Síntesis y degradación de nucleótidos de purinas y pirimidinas (bioquímica médica) PDF

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Resumen de metabolismo de purinas y pirimidinas...

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Bioquímica médica

SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN DE NUCELEÓTIDOS DE PURINA Y PIRIMIDINA Los nucleótidos son moléculas formadas por:  Una pentosa, la cual puede ser: o Ribosa. o Desoxirribosa.  Una base nitrogenada, las cuales pueden ser: o Purinas:  Guanina.  Adenina. o Pirimidinas:  Timina (sólo en ADN).  Uracilo (sólo en ARN).  Citosina.  Un grupo fosfato. Sus principales funciones son:  Ser precursores del ácido desoxirribonucleico (ADN).  Ser precursores del ácido ribonucleico (ARN).  Ser componentes de coenzimas, como: o NAD(H). o NADP(H) o FAD(H). o CoA.  Moneda energética (al impulsar diversos procesos metabólicos), por ejemplo: o ATP. o GTP.  Portadores de biosíntesis, por ejemplo: o UDP, para los carbohidratos (metabolismo del glucógeno). o CDP, para los lípidos (beta reducción).  Moduladores alostéricos del metabolismo.  Segundos mensajeros, por ejemplo: o AMPc. o GMPc. Debido a que es posible sintetizar nucleótidos a partir de intermediarios metabólicos, éstos no son necesarios en la dieta. Las vías metabólicas de los nucleótidos se dividen en 4 secciones:

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Vías de novo de síntesis de nucleótidos: o Se realiza a partir de metabolitos básicos. o Es necesaria en células en fase de crecimiento. Vía de recuperación: o Reciclan bases formadas anteriormente y nucleósidos (molécula formada por una base nitrogenada y un azúcar pentosa). o Es necesaria para mantener un aporte constante de nucleótidos en la célula en reposo. Vía catabólica: o Degrada los nucleótidos dentro de la célula. o Es necesaria debido a que la acumulación de nucleótidos en el interior de la célula puede ser tóxica. Vía biosintética: o Transforma ribonucleótidos en desoxirribonucleótidos. o Es necesaria para la síntesis de ADN.

METABOLISMO DE PURINAS La síntesis de purinas es alta durante el ciclo celular (concretamente la fase S, es decir cando la célula está a punto de dividirse), por lo tanto, está ruta está muy activa en.  Tejidos en crecimiento.  Células sanguíneas.  Células cancerosas.  Tejido en regeneración. LO CALIZACIÓN El metabolismo de las purinas sucede en el citosol de todas las células del organismo capaces de reproducirse. REACCIÓN GLOBAL La reacción global de la síntesis de purinas es:

Escriba aquí laecuación . RUTA VÍA DE NOVO Durante las secuencias de reacciones que conlleva la vía de novo de síntesis de purinas:  Los nitrógenos del anillo de purinas derivan a partir de aminoácidos (aspartato, glutamina y glicina).  Los carbonos del anillo de purinas: o 2 derivan del N10-formil-tetrahidrofolato (THF). o 1 deriva del CO2. o El resto de los aminoácidos (aspartato, glutamina y glicina). La síntesis de novo de las purinas inicia a partir de un intermediario de la vía de las pentosas, el fosfato 5 de ribosa (ribosa 5 fosfato). La ribosa fosfato pirofosfocinasa (PRPP sintetasa) (dependiente de ATP): o Forma 5-fosforibosilpirofosfato (PRPP), a partir de ribosa 5 fosfato. Después de varias reacciones desde la formación de PRPP (en las que se consumieron 4 ATPs más), el sustrato resultante es la inosina monofosfato (IMP).  2 enzimas diferentes convierten IMP en: o Adenilosuccinato., por la adenilosuccinato sintetasa. o Xantosina monofosfato (XMP), por la IMP deshidrogenasa.

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o A partir de adenina libre. GMP, por la enzima hipoxantina guanina fosforribosil transferasa (HGPRT): o A partir de hipoxantina y guanina. Esta vía de recuperación tiene preferencia sobre la síntesis de novo, esto se debe a la regulación enzimática a nivel de la

amidofosforribosil transferasa (fosfo amidotransferasa), pues dicha enzima fo metabólicos (esta vía, por ejemplo).

VÍA CATABÓLICA El producto final del catabolismo de las purinas es el ácido  No se metaboliza.  Debe excretarse.  Es un antioxidante.  Circula en la sangre como urato monosódico.  En exceso: o Produce hiperuricemia (signo clínico más co o Se cristaliza en el líquido extracelular, pr  Gota (cristales en el cartílago, líqu  Cálculos renales (de urato).  Tofos (acumulación de urato sódico o Puede ocurrir por quimioterapia.  Es excretado por los riñones (más de la mitad), d o Es filtrado y reabsorbido en el túbulo proximal. o Es secretado y reabsorbido en el túbulo distal, dando tasa de aclaramiento renal 10%.

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Es excretado por el intestino (la porción no excretada por los riñones), donde: o Una vez aquí, es eliminado por las bacterias intestinales. Puede verse reducido en sangre al disminuir la ingesta de purinas. Está presente en mayor cantidad en hombres que en mujeres. Está presente en mayor cantidad en obesos y ancianos. 

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Las purinas IMP, AMP y GMP se pueden convertir en sus nucleósidos correspondientes ( inosina, adenosina y guanosina, respectivamente) por la enzima 5-nucleoidasa, tras varias reacciones, el producto final da como resultado ácido úrico (el verdadero producto final es la alantoína, que es más soluble que el ácido úrico, pero a nadie le importa ☹) para los 3 monofosfatos de purinas, por acción de la enzima xantina oxidasa. REGUL ACIÓN La regulación alostérica está dada por:  La retroalimentación causada por los productos finales de la ruta (IMP, AMP y GMP). o Inhibe la ruta, estableciendo así un mecanismo de retroalimentación negativa.  La disponibilidad de PRPP, pues al ser un sustrato muy requerido en otras rutas metabólicas, su presencia en grandes cantidades: o Estimula la ruta.  La acumulación de GMP: o Inhibe la formación de XMP a partir de IMP sin afectar la síntesis de AMP.  La acumulación de AMP: o Inhibe la formación de adenilosuccinato a partir de IMP, sin afectar la síntesis de GMP. Estos últimos 2 mecanismos de inhibición se denominan en conjunto retroinhibición secuencial. 

La acumulación de GTP:

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METABOLISMO DE PIRIMIDINAS A diferencia de la síntesis de purinas (donde éstas se van formando sobre una “molde” de ribosa 5 fosfato), en la síntesis de pirimidinas primero se crea la base de éstas y después se añade el azúcar.

o o Estimula la síntesis de adenilosuccinato a partir de IMP. acumulación de ATP: o Estimula la síntesis de GMP a partir de XMP. regulación enzimática está dada por: enzima ribosa fosfato pirofosfoquinasa, dependiente ATP: o Estimula la ruta, al formar el primer sustrato de esta, el PRPP. enzima amidofosforribosil transferasa (glutaminaPRPP amidotransferasa): o Estimula la ruta, Pues permite el segundo paso en ésta, a su vez está enzima es regulada alostericamente por la disponibilidad de PRPP.

LO CALIZA El metabolismo de las pirimidinas sucede en el citosol de tod Uno de los pasos que conlleva su síntesis de novo es mitoc deshidrogenasa).

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REACCIÓN La reacción global de la síntesis de pirimidinas es:

Escriba aquí laecuación .

VÍA DE NOVO Los precursores de la vía de novo de síntesis de pirimi  CO2.  Glutamina Algunos de los carbonos son introducidos al proceso de l  Aspartato proporciona la mayoría de los áto pirimidinas (este aminoácido es añadido a la reac  N5-N10-metilén-THF (en el caso de la timina). Durante la vía de novo de síntesis de pirimidinas:  La enzima carbamoil fosfato sintetasa II (CPS o Forma carbamoil fosfato a partir de glu  La enzima aspartato trascarbamilasa: o Forma carbamoil aspartato (al añadir as  La enzima dihidroorotasa: o Forma dihidroorotato, un compuesto cícl Estas 3 primeras enzimas forman parte de un complejo multienzimatico denomindo CAD.   

La enzima dihidroorotato deshidrogenasa, una enzima mitocondrial, añade ubiquinona y: o Forma orotato. La enzima orotato fosforribosil transferasa: o forma monofosfato de orotodina (OMP), al añadir PRPP a la reacción. La enzima orotato monofosfato descarboxilasa. o Forman uridina monofosfato (UMP), al liberar CO2 durante la reacción.

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VÍA Las p o pr para enzimas de recuperación:  Uridina-citadina cinasa: o Fosforila a uridina y la citidi uracilo y citocina.  Timidina cinasa: o Fosforila la timidina para forma Después de estás reacciones las enzimas nucle difos

VÍA CATABÓLICA La degradación de las pirimidinas produce compuestos hidrosolubles que no suelen causar patologías:  NH4+, estimulando el ciclo de la urea.  CO2.  Alanina.  Aminoisobutirato, el cual puede sufrir una transaminación, dando metilmalonato semialdehído Y a continuación se transforma en succinil CoA.

REGULACIÓN La regulación alostérica está dada por:  La retroalimentación causada por los productos finales de la ruta (UTP, CTP y TMP). o Inhibe la ruta, estableciendo así un mecanismo de retroalimentación negativa.  El exceso de PRPP: o Estimula la ruta. La regulación enzimática está dada por:  La enzima timidilato sintasa:

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o Estimula la síntesis de TMP, y con ello la división La enzima ribosa fosfato pirofosfoquinasa (PRPP sinteta o Estimula la ruta, al formar PRPP, el primer interm importante para la síntesis de pirimidinas....