios del Ciclo del TCA, tales como α-cetoglutarato u oxalacetato, que son precursores de la glucosa vía gluconeogénesis. Todos los aminoácidos excepto la lisina y la leucina son al menos en parte glucogénicos. La lisina y la leucina son los únicos aminoácidos que son solamente cetogénicos, dando lugar solamente a acetil-CoA o a acetoacetil-CoA, ninguno de los cuales puede traer la producción neta de la glucosa Un grupo pequeño de aminoácidos comprendidos por isoleucina, fenilalanina, treonina, triptófano, y tirosina dan lugar a precursores de la glucosa y de ácidos grasos y así son caracterizados como glucogénicos y cetogénicos. Finalmente, debe ser reconocido que los aminoácidos tienen un tercer posible destino. Durante etapas de hambruna los esqueletos de carbono reducidos se utilizan para la producción energética, con el resultado que se oxida a CO2 y H2O.

Absorción de Aminoácidos Intestinal Aminoácidos dietéticos pueden ser consumidos como aminoácidos libres o, más a menudo, son adquirido de proteínas de la dieta digeridos que son hidrolizados por las acciones concertadas de los gástrico y peptidasas pancreáticas. La digestión de proteínas en la dieta comienza en el estómago a través de las acciones de las pepsinas, y continúa dentro del lumen del duodeno. Dentro del intestino delgado hay dos principales enzimas pancreáticas involucrado en la digestión de proteínas; tripsina y quimotripsina. Varios de páncreas adicional peptidasas desempeñan un papel menos importante en la digestión de péptidos e incluyen las carboxipeptidasas y elastina. La enzima inicial implicada en la digestión de proteínas es pepsinas gástricas. Pepsinas se derivan del zimógeno precursor, pepsinógeno. Pepsinas se liberan de pepsinógeno través autocatálisis inducida por el ácido. Pepsinas hidrolizan los enlaces peptídicos en el lado C-terminal de aminoácidos aromáticos e hidrófobos. Aproximadamente el 20% de la digestión de proteínas en general se lleva a cabo a través de las acciones de pepsina. Debido a la óptima de pH ácido para la acción de la pepsina, estas enzimas son inhibidas cuando el jugo gástrico (quimo) pasa del estómago y se mezcla con el jugo pancreático en el duodeno alcalina. El resto de la digestión de proteínas se produce en el duodeno y el yeyuno del intestino delgado. Digestión aquí es principalmente el resultado de las acciones de la tripsina y la quimotripsina, y a una en menor medida por la elastasa y carboxipeptidasas A y B, todos los cuales son secretadas por el páncreas. Tripsina activa se genera a través de la acción de enteropeptidasa en tripsinógeno pancreático. Enteropeptidasa es una enzima secretada por Las células de las criptas de Lieberkühn y reside en las membranas del borde en cepillo de las células de la mucosa duodenal. La tripsina escinde luego más tripsinógeno a tripsina, así como chymotrypsinogen, proelastasa, y procarboxipeptidasas a sus formas activas. Después de la digestión, los aminoácidos libres, así como péptidos (2–6 aminoácidos de longitud) son absorbidos por los enterocitos del yeyuno proximal. Algunos de

absorción también se produce en el duodeno y una cantidad menor en el íleon. Aunque no existe poca importancia nutricional a la absorción de proteína entera, algunas proteínas de la dieta sin digerir hacen ser absorbidos por las células de la mucosa del colon. La absorción de aminoácidos requiere un proceso de transporte activo que es dependiente de cualquiera Na+ o H+ co-transporte. Hay varios transportadores de aminoácidos que abarcan siete distinta los sistemas de transporte que se agrupan además en tres amplias categorías. Hay el neutro aminoácido (monocarboxílicos monoamino) los transportistas, los transportistas dibásico (y cisteína) de aminoácidos, y los transportadores (dicarboxílico) aminoácidos ácidos. Todos estos transportadores son miembros de la portador de soluto (SLC) de la familia de transportadores. La absorción intestinal de los péptidos implica H+ co-transportadores que son también miembros de la familia SLC. El transportador de péptido más abundante es PepT1 (SLC15A1) pero hay tres péptido adicional transportistas dentro de la subfamilia SLC15. Dentro de los enterocitos intestinales los péptidos son absorbidos hidrolizado a aminoácidos libres a través de los enterocitos peptidasas citoplasmáticas. A continuación, los aminoácidos libres son transportados a través de la membrana apical de los enterocitos y entrar en la circulación portal.

Trastorno de Hartnup: Defectuoso el Transporte de Aminoácidos Trastorno de Hartnup fue descrita por primera vez en 1956 en la familia de Hartnup en Londres como renal aminoaciduria de aminoácidos neutros tales como erupción y episodios de ataxia cerebelosa piel pelagra similares. El trastorno es causado por un defecto en el transporte de aminoácidos neutros en las membranas apicales del borde en cepillo de la intestino delgado y en los túbulos proximales renales. El transportador es un miembro de la familia de transportadores de solutos, específicamente el transportador de SLC6A19. SLC6A19 también se conoce como el sistema B (0) transportador de aminoácidos neutros 1 [B(0)AT1]. SLC6A19 es responsable del transporte de aminoácidos neutros en un Na+ reacción transporte dependiente. La falta de transporte triptófano intestinal es responsable de la mayoría, si no todos, los fenotipos clínicos del trastorno de Hartnup. La erupción de la piel-pelagra como se ve en las zonas expuestas al sol de la piel en pacientes con trastorno de Hartnup es más probable el resultado de la deficiencia nicotinamida debido a la falta de triptófano que es un precursor para su síntesis. Los síntomas del trastorno de Hartnup pueden comenzar en la infancia o niñez temprana, pero a veces comenzar tan tarde como la edad adulta temprana. Los síntomas pueden ser provocados por la luz solar, la fiebre, las drogas, o el estrés emocional o físico. La mayoría de los síntomas se producen esporádicamente y son causadas por una deficiencia de niacina. Cuando el trastorno de Hartnup se manifiesta durante la infancia la síntomas pueden ser variable en la presentación clínica. Estos síntomas incluyen retraso en el desarrollo, la fotosensibilidad, intermitente ataxia, nistagmo y temblor. Los pacientes con trastorno de Hartnup pueden permanecer asintomáticos en un alto dieta de proteínas debido a la absorción del péptido intestinal a través de las acciones del transportador, PepT1.

Aminoácidos Esenciales vs. no Esenciales No Esenciales. Alanina, Asparagina, Aspartato, Cisteína, Glutamato, Glutamina, Glicina, Prolina, Serina, Tirosina

Esenciales. Arginina*, Histidina, Isoleucina, Leucina, Lisina, Metionina*, Fenilalanina*, Treonina, Triptófano, Valina Los aminoácidos arginina, metionina y fenilalanina son considerados esenciales por razones no directamente relacionadas con la carencia de la síntesis. La arginina es sintetizada por las células

mamíferas, pero en un rango que es insuficiente para resolver las necesidades de crecimiento del cuerpo y de la mayoría que se sintetiza es procesada para formar la urea. La metionina es requerida en grandes cantidades para producir cisterna, si el último aminoácido no es adecuadamente provisto en la dieta. Similarmente, la fenilalanina es requerida en grandes cantidades para formar tirosina, si el último aminoácido no es adecuadamente provisto en la dieta.

Biosíntesis de Aminoácidos no Esenciales Glutamato y Aspartato. El glutamato es sintetizado a partir de su distribuido ampliamente α-ceto ácido precursor por una simple 1-paso transaminación reacción catalizada por el glutamato deshidrogenasa. Como se señala en el metabolismo de Ilustración 1 biosíntesis de aminoácidos no esenciales nitrógeno, el glutamato deshidrogenasa reacción desempeña un papel central en la homeostasis global de nitrógeno. Reacciones de glutamato deshidrogenasa. Como el glutamato, aspartato es sintetizado por una simple 1-paso transaminación reacción catalizado por aspartato aminotransferasa, AST (anteriormente denominado suero glutamatooxalato transaminasas, SGOT). Ilustración 2 reacciones de glutamato deshidrogenasa

Aspartato también puede derivarse de asparagina (cuya síntesis se expone a continuación) a través de la acción de asparaginasa. La importancia de aspartato como precursor de ornitina para el ciclo de la urea es se describe en el metabolismo de nitrógeno .

Alanina y Ciclo de Glucosa-Alanina. Aparte de su papel en la síntesis de proteínas, la alanina es segunda en importancia solamente con respecto a la glutamina como aminoácido circulante. En esta capacidad sirve únicamente en la transferencia de nitrógeno de tejidos periféricos al hígado. La alanina es transferida a la circulación por muchos tejidos, pero principalmente por el músculo, en el cual la alanina se forma del piruvato en un rango proporcional a los niveles intracelulares de piruvato. El hígado acumula alanina plasmática, revierte la transaminación que ocurre en el músculo, y aumenta proporcionalmente la producción de urea. El piruvato es oxidado o convertido a glucosa vía gluconeogénesis. Cuando la transferencia de alanina del músculo al hígado se une con el transporte de glucosa desde el hígado de regreso al músculo, este proceso se conoce como ciclo de la glucosaalanina. La característica clave del ciclo es que los tejidos periféricos exportan piruvato y amoniaco al hígado (que son potencialmente limitantes para el metabolismo), en donde se recicla el esqueleto de carbono y se elimina la mayoría del nitrógeno. Hay 2 vías principales de producción de alanina muscular: directamente de la degradación de proteínas, y vía transaminación de piruvato por la alanina transaminasa, ALT (también designada como glutamato piruvato transaminasa sérica, SGPT). Ilustración 3 Alanina

El ciclo de la glucosa-alanina se utiliza sobre todo como mecanismo del músculo esquelético para eliminar el nitrógeno al mismo tiempo que reabastece su suministro de energía. La oxidación de la glucosa produce piruvato que puede experimentar transaminación a alanina. Esta reacción es catalizada por la alanina transaminasa, ALT (la ALT se llamaba glutamato piruvato transaminasa sérica, SGPT). Además, durante períodos de ayuno, la proteína del músculo esquelético es degradada por el valor de energía de los carbones de los aminoácidos y la Ilustración 4 Ciclo de Alanina alanina es un aminoácido principal en la proteína. La alanina entonces entra en la corriente sanguínea y es transportada al hígado. Dentro del hígado la alanina se convierte de nuevo a piruvato que es entonces una fuente de átomos de carbono para la gluconeogénesis. La glucosa recién formada puede entonces entrar a la sangre para ser entregada de nuevo al músculo. El grupo amino transportado desde el músculo al hígado en forma de alanina es convertido a urea en el ciclo de la urea y es excretado.

Biosíntesis de la Cisteína: Función de Metionina El azufre para la síntesis de la cisteína viene del aminoácido esencial metionina. Una condensación de ATP y metionina catalizados por la metionina adenosiltransferasa produce Sadenosilmetionina (SAM o AdoMet). Ilustración 5 Biosíntesis de la cisteína función de metionina

Biosíntesis de S-adenosilmetionina, SAM. La SAM sirve como precursora para numerosas reacciones de transferencia de grupos metilo (e.g. la conversión de norepinefrina a epinefrina, véase Productos Especializados de Aminoácidos). El resultado de la transferencia de grupos metilos es la conversión de SAM a S-adenosilhomocisteína. La S-adenosilhomocisteína es entonces fraccionada por la adenosilhomociteinasa para producir homocisteína y adenosina. La homocisteína puede ser convertida de nuevo a metionina por la metionina sintasa, una reacción que ocurr...