FARMACOCINÉTICA - Básica e Aplicada. Storpirtis PDF

Preview

Summary

. . / ar acoc1net1ca Básica e Aplicada ~ASSOCIAÇÃO BRASILEIAA OE DIREITOS REPROGRÁFICOS R.espeite o direito autoral Grupo Editoria l Nacional O GEN I Grupo Editorial Nacional reúne as editoras Guanabara Koogan, Santos, LTC, Forense, Método, E.P.U. e Forense Universitária, que publicam nas áreas cie...

Description

ar

. . acoc1net1ca /

Básica e Aplicada

~ ASSOCIAÇÃO BRASILEIAA OE DIREITOS

REPROGRÁFICOS

R.espeite o direito autoral

Grupo Editoria l Nacional

O GEN I Grupo Editorial Nacional reúne as editoras Guanabara Koogan, Santos, LTC, Forense, Método, E.P.U. e Forense Universitária, que publicam nas áreas científica, técnica e profissional. Essas empresas, respeitadas no mercado editorial, construíram catálogos inigualáveis, com obras que têm sido decisivas na formação acadêmica e no aperfeiçoamento de várias gerações de profissionais e de estudantes de Administração, Direito, Enfermagem, Engenharia, Fisioterapia, Medicina, Odontologia, Educação Física e muitas outras ciências, tendo se tornado sinônimo de seriedade e respeito. Nossa missão é prover o melhor conteúdo científico e distribuí-lo de maneira flexível e conveniente, a preços justos, gerando benefícios e servindo a autores, docentes, livreiros, funcionários, colaboradores e acionistas. Nosso comportamento ético incondicional e nossa responsabilidade social e ambiental são reforçados pela natureza educacional de nossa atividade, sem comprometer o crescimento contínuo e a rentabilidade do grupo.

. . acoc1net1ca /

Básica e Aplicada

SÍLVIA STORPIRTIS

DANIEL ROSSI DE CAMPOS

Farmacêutica-Bioquímica. Mestre e Doutora em Fármaco e Medicamentos pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo (FCF-USP). Professora Associada do Departamento de Farmácia da FCF-USP.

Farmacêutico-Bioquímico pela Universidade Estadual Paulista (UNESP). Mestre em Toxicologia pela USP. Doutor em Farmacologia pela Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Ex-Técnico da Anvisa, Ex-Professor da Universidade São Francisco (USF). Ex-Farmacêutico da Unidade Integrada de Farmacologia e Gastroenterologia da Universidade São Francisco (UNIFAG-USF) e Ex-Supervisor da EMS. Diretor Técnico-Científico da CONCEPT e Orientador da Pós-Graduação em Saúde da USF. Tem

Ministra as Disciplinas Biofarmacotécnica e Farmácia Clínica. Atuou como Diretora Técnica da Divisão de Farmácia e Laboratório Clínico do Hospital Universitário da USP (HU-USP) no período de 1992 a 2010. Foi Coordenadora do Curso de Especialização em Farmácia Clínica Hospitalar Promovido pela FCF-USP e pelo HU-USP de 1993 a 2010. Coordenadora Docente da Farmácia Universitária da FCF-USP. Membro do Grupo de Especialistas que Elaborou e Revisou as Regulamentações Técnicas para Registro de Medicamentos Genéricos e Adequação de Medicamentos Similares no Brasil no período de 1999 a 2006. Consultora da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) na Área de Medicamentos Genéricos, Biodisponibilidade e Bioequivalência no período de 2000 a 2006. Membro do Grupo de Trabalho de Bioequivalência da Rede de Harmonização da Regulamentação Farmacêutica Coordenada pela Organização Pan-Americana da Saúde (Opas) no período de 2000 a 2006. Coordenadora do Comitê Técnico Temático de Equivalência Farmacêutica e Bioequivalência de Medicamentos da Farmacopeia Brasileira.

vasta experiência em cursos e consultorias nas áreas de Bioequivalência e Farmacocinética.

JOSÉ EDUARDO GONÇALVES Farmacêutico - Modalidade Fármacos e Medicamentos pela Universidade Federal de Alfenas. Doutor em Fármaco e Medicamentos pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo (FCF-USP). PósDoutorando do Laboratório de Estudos de Permeabilidade de Fármacos em Cultura Celulares da FCF-USP. Atua na Área de Biofarmacotécnica na Avaliação da Permeabilidade e Citotoxicidade de Fármacos com a Influência de Excipientes e Formulações Empregando Culturas Celulares.

MARíA NELLA GAi Farmacêutica Bioquímica. Doutora em Ciências Farmacêuticas. Professora Associada da Faculdade de Ciências Químicas e Farmacêuticas da Universidade do Chile. Responsável pelas Disciplinas de Graduação e PósGraduação de Biofarmácia e Farmacocinética. Chefe do Departamento de Tecnologia Farmacêutica da Faculdade de Ciências Químicas e Farmacêuticas da Universidade do Chile. Atua nas Linhas de Pesquisas de Avaliação da Influência de Alimentos e Exposição a Grandes Altitudes na Farmacocinética e no Desenvolvimento de Medicamentos de Liberação Controlada. Ministrou várias Disciplinas de Pós-Graduação em Universidades do Brasil, do Peru e do Paraguai.

GUANABARA KOOGAN

• Os autores deste livro e a EDITORA GUANABARA KOOGAN LTDA. empenharam seus melhores esforços para assegurar que as informações e os procedimentos apresentados no texto estejam em acordo com os padrões aceitos à época da publicação, e todos os dados foram atualizados pelas autoras até a data da entrega dos originais à editora. Entretanto, tendo em conta a evolução das ciências da saúde, as mudanças regulamentares governamentais e o constante fluxo de novas informações sobre terapêutica medicamentosa e reações adversas a fármacos, recomendamos enfaticamente que os leitores consultem sempre outras fontes fidedignas, de modo a se certificarem de que as informações contidas neste livro estão corretas e de que não houve alterações nas dosagens recomendadas ou na legislação regulamentadora. Adicionalmente, os leitores podem buscar por possíveis atualizações da obra em http://gen-io.grupogen.com.br. • Os autores e a editora se empenharam para citar adequadamente e dar o devido crédito a todos os detentores de direitos autorais de qualquer material utilizado neste livro, dispondo-se a possíveis acertos posteriores caso, inadvertida e involuntariamente, a identificação de algum deles tenha sido omitida. • Direitos exclusivos para a língua portuguesa Copyright© 2011 by EDITORA GUANABARA KOOGAN LTDA. Uma editora integrante do GEN I Grupo Editorial Nacional

Travessa do Ouvidor, 11 Rio de Janeiro - RJ - CEP 20040-040 Tels.: (21) 3543-0770/(11) 5080-0770 1 Fax: (21) 3543-0896 www.editoraguanabara.com.br I www.grupogen.com.br I [email protected] ,.

• Reservados todos os direitos. E proibida a duplicação ou reprodução deste volume, no todo ou em parte, em quaisquer formas ou por quaisquer meios (eletrônico, mecânico, gravação, fotocópia, distribuição pela Internet ou outros), sem permissão, por escrito, da EDITORA GUANABARA KOOGAN LTDA.

• Capa: Renato Mello Editoração Eletrônica: @" N r H AR es Projeto gráfico: Editora Guanabara Koogan

• Ficha catalográfica

F247 Farmacocinética básica e aplicada / Sílvia Storpirtis ... [et al.]. - Rio de Janeiro : Guanabara Koogan, 2011.

ISBN 978-85-277-1896-7 1. Farmacocinética. I. Storpirtis, Sílvia. 11-2957.

CDD: 615.7 CDU: 615

Colaboradores

• Chang Chiann Bacharel (1989), Mestre (1993), Doutor (1997) e Pós-Doutora (2001) em Estatística pelo Instituto de Matemática e Estatística da Universidade de São Paulo (IME-USP). Professora Doutora do Instituto de Matemática e Estatística da Universidade de São Paulo. Experiência na Área de Probabilidade e Estatística, com Ênfase em Séries Temporais e Análise de Estudos de Biodisponibilidade e Bioequivalência. • Cristina Helena Serra Farmacêutica Bioquímica pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FCFRP-USP). Professora Doutora da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo (FCF-USP) e Bolsista Produtividade CNPq. Atua na Área da Biofarmacotécnica com Enfase em Permeabilidade e Solubilidade de Fármacos; Bioequivalência e Biodisponibilidade de Medicamentos; Correlação in Vitro-in Vivo (CIVIV); Desenvolvimento Biofarmacotécnico de Medicamentos. A

• Edda Costa Castro Licenciada em Química e Farmácia pela Universidade do Chile. Mestre em Ciências Farmacêuticas com Pós-Graduação na Universidade de Perugia - Itália - e na Universidade de Clermont Ferrand - França. Professora Assistente da Faculdade de Ciências Químicas e Farmacêuticas da Universidade do Chile. Atua nas Areas de Tecnologia Farmacêutica em Desenvolvimento de Sistemas Lipídicos de Liberação Convencional e Controlada; Farmacocinética; Estudos de Biodisponibilidade e Bioequivalência e Desenvolvimento e Avaliação de Produtos Cosméticos. /

• Elkiane Macedo Rama Graduada em Ciências Farmacêuticas, com Habilitação na Modalidade Indústria, pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP-USP). Especialista em Vigilância Sanitária pela Fundação Oswaldo Cruz em Brasília e em Toxicologia pela Universidade Estadual de Londrina. Mestranda em Toxicologia Aplicada à Vigilância Sanitária pela Universidade Estadual de Londrina. Atualmente ocupa o Cargo de Gerente-substituta da Gerência de Normatização e Avaliação da Gerência Geral de Toxicologia da Anvisa. • Flávia De Toni Uchôa Doutora em Ciências Biológicas pela Universidade Federal de Pernambuco com Pós-Doutorado em Farmacocinética pela Universidade Federal do Rio Grande

do Sul. Atua como Pesquisadora em uma Contract Research Organization (Bilbao - Espanha) desenvolvendo projetos de Farmacocinética Pré-clínica e Clínica. • Jorge Chaves Arrué Lincenciado em Química e Farmácia pela Universidade do Chile em 1981. Pós-Graduação na Universidade de Marburg - Alemanha. Doutorado em Ciências Farmacêuticas pela Universidade do Chile em 1996. Pós-Doutorado na Universidade de Bonn - Alemanha. Professor Associado da Faculdade de Ciências Químicas e Farmacêuticas da Universidade do Chile. Atua nas Áreas de Tecnologia Farmacêutica, Tecnologia Farmacêutica de Produtos Sólidos, Microencapsulação, Biotecnologia, Sistemas de Qualidade Aplicados à Indústria Farmacêutica e de Alimentos (GMP, HACCP, ISO 9001-2000, ISO 14001 e ISO 22000). • K.arina Santos Gomes M.Sc., PhD. Farmacêutica-Bioquímica pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Araraquara (UNESP). Mestrado e Doutorado em Psicobiologia pela Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto (USP). Pós-Doutorado em Farmacologia (UNESP). • Leoberto Costa Tavares Farmacêutico Industrial. Doutor em Fármaco e Medicamentos e Livre-Docente lotado no Departamento de Tecnologia Bioquímico-Farmacêutica da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo. Especialista em Planejamento e Desenvolvimento de Novos Fármacos por Aplicação de Estudos de Relações Estrutura-Atividade, com Foco em Infecções Multirresistentes e em Doenças Tropicais. • Luciana Scotti Farmacêutica-Bioquímica pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo (FCFUSP) (1994). Mestrado (2002) e Doutorado (2006) em Cosmetologia e Pós-Doutorado em Fármacos na USP. Desde 2010 faz Pós-Doutorado na Universidade Federal da Paraíba, atuando nas seguintes áreas: Modelagem Molecular, QSAR e Quimiometria. • Marlane Ballerini Fernandes Farmacêutica-Bioquímica pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo (FCF-USP). Doutoranda em Fármaco e Medicamentos pela FCF-USP nas áreas de Permeabilidade Intestinal de Fármacos in Silico Usando Descritores Moleculares e in Vitro Usando Culturas Celulares.

vi

Farmacocinética Básica e Aplicada

• Marcus Scotti Doutor em Química Orgânica no Instituto de Química da Universidade de São Paulo. Professor Adjunto II da Universidade Federal da Paraíba. Atua na área de QSAR e Quimiotaxonomia Utilizando Principalmente Descritores Moleculares Holísticos, Ferramentas Quimiométricas e Modelagem Molecular. • Rodrigo Cristofoletti Graduado em Ciências Farmacêuticas, com habilitação na modalidade Indústria, pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP-USP). Especialista em Vigilância Sanitária pela Fundação Oswaldo Cruz Brasília e em Toxicologia

pela Universidade Estadual de Londrina. Mestrando em Toxicologia Aplicada à Vigilância Sanitária pela Universidade Estadual de Londrina. Membro do Comitê Técnico Temático de Equivalência Farmacêutica e Bioequivalência da Farmacopéia Brasileira. Atualmente ocupa o cargo de Coordenador-substituto da Coordenação de Bioequivalência da Anvisa. • Teresa Da11a Costa

Ph.D. em Farmácia pela University of Florida - EUA. Bolsista Produtividade do CNPq, atua em Farmacocinética na Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Nível de Graduação e Pós-Graduação, com foco de pesquisa em Farmacocinética Pré-Clínica e Modelagem PK/PD.

Agradecim.entos

Gostaria de agradecer a muitas pessoas que foram fundamentais para a realização desta obra, participando direta ou indiretamente de sua elaboração: A meus amigos María Nella Gai, José Eduardo Gonçalves e Daniel Rossi de Campos, que acreditaram no projeto deste livro e também se empenharam tanto para torná-lo realidade. A todos os colaboradores que aceitaram o convite para escrever vários capítulos, o que enriqueceu sobremaneira o conteúdo do livro. Ao Professor Aquiles Arancíbia, da Universidade do Chile, que, com seu conhecimento, didática e generosidade, conquistou e formou tantos discípulos ao redor do mundo. À Mariza Regina de Souza, que colaborou na digitação dos originais no início do projeto deste livro.

A todos os alunos que me ajudaram na tarefa de descobrir um método descomplicado para ensinar Farmacocinética nos últimos anos. Ao meu esposo Paulo, ao meu filho Matheus e à minha mãe Iracema, pela paciência e pelo apoio em todos os meus projetos. Ao mestre Sérgio Felipe de Oliveira pelos ensinamentos preciosos sobre a "Escola da Vida". Aos mestres Norberto Keppe, Cláudia Pacheco, Selma Genzani e Helena Mellander que me mostraram os caminhos da Ciência Trilógica (Trilogia Analítica). Sílvia Storpirtis São Paulo, julho de 2011

Apresentação

A Farmacocinética é aplicável a muitas áreas das Ciências Farmacêuticas. Entre elas destacam-se o desenvolvimento de novos medicamentos, a avaliação da biodisponibilidade absoluta para medicamentos inovadores e da biodisponibilidade relativa, empregando-se o critério da bioequivalência, no caso dos medicamentos genéricos e similares. Entretanto, outra aplicação extremamente importante é o que se denomina Farmacocinética Clínica, empregando-se os conceitos básicos dessa ciência para otimizar os tratamentos farmacológicos de pacientes, no contexto da terapêutica medicamentosa ou Farmacoterapia. Contudo, os tratamentos matemáticos envolvidos geralmente a tornam uma ciência pouco amigável à maioria dos profissionais que querem compreendê-la e utilizá-la no dia a dia, fato que pudemos observar ao longo dos anos de ensino e pesquisa relacionados com esse tema, e que nos motivou a elaborar a presente obra, cujo principal objetivo é disponibilizar aos leitores, alunos de graduação e de pós-graduação nas áreas de Farmácia, Medicina, Odontologia e Enfermagem, as bases para a compreensão dos principais aspectos da Farmacocinética. Além disso, os profissionais, especialmente farmacêuticos que atuam nas áreas de Desenvolvimento Farmacotécnico de Medicamentos, Controle e Garantia de Qualidade de Medicamentos, Assuntos Regulatórios ligados ao Registro de Medicamentos, Farmácia Hospitalar, Farmácia Clínica e Atenção Farmacêutica, poderão encontrar a teoria e a aplicação da Farmacocinética em diversas áreas, no âmbito das Ciências Farmacêuticas. Para tanto, esta publicação foi concebida em três partes: Parte 1 - Farmacocinética Básica; Parte 2 - Farmacocinética Aplicada e Parte 3 - Apêndices. Na Parte 1 os leitores vão encontrar o desenvolvimento da teoria que permite o entendimento dos conceitos e do cálculo dos principais parâmetros farmacocinéticos em várias modalidades de administração de medicamentos (dose única intravascular e extravascular, doses múltiplas e infusão intravascular). Também são abordados temas relacionados com o acúmulo de fármacos após administração de doses múltiplas, a relação entre a dose de ataque e a dose de manutenção e a farmacocinética não linear, preparando o leitor para a compreensão dos preceitos desenvolvidos na segunda parte do livro.

Na Parte 2 são exploradas aplicações dos conceitos básicos anteriormente abordados, destacando-se os capítulos relacionados com o emprego da Farmacocinética à Farmacoterapia e ao Controle Terapêutico de Fármacos e Ajustes de Doses. Também são abordados os aspectos farmacocinéticos envolvidos na realização dos ensaios pré-clínicos e clínicos utilizados durante o desenvolvimento de novos medicamentos, bem como a Relevância da Cronofarmacocinética, a Influência da Altitude sobre a Farmacocinética e os Estudos Farmacocinéticos Aplicados ao Polimorfismo Genético, temas mais recentemente desenvolvidos por pesquisadores da área. Ainda nessa segunda parte destacam-se capítulos sobre a Correlação de dados in Vitro-in Vivo, a Relação entre Parâmetros Farmacocinéticos e Farmacodinâmicos (conhecida como relação PK/PD), além de capítulos voltados para temas que demonstram a necessidade de integrar conceitos da Farmacocinética com estudos in silico (Estudos in Silico Aplicados à Avaliação Farmacocinética Toxicidade) e com técnicas de simulação (Técnicas Computacionais em Farmacocinética). Finalmente, na terceira parte do livro, o leitor encontra dois anexos. No Apêndice A são apresentados as siglas, símbolos e termos relacionados com os parâmetros mais empregados em Farmacocinética, enquanto no Apêndice B apresenta-se o tratamento matemático de dados em Farmacocinética para aqueles que desejam aprofundar seus conhecimentos e compreender a origem das equações empregadas nesta área. Cada capítulo contém uma introdução sobre o tema que é detalhado posteriormente, destacando-se, ao final, os principais aspectos que devem ser considerados pelo leitor como um guia para sua aprendizagem, em conjunto com o item "Avalie seus conhecimentos", com perguntas cujas respostas são apresentadas no Apêndice C ao final do livro. Desse modo, convidamos os leitores ao estudo da Farmacocinética em seus aspectos básicos e suas principais aplicações, solicitando que críticas e sugestões sejam enviadas à Editora para futuro aprimoramento desta primeira versão. Bom estudo e sucesso a todos! Sílvia Storpirtis São Paulo, julho de 2011

Prefácio

A Farmacocinética é um ramo da Farmacologia que se ocupa de estudar o destino dos fármacos no organismo. O termo farmacocinética, foi empregado pela primeira vez por F. H. Dost em 1953. E uma disciplina científica da segunda metade do século passado, e, mesmo que A. Buchanan em 1847, na Inglaterra, tenha descrito que a profundidade da narcose produzida pelo éter dependia da concentração alcançada no cérebro e esta, por sua vez, dependia da concentração plasmática e que alguns trabalhos de outros autores tenham descrito de maneira quantitativa o curso no tempo de alguns fármacos e substâncias tóxicas no organismo empregando modelos matemáticos, o marco teórico dessa disciplina se consolidou nas décadas de 1950 e 1970. Nesse período, uma plêiade de notáveis investigadores, entre os quais se destacam Eino Nelson, Ekkehard Krüger-Thiemer, John G. Wagner, Gerard Levy, Sydney Riegelman, Milo Gibaldi, Leslie Benet, Arnold Becket, Malcolm Rowland e Wolfgang Ritschel, entre outros, realizaram aportes de grande significado nos aspectos teóricos e práticos dessa disciplina. Durante esse período foi desenvolvida a maior parte dos conceitos, dos modelos, das teorias e dos enfoques utilizados atualmente. Define-se Farmacocinética como o estudo do curso das concentrações dos fármacos e dos metabólitos no tempo, nos diversos líquidos e tecidos do organismo, desenvolvendo-se modelos matemáticos que permitem sua interpretação. Estuda, em termos quantitativos, os processos de absorção, distribuição, metabolismo e excreção e corresponde ao estudo do que o organismo faz com os fármacos, diferenciando-se da Farmacodinâmica, que se ocupa do estudo do que os fármacos fazem • com o organismo. Essa disciplina constitui um dos desenvolvimentos de maior significado nos espetaculares avanços que as ciências biomédicas experimentaram nas últimas décadas. As investigações nessa disciplina contribuíram notavelmente para elucidar complexos comportamentos de medicamentos e substâncias tóxicas no organismo, tais como a eliminação pré-sistêmica e os fenômenos de efluxo, entre outros. Um dos logros mais importantes da Farmacocinética foi reconhecer a importância da...