Farmacología- Antidepresivos PDF

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ANTIDEPRESIVOS CLÁSICOS E INDICACIONES ...

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ANTIDEPRESIVOS FARMACOLOGÍA GENERAL

INDICACIONES DE LOS ANTIDEPRESIVOS: DEPRESION ENDOGENA O MAYOR: Los ATC son todavía los indicados en deprimidos graves. So en general tratamientos que duran meses a un año. TRASTORNO OBSESIVO COMPULSIVO Y FOBIAS: Los ISRS son los de elección por mayor aceptación por el paciente. También los ATC. TRASTORNO DE ANSIEDAD: Los ISRS pueden usarse junto con un ciclo breve de benzodiacepinas. Tb se usan en el stress post-traumático. DOLOR NEUROPÁTICO: La imipramina produce alivio del dolor diabético y otros dolores crónicos.

TRASTORNO POR DEFICIT ATENCIONAL EN NIÑOS: Están surgiendo ATC con propiedades menos depresoras como imipramina y nortriptilina, en reemplazo de fármacos tipo anfetamina. ENURESIS: Administración de 50 mg de imipramina a la hora de dormir reduce la enuresis nocturna en mayores de 5 años. MIGRAÑA: La amitriptilina tiene un cierto valor preventivo. PRURITO: Algunos ATC tiene propiedad antipruriginosa.

1.- ANTIDEPRESIVOS TRICÍ CLICOS Los antidepresivos tricíclicos fueron llamados así porque su estructura química orgánica contiene tres anillos. Fueron sintetizados más o menos al mismo tiempo que otras moléculas de tres anillos que habían demostrado ser eficaces tranquilizantes para la esquizofrenia (clorpromacina), pero resultaron decepcionantes cuando se probaron como antipsicóticos y prácticamente fueron descartados. Sin embargo, durante las pruebas se descubrió que eran antidepresivos y tras un cuidadoso estudio clínico se confirmaron las propiedades antidepresivas en pacientes esquizofrénicos, aunque no se constataron propiedades antipsicóticas. Mucho tiempo después de que se observaran sus propiedades antidepresivas se descubrió que los tricíclicos bloqueaban las bombas de recaptación tanto de la serotonina como de la norepinefrina, y en menor medida, de la dopamina. 

Además de inhibir la recaptación neuronal de NA y 5-HT esencialmente, hecho que se relaciona con su acción antidepresiva, todos los antidepresivos tricíclicos tienen al menos otras acciones: o el bloqueo de los receptores colinérgicos muscarínicos o el bloqueo de los receptores de la histamina H1 o el bloqueo de los receptores adrenérgicos alfa 1 y a veces de los dopaminérgicos.

Mientras que el bloqueo de las bombas de recaptación de 5HT y NE da cuenta de las acciones terapéuticas de estos fármacos, se cree que las otras tres propiedades farmacológicas explican los efectos secundarios de los ATC. Los ATC bloquean también los canales de sodio del corazón y el cerebro, lo que puede causar arritmias cardiacas y parada cardiaca por sobredosis, además de ataques. En cuanto a las acciones terapéuticas de los ATC, esencialmente trabajan como moduladores alostéricos del proceso de recaptación del neurotransmisor. Concretamente, los ATC son moduladores alostéricos negativos. Cuando los neurotransmisores NE y 5HT se unen a sus propios sitios receptores selectivos, normalmente son transportados de vuelta a la neurona presináptica. Sin embargo, cuando ciertos antidepresivos se unen a un sitio alostérico cercano al transportador del neurotransmisor, éste ya no es capaz de unirse allí, bloqueando la recaptación sináptica del neurotransmisor. Por tanto, la 5HT y la NE no pueden ser enviadas de vuelta a la neurona. Por lo que respecta a los efectos secundarios de los ATC, el bloqueo de los receptores adrenérgicos alfa 1 origina hipotensión ortostática y mareos. Las acciones anticolinérgicas en los receptores colinérgicos muscarínicos causan sequedad en la boca, visión borrosa, retención urinaria y estreñimiento, así como trastornos de memoria. El bloqueo de los receptores de histamina H1 causa sedación y aumento de peso. Acción en SNC:

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Pacientes normales  sensación de torpeza, cansancio, mareos, somnolencia, dificultad para concentrarse, marcha inestable.

Pacientes deprimidos  solo sedación al principio. Dp de 2-3 semanas, mejora el ánimo, efecto antidepresivo (no euforizantes)

Disminuyen el umbral convulsivo y ocasionan convulsiones en sobredosis.

> potencial convulsiones: clomipramina, maprotilina, bupropión

deprimen la respiración en sobredosis: amitriptilina, imipramina

Acción en SNA:

La mayoría son anticolinérgicos potentes  sequedad bucal Visión borrosa, estreñimiento, dificultad miccional. Potencian a la NA endógena y exógena.

Acción cardiovascular:

Puede producir taquicardia por acciones anticolinérgicas y de potenciación de la noradrenalina. Hipotensión ortostática: por inhibición de los reflejos cardiovasculares y al bloqueo alfa 1. Cambios en el ECG y arritmias: la supresión de la onda T. Las arritmias se producen por interferencia en la conducción intraventricular, la potenciación de la NA sumada al bloqueo de la acetilcolina, y la depresión miocárdica directa. Los ancianos son más sensibles.

Efectos adversos:

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1.- anticolinérgicos: sequedad bucal, sabor desagradable, estreñimiento, molestias epigástricas, retención urinaria, visión borrosa, palpitaciones. Menor salivación > caries. 2.- Sedación, confusión mental especialmente amitriptilina 3.- aumento peso y apetito 4.- pueden algunos virar a la hipomanía (excitación, lo opuesto a depresión) 5.- sudoración y temblor fino 6.- < umbral convulsivo por lo cual pueden desencadenarse estas 7.- hipotensión ortostática sobre todo en ancianos (no levantarse bruscamente sillón dental) 8.- arritmias cardiacas especialmente en cardiópatas, se puede producir muerte súbita 9.- excepcionalmente eritemas o ictericia por hipersensibilidad.

Intoxicación aguda frecuente, intencional en pacientes deprimidos. Se produce excitación y delirio, convulsiones y coma, disminuye la PA y hay taquicardia importante. Tratamiento lavado gástrico, apoyo respiratorio y mantención. Puede inyectarse diazepam para controlar convulsiones y el delirio. Las arritmias se tratan con propanolol o lidocaína.

Interacciones de los ATC:

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Potencian a las aminas simpaticomiméticas de acción directa como las que se usan en los medicamentos para el asma o el resfrío; además debe ser evitada la adrenalina de la anestesia dental por potenciación y precipitación de la arritmia. Suprimen la acción antihipertensiva de la clonidina porque obstaculizan su transporta a las neuronas adrenérgicas Potencian a los depresores del SNC como el alcohol y los antihistamínicos El fenobarbital inhibe el metabolismo de la imipramina (se acumula) La carbamazepina aumenta el metabolismo de los ATC Los ISRS inhiben el metabolismo de los ATC, y darlos juntos pueden causar toxicidad.

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2.- Antidepresivos atípicos

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Trazodona: Bloquea captación de 5-HT de forma selectiva pero con menor eficiencia Acción bloqueo alfa importante

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Acción antagonista 5-HT2 débil Es sedante pero no anticolinérgica, ocasiona bradicardia. Algunos presentan erección peneana inapropiada, prolongada y dolorosa (priapismo), e hipotensión ortostática-. Mianserina: No inhibe la recaptación de NA ni de 5-HT, pero bloquea los receptores alfa2presinápticos, aumentando la liberación y recambio de NA en el cerebro, lo cual puede ser responsable de su efecto antidepresivo. Empleo restringido por las discrasias sanguíneas y la disfunción hepática. Tianeptina: Aumenta en vez de inhibir la recaptación de 5-HT y es útil en los estados ansiodepresivos con síntomas psicosomáticos, así como en la depresión endógena. Amineptina: Como la anterior. Produce efectos anticolinérgicos, hipotensión ortostática, trastornos de la conducción y arritmias. Venlafaxina: Es un antidepresivo nuevo llamado “inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina” IRSN, porque inhibe la recaptación de ambas aminas. No actúa con los receptores colinérgicos, adrenérgicos e histaminérgicos, ni tiene propiedades sedantes. Aumenta un poco la PA y es más segura en sobredosis. Mirtazapina: Bloquea los receptores autorreceptores en las neuronas noradrenérgicas y los heterorreceptores en las neuronas serotoninérgicas alfa 2, y aumenta la liberación de NA y 5-HT. Por ello se le denominó “antidepresivo noradrenérgico y serotoninérgico específico” ANSS. Bloquea los receptores H1 y tiene un efecto sedante apreciable, pero no es colinérgico ni antidopaminérgico. Bupropión: Es inhibidor de la recaptación de dopamina y noradrenalina, con propiedad excitadora más que sedante. Es metabolizada en un compuesto similar a la anfetamina. Recientemente se comercializó como una presentación de liberación prolongada como ayuda a quienes quieren dejar de fumar. Efectos colaterales de insomnio, agitación, sequedad bucal y nauseas. Las sobredosis producen convulsiones.

3. Inhibidores de la monoaminooxidasa Los primeros antidepresivos clínicamente eficaces descubiertos eran inhibidores inmediatos de la enzima monoaminooxidasa. Fueron descubiertos accidentalmente cuando se observó que un fármaco antituberculoso mejoraba la depresión que coexistía en algunos pacientes con tuberculosis. Este hallazgo pronto llevó a la síntesis, en las décadas 50 y 60, de más fármacos que inhibían a la MAO pero que carecían de las propiedades adicionales no deseadas (p.e. antituberculosas). Aunque mejor conocidos como potentes antidepresivos, los inhibidores de la MAO (IMAO) son también agentes terapéuticos para algunos trastornos de ansiedad, como el trastorno de pánico y la fobia social. Los IMAO originales son todos irreversibles de la enzima, que se unen a la MAO irreversiblemente y destruyen para siempre su función, de manera que la actividad enzimática sólo puede recuperarse por medio de la síntesis de una nueva enzima. Algunas veces a estos inhibidores se les denomina “inhibidores suicidas” porque una vez que la enzima se une al inhibidor, prácticamente el primero se “suicida” ya que nunca puede volver a funcionar hasta que una nueva proteína enzimática sea sintetizada por el ADN neuronal en el núcleo de la célula. Existen dos subtipos de MAO, la A y la B. Ambas formas son inhibidas por los IMAO originales, que, por tanto no son selectivos. 1. MAO-A: Metaboliza los neurotransmisores monoaminérgicos más estrechamente asociados a la depresión, es decir, serotonina y noradrenalina (actúa a nivel de los receptores de serotonina también conocidos como receptores de 5hidroxitriptamina o receptores 5-HT). Por consiguiente, metaboliza también la amina asociada al control de la presión sanguínea (la NE). Por ello, la inhibición de la MAO-A está asociada tanto a las acciones antidepresivas, como a los efectos secundarios hipertensivos no deseables. Predomina en terminaciones adrenérgicas periféricas, la mucosa intestinal y la placenta. 2. MAO-B: desamina preferentemente a la feniletilamina y la inhibe la selegilina. Se cree que convierte algunos sustratos aminérgicos, en toxinas que pueden causar daño neuronal. La inhibición de la MAO-B está asociada a la prevención de procesos neurodegenerativos, como la enfermedad de Parkinson. Predomina en ciertas áreas del encéfalo y en las plaquetas. El hígado tiene ambas isoenzimas. En los últimos años se han dado avances respecto a los IMAO. Uno es la producción de inhibidores selectivos de la MAO-A o de la MAO-B. El otro es la producción de inhibidores de la MAO-A reversibles. Las implicaciones de estos avances son múltiples. Una de las propiedades más molestas de los IMAO originales, irreversibles y no selectivos, es el hecho de que, tras haber inhibido la MAO, las aminas ingeridas en la dieta pueden causar un aumento peligroso de la presión sanguínea. Normalmente, estas aminas procedentes de la dieta son metabolizadas de manera segura por la MAO antes de que puedan causar un aumento de la presión sanguínea. Sin embargo, cuando la MAO es inhibida, la presión sanguínea puede aumentar repentina y espectacularmente, pudiendo causar hemorragias intracerebrales y la muerte tras la ingestión de ciertos alimentos o bebidas que contengan tiramina (como el queso).

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Este riesgo se puede controlar restringiendo la dieta de tal manera que los alimentos peligrosos sean eliminados y reduciendo también el uso simultáneo de ciertas medicaciones peligrosas (p.e. el analgésico meperidina, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y los agentes simpaticomiméticos). El riesgo de las crisis hipertensivas y lo engorroso de restringir la dieta y la medicación han sido generalmente el precio que los pacientes han tenido que pagar para conseguir los beneficios terapéuticos de los IMAO. La Iproniazida, fue el primer IMAO en utilizarse. Ya en la actualidad, estos medicamentos han caído en cierto desuso fundamentalmente por sus limitaciones y efectos colaterales. En el caso de los inhibidores de la MAO-B, al no inhibirse cantidades significativas de la MAOA, no hay un riesgo especial de hipertensión por las aminas de la dieta. Los pacientes que toman inhibidores de la MAO- B para impedir la progresión de la enfermedad de Parkinson, p.e., no requieren una dieta especial. Se está introduciendo una nueva clase de IMAO en la práctica clínica para el tratamiento de la depresión, conocidos como inhibidores reversibles de la MAO-A (IRMA). Es decir, los inhibidores suicidas están asociados a los peligrosos episodios hipertensivos antes mencionados y aparecen cuando los pacientes comen alimentos ricos en tiramina (queso). Esta denominada “reacción al queso” se produce cuando la tiramina de la dieta libera NE y otras aminas simpaticomiméticas. Cuando la MAO es inhibida irreversiblemente, los niveles de estas aminas se elevan hasta un extremo peligroso porque no son destruidas por la MAO. La presión sanguínea se eleva vertiginosamente, causando la ruptura de vasos sanguíneos en el cerebro. Con los IRMA, si se come queso, la tiramina todavía liberará aminas simpaticomiméticas, pero estas aminas ahuyentarán al inhibidor reversible fuera del enzima MAO, permitiendo que las aminas peligrosas sean destruidas. Los IRMA tienen los mismos efectos terapéuticos que los inhibidores suicidas, sin el peligro de la reacción al queso. La moclobemida es un inhibidor reversible de la monoaminooxidasa A (IRMA), un tipo de inhibidor de la monoamino oxidasa (IMAO). Actúa sobre la serotonina, la norepinefrina (o noradrenalina), y la dopamina. A diferencia de los IMAO estándar, carece de efectos anticolinérgicos, sedantes, y psicomotores, entre los posibles efectos secundarios no se incluyen complicaciones cardiovasculares (hipertensión arterial), ni toxicidad hepática con encefalopatíaa o hipertermia. Es más seguro en sobredosis. Es una opción en ancianos. Escasa interacción con alcohol.

4.- INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACI ÓN DE SEROTONINA O ISRS Los ISRS constituyen una clase de fármacos con cinco miembros prominentes, que en conjunto integran la mayoría de las prescripciones de antidepresivos en varios países. Estos son:    

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Fluoxetina Sertralina Paroxetina Fluvoxamina

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Citalopram

Aunque cada uno de estos cinco ISRS pertenece a una familia químicamente distinta, todos ellos tienen una importante característica en común, a saber, su potente y selectiva inhibición de la recaptación de serotonina, más fuerte que sus acciones en la recaptación de NE o en los receptores alfa 1, de histamina H1 o colinérgicos muscarínicos, y su prácticamente nula capacidad para bloquear los canales de sodio, aún en caso de sobredosis. Todos los ISRS comparten importantes características que los diferencian de los ATC, a los que han reemplazado en gran medida en la práctica clínica. Es decir, los ISRS tienen propiedades inhibitorias de la recaptación de 5HT más potentes y selectivas que los ATC. Al eliminar las propiedades farmacológicas indeseables de los ATC, los ISRS eliminan también los efectos secundarios indeseables a ellos asociados. En particular, los ISRS carecen del peligro de sobredosis que comparten todos los ATC (mientras que la administración de un ATC durante 15 días puede representar una dosis letal, los ISRS, en cambio, raramente – por no decir nunca- causan por sí solos la muerte por sobredosis. Son fármacos de primera línea en: depresión, ansiedad y fobias. Indicaciones también en trastornos de alimentación, y síndrome de stress post-traumático. Trastornos de ansiedad, trastorno dismórfico corporal, bulimia, adicción a las compras y cleptomanía. Mejorías del ánimo en pacientes que han sufrido un IAM, o para mejoría en la actitud de vida. No producen sedación, no producen alteración cognitiva ni motora, y no producen efectos anticolinérgicos colaterales. No producen bloqueo adrenérgico alfa y por tanto hipotensión ortostática (bueno en ancianos). No precipitan convulsiones ni arritmias. No hay aumento de peso, pero a menudo interfieren con la eyaculación y el orgasmo. Pueden producir un poco de nerviosismo, insomnio, anorexia, cefalea o diarrea, pero en general es bien aceptado. Puede haber epistaxis y equimosis por alteración de función de plaquetas. Los ISRS pueden acentuar la hemorragia digestiva asociada a los AINEs. Los ISRS inhiben las isoenzimas metabolizadoras de fármacos CYPP2D6 y CYP3A4 y elevan los valores plasmáticos de ATC, el haloperidol, clozapina, astemizol, warfarina, betabloqueantes y carbamazepina.

ANTIPSICOTICOS O NEUROLEPTICOS

CLASIFICACIÓN: 1.- FENOTIAZINAS Cadena lateral alifática: Clorpromazina, Triflupromazina

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Cadena lateral con grupo piperidina: Tioridazina Cadena lateral con grupo piperazina: Trifluoperazina, Flufenazina

2.- BUTIROFENONAS: Haloperidol Trifluperidol Droperidol (se usa en anestesia general) Penfluridol

3.- TIOXANTENOS Tiotixeno Flupentixol

4.- OTROS HETEROCICLICOS Pimozida Loxapina Reserpina

5.- NEUROLEPTICOS ATIPICOS Clozapina Risperidona Olanzapina

La Clorpromazina CPZ se describe como modelo de los antipsicóticos.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS:

Acciones en el SNC:

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En personas normales: CPZ produce indiferencia con el entorno, pobreza de pensamiento, lentitud psicomotora, calma emocional, disminución de la iniciativa y tendencia a dormir con un sueño superficial. Disminuyen los movimientos espontáneos pero sin disartria, ataxia, ni incoordinación motriz. En el psicótico: reduce la conducta irracional, la agitación y agresividad. Se normaliza el pensamiento y la conducta anómalos y reduce la ansiedad. Cesan las alucinaciones, y las ideas delirantes. Las fenotiazinas con cadena lateral alifática y con grupo piperidina tienen baja potencia, producen más sedación y potencias más a los somníferos y opiáceos. El efecto sedante es inmediato, pero la acción antipsicótica tarda semanas. La vigilia está alterada, pero no el sueño. La CPZ disminuye el umbral de convulsiones y puede precipitarlas en epilépticos sin tratamiento. Dosis mayores producen poiquilotermia: la temperatura corporal desciende en ambientes fríos. Tienen acción antiemética. Es muy difícil que produzcan coma . Mecanismo de acción: Los neurolépticos bloquean los receptores dopaminérgicos D2. La intensidad de la acción antagonista competitiva, es proporcional al efecto antipsicótico. Las fenotiazinas y tioxantenos también bloquean los D1, D3 y D4. El bloqueo de las áreas dopaminérgicas del sistema límbico de la parte prefrontal y temporal del cerebro, probablemente sea responsable de la acción antipsicótica. La clozapina también bloquea los recpetores 5-HT y alfa 1, y es selectiva para receptores D4.

Acciones en el SNA: Los neurolépticos tienen grados diversos de acción bloqueante adrenérgica alfa: CPZ = triflupromazina > tioridazina > flufenazina > haloperidol > trifluoperazina > clozapina > pimozida, o sea los más potentes tiene menor actividad de bloqueo alfa. La propiedad anticolinérgica es débil: tioridazina > CPZ > triflupromazina > trifluoperazina = haloperidol

Acciones como Anestésico local: La CPZ es un anestésico local tan potente como la procaína.

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Acciones en el Sistema cardiov...