Fisiologia del Rene PDF

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Appunti di fisiologia...

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RENE Generalità • Varie funzioni, tra cui gluconeogenesi (a digiuno), secrezione vitamina D3, … • Nefrone ▪ 106 per ogni rene ▪ Struttura (da glomerulo in poi): tubulo contorto prossimale → tubulo rettilineo prossimale → branca discendente sottile (ansa di Henle) → branca ascendente sottile (ansa di Henle) → macula densa → tubulo contorto distale → tubulo di connessione → dotto collettore (corticale, midollare esterno, midollare interno) ▪ Tipi ⬧ Superficiali → ansa di Henle corte ⬧ Iuxtaglomerulari → anse di Henle lunghe approfondate nella midollare ▪ Vascolarizzazione → 20% della gittata cardiaca arriva ai reni ⬧ Capillari a funzione nutritizia ⬧ Capillari filtranti: arteria renale → arteria segmentale → arteria interlobare → arteria arcuata → arteria interlobulare → arteriola afferente → capillari glomerulari → glomerulo → arteriola efferente → capillari peritubulari (nefroni corticali) + vasa recta (nefroni iuxtaglomerulari) → vena interlobare → vena arcuata → vena interlobare → vena renale Filtrazione glomerulare • Meccanismo di filtrazione ▪ Ultrafiltrazione (filtrazione molecolare): passaggio solo di acqua e cristalloidi, non di colloidi1 ▪ 4 fattori che incidono su filtrazione ⬧ Struttura della capsula di Bowman (dall’interno all’esterno) • Endotelio capillare: fenestrae in 10 % superficie (vs 0,1 % di endotelio continuo) • Membrana basale ⬧ Proteoglicani, carica negativa: impediscono ingresso proteine plasmatiche • Epitelio (podociti) Cellule del mesangio ⬧ Disposte sia nel glomerulo (mesangio intraglomerulare) che fuori (mesangio extraglomerulare) ⬧ Funzioni • Contraendosi e rilasciandosi regolano capillari glomerulari → filtrazione • Produzione di citochine, chemochine, fattori di crescita durante infiammazione/immunità • Ruolo fagocitario vs immunocomplessi “Filtrabilità” delle sostanze: pori 8 nm • Dimensioni della molecola (indicate come peso, anche se è il raggio quello che conta) •

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Colloide: sostanza finemente dispersa, ma non omogeneamente, in un liquido → proteine plasmatiche. Cristalloide → inverso di colloide → soluti

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< 7 kDa → libero passaggio (piccoli ioni, glucosio, urea, amminoacidi, …) ⬧ 7-70 kDa → passaggio via via più scarso (da insulina, TSH fino a fibrinogeno, immunoglobuline che non sono filtrate) ⬧ Albumina (6 nm 67 kDa) → passaggio quasi nullo (0.02% dell’albumina plasmatica totale, per cariche negative) • Carica della molecola ⬧ Molecole negative filtrate meno (GAG negativi di membrana basale) ⬧ Quasi tutte le proteine plasmatiche hanno carica negativa ⬧ Forze pressorie: equazione di Starling Pressione Netta di Filtrazione (PNF) = PGC – PBC – ΠGC = 10 mmHg, determina filtrazione • PG (pressione idrostatica nel capillare glomerulare) ⬧ Circa 60 mmHg • Vicinanza reni ad aorta→ arterie molto corte (bassa resistenza idraulica → legge di Ohm) ⬧ Varia leggermente alle estremità (grazie a bassa resistenza della rete capillare dovuta a 30-50 capillari in parallelo per glomerulo) • Arteria afferente → 60 mmHg • Arteria efferente → 58 mmHg ⬧ Dovuta a • Pressione arteriosa ▪ Tamponato da autoregolazione→ tiene costante flusso • Resistenza arteriola afferente→ ↑ PG • Resistenza arteriola efferente ▪ ↓ lieve efflusso→ ↑ PG→ ↑ VFG ▪ ↓ forte efflusso→ ↑ πG maggiore di ↑ PG→ ↓ VFG • PB (pressione idrostatica capsula di Bowmann) 18 mmHg ⬧ Diretta verso sangue • πG (pressione oncotica ematica): circa 32 mmHg, media tra valore di arteriole afferente e efferente (25-36 mmHg) per la perdita di liquido filtrato e quindi aumento concentrazione; dovuta a: ⬧ Pressione colloido-osmotica plasma ⬧ Frazione di filtrazione (= VFG/flusso plasmatico renale); modifiche del flusso ematico renale influenzano VFG indipendentemente da variazioni di PG • πB: trascurabile, per assenza di proteine Parametri da valutare ▪ Velocità di Filtrazione Glomerulare (VFG) → quantità di filtrato in unità di tempo ⬧ Valori normali: 125 ml/min → 7,5 l in 1 h → 180 l in 24h • Plasma filtrato 60 volte al giorno (essendo 3 l il volume plasmatico; V plasmatico = V sanguigno 5 l – V eritrocitario, 2l) ⬧

• Circa 90 μl/die per ogni nefrone Fattori che la influenzano→ VFG = Kf x PNF • Kf = coefficiente di permeabilità idraulica, che è dato da parametri costanti 2

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⬧ Permeabilità idraulica (all’acqua) della membrana glomerulare ⬧ Superficie di filtrazione • Pressione netta di filtrazione (PNF) Carico filtrato = [X]plasma x VFG

• Quantità di sostanza che verrebbe persa se non ci fosse riassorbimento Clearance (depurazione, ml/min) di una sostanza: volume di plasma depurato di tale sostanza nell’unità di tempo dal rene ⬧ Se la sostanza non è riassorbita/secreta/metabolizzata, clearance corrisponde a VFG [U]X = concentrazione sostanza nell’urina (mg/ml) V = flusso urinario (ml/min) → volume di urina escreto al minuto; costante in condizioni normali (pari a 1)

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[P]x = concentrazione sostanza nel plasma arterioso (mg/ml)

Molecole di riferimento • Inulina: totalmente filtrata, non riassorbita, non secreta→ clearance = VFG = 125 ml/min • Creatinina ⬧ Usata come sostituta dell’inulina perché prodotta dall’organismo (mentre inulina andrebbe somministrata per via parenterale) ⬧ Piccola parte è secreta ⬧ Creatininemia è inversamente proporzionale a VFG ⬧ Dosaggio: urine delle 24h ⬧ Valori normali • Adulto → 85 – 120 ml/min

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• Più bassi in bambino/anziano (scarsa componente proteica) • Glucosio: totalmente filtrato, totalmente riassorbito, non secreto→ clearance =0 • PAI (Para-AminoIppuric acid): rimosso da plasma per 90 % (→ usato per calcolare flusso plasmatico renale); totalmente filtrato, non riassorbito, quasi totalmente secreto→ quasi totalmente escreto (grazie soprattutto a secrezione) ⬧ Clearance = 585 ml/min; tuttavia, questo è il 91% del PAI che arriva al glomerulo → 585 x 0,91 = 625 ml/min (flusso plasmatico renale totale) ⬧ Le condizioni di secrezioni sono valide se PAI plasmatico < 10-15 mg/100 ml Influenza di Tm (massima velocità possibile→ saturazione dei carrier)

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Rapporto di Clearance → CX/CINULINA 3

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• CX/CI = 1.0 → sostanza filtrata, non riassorbita e/o secreta→ clearance=VFG • CX/CI < 1.0 → sostanza filtrata, riassorbita, non secreta • CX/CI > 1.0 → sostanza filtrata, secreta, non riassorbita Frazione di filtrazione F/F: percentuale di volume plasmatico filtrato ⬧ VFG/FPR (Flusso Plasmatico Renale = volume di plasma che passa dai reni in 1 min) ⬧ Normalmente, 1/5 (20 %) viene filtrato; gran parte di flusso bypassa il glomerulo

Variazioni dei valori per cause fisio-patologiche ▪ Costrizione arteriola afferente: ↓ FPR → ↓ PGC→ ↓ VFG; ↓ urina prodotta e F/F ▪ Costrizione arteriola efferente: ↓ FPR → ↑ PGC (e quindi ↑ PNF)→ ↑ VFG → ↑ urina prodotta e F/F ▪ Aumento concentrazione proteine plasma: FPR costante; ↑ ΠGC (e quindi ↓ PNF)→ ↓ VFG→ ↓ F/F ▪ Diminuita concentrazione proteine plasma: FPR costante; ↓ ΠGC (e quindi ↑ PNF)→ ↑ VFG, FPR costante ▪ Costrizione uretere: FPR costante; ↑ PBC (e quindi ↓ PNF) → ↓ VFG → ↓ F/F Regolazione della VFG e flusso ematico renale ▪ Autoregolazione renale: funziona per pressione arteriosa tra 80-180 mmHg, fisiologica ⬧ Risposta miogena arteriola afferente (feedback negativo) • ↑ P arteriosa→ ↑ PG→ stiramento parete vasale→ apertura canali ionici sensibili a stiramento→ ↑ Ca2+ intracellulare→ contrazione→ vasocostrizione→ ↑ resistenza al flusso→ ↓ PGC ⬧ VFG costante nonostante modifiche pressione ⬧ Feedback tubulo-glomerulare • ↓ VFG→ ↓ flusso ansa→ ↑ riassorbimento NaCl→ ↓ NaCl alla macula densa ⬧ ↓ resistenza arteriola afferente→ ↑ PGC→ ↑ VFG ⬧ ↑ produzione renina→ ↑ angiotensina II→ ↑ resistenza arteriola efferente→ ↑ PG→ ↑ VFG ⬧ Deformazione cellule granulari in seguito a variazioni pressione sistemica ▪

• Aumento pressione→ vasodilatazione arteriola afferente→ rilascio renina Controllo neuroendocrino: adattamento a modifica volemia ⬧ Innervazione ortosimpatica • Arteriole (recettori α1)→ vasocostrizione ⬧ Soprattutto dell’afferente, meno dell’efferente (che si costringe meno per garantire un FPR stabile) ⬧ Effetti → costrizione afferente→ abbassa PNF (abbassando PGC) e VFG • Cellule iuxtaglomerulari (recettori β1)→ rilascio renina ⬧ Attività simpatica renale ⬧ Variazione P arteriosa ⬧ Trazione di membrane per forze osmotiche dovute a rilascio di NaCl ⬧ Angiotensina II • Vasi preglomerulari (arteriola afferente): protetti da vasocostrizione, per rilascio vasodilatatori • Vasocostrizione arteriola efferente: evita ↓ P e VFG, ↓ flusso ematico renale attraverso capillari periglomerulari→ ↑ riassorbimento Na+, H2O • Potenzia attività simpatica G

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• Agisce su neuroipofisi → rilascio ADH → riassorbimento H2O Altre sostanze che influenzano marginalmente VFG ⬧ Diminuiscono VFG: endotelina (rilasciata da cellule endoteliali danneggiate) ⬧ Aumentano VFG: NO, PG, bradichinina, tramite vasodilatazione ⬧ ↑ amminoacidi e glucosio→ riassorbiti insieme a Na+→ ↑ volemia→ macula densa riduce resistenza arteriola afferente Reni e pressione arteriosa ▪

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Riassorbimento tubulare • Tubulo contorto prossimale ▪ Ultrafiltrato (180 l/die) scorre nel tubulo grazie a PNF ▪ Riassorbimento (obbligato) ⬧ Glucosio, amminoacidi, vitamine, proteine (tracce) ⬧ Metaboliti intermedi ⬧ Elettroliti: Na+, K+, Ca2+, Mg2+ ⬧ PO42-, HCO3-, Cl⬧ H2O ▪ Pressioni ⬧ Pressione idrostatica: arteriola afferente, 60 mmHg; efferente: 58 mmHg; capillari peritubulari: 20 mmHg ⬧ Pressione oncotica: arteriola afferente, 25 mmHg; efferente, 36 mmHg; capillari peritubulari: 36 mmHg ▪ Processo a tappe 5

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1. Controtrasporto Na+/K+ basolaterale: rilascia Na+ nell’interstizio, ingresso K+ (poi torna nell’interstizio); pompa crea gradiente (basso Na+ intracellulare) • Dissipato a livello luminale: ingresso Na+ in nefrocita prossimale ▪ Cotrasporti Na+/glucosio, Na+/amminoacidi. Na+/fosfato, lattato, citrato ⬧ SGLT: cotrasporto Na+/glucosio (luminale) • SGLT2 nella prima porzione del tubulo riassorbe 90% • SGLT1 nella seconda porzione del tubulo riassorbe 10% • Glucosio va in interstizio grazie a GLUT (diffusione facilitata) ▪ Controtrasporti NHE: Na+/H+ ⬧ Acidificazione ultrafiltrato ⬧ Passaggio HCO3- nell’interstizio da dominio basolaterale (per l’equilibrio della reazione di dissociazione di H2CO3) 2. Na+ in ultrafiltrato inizia a diminuire→ comparsa gradiente osmotico→ H2O segue soluti (acquaporine)→ diminuzione H2O nell’ultrafiltrato • L’osmolarità resta uguale a 300 mOsm/L 3. Flusso di massa (Na+ e H2O) verso capillari peritubulari guidato da forze di Starling→ pressioni in gioco • A favore di rientro in capillare: pressione idrostatica interstizio (Pli) = 6 mmHg + pressione oncotica capillare (ΠC) = 32 mmHg → 38 mmHg • A favore dell’uscita dal capillare: PC = 13 mmHg + Πli = 15 mmHg → 28 mmHg • Pressione netta di riassorbimento → 10 mmHg ⬧ Via alternativa (paracellulare) • Riassorbimento dell’H2O→ tutti i soluti del tubulo diventano più concentrati • Se giunzioni tight sono permeabili→ passaggio e riassorbimento in interstizio→ sangue • Avviene per urea, K+, Cl-, Ca2+, Mg2+ ▪ Cl- segue Na+: Na+ riassorbito lascia lume negativo (gradiente elettrico); H2O segue per osmosi→ ↑ concentrazione Cl- (gradiente chimico)→ Cl- diffonde secondo gradiente ⬧ Secrezione • Acidi e basi organiche: prodotti metabolismo • Farmaci, tossine • PAI Bilancio finale ⬧ Na+, Cl-, HCO3-, K+ → riassorbimento del 65% ⬧ Glucosio, amminoacidi → totale riassorbimento Ultrafiltrato isosmolare = 300 mOsm ⬧ Secrezione H+, acidi e basi organiche Sistema saturabile ⬧ Causa: saturabilità tipica dei trasporti facilitati da carrier ⬧ Soglia renale: concentrazione plasmatica minima di una sostanza (normalmente assente nelle urine) alla quale si ritrova nelle urine (es.: glucosio: 180 mg/100 ml) Riassorbimento albumina per pinocitosi 6

⬧ ▪ Ansa di Henle • • •

Nell’ultrafiltrato: 1 mg/dl che x 180 l/die → 1.8 g/die

• Escreta solo 0.03 g Escono dal tubulo contorto prossimale 54 l/die di ultrafiltrato

Arrivo di 54 l/die a 300 mOsm Uscita 36 l/die a 100 mOsm Tratti ▪ Tratto discendente sottile ⬧ Molto permeabile a H O, poco a soluti • ADH alto→ ↑ riassorbimento H2O. Liquido tubulo 1200 mOsm/L • ADH basso→ meno urea riassorbita da dotti collettori in interstizio midollare ▪ Tratto ascendente ⬧ Due porzioni 2

• Sottile → solo nei nefroni iuxtaglomerulari • Spesso → sempre presente Impermeabile ad H2O, ma riassorbe attivamente Na+, Cl-, K+ (quest’ultimo viene subito ricircolato → trasporto netto pari a 0)

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Funzionamento→ meccanismo del moltiplicatore in controcorrente: gradiente di 200 mOsm creato a livello orizzontale è moltiplicato in senso verticale, fino a 1200 mOsm in parte profonda di interstizio Tratto ascendente ▪ Na /K ATPasi (basolaterale): ↓ Na+ intracellulare→ gradiente ⬧ K+ ritorna a interstizio, con trasporto netto 0 ▪ Co-trasporto Na+-K+-2Cl- (luminale) ⬧ Na+ (poco concentrato in cellula) gradiente di concentrazione e gradiente elettrico ⬧ Cl- va in interstizio tramite canale ionico ⬧ Inibitori • Furosemide, Lasix: inibisce uscita di Na+ da tubulo→ aumento diuresi • Anti-ipertensivo: riduzione riassorbimento di H2O→ riduzione volemia • Edema polmonare (scompenso cardiaco→ edema): riduzione volemia→ cuore pompa meno sangue, quindi funziona meglio + ▪ Na in interstizio raggiunge alta concentrazione→ retrotrasporto ⬧ Retrotrasporto di Na+ per via paracellulare, fino a un valore di gradiente osmotico massimo, a cui il flusso netto è 0 ▪ Contro-trasporto Na /H ▪ Riassorbimento paracellulare Mg , Ca , Na , K ⬧ Rientro K in lume tubulo rende ambiente positivo (8 mV), che fa diffondere ioni paracellulare ▪ Gradiente trasversale (se liquido tubulare fosse fermo): 400 mOsm (interstizio) – 200 mOsm (tubulo) = 200 mOsm ⬧ Tratto ascendente inizialmente 300 mOsm in interstizio e tubulo +

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Osmolarità di interstizio e tubulo possono essere anche diversi, ma gradiente è portato sempre a 200 mOsm ▪ Gradiente longitudinale: liquido in movimento ⬧ Arriva liquido tubulare (300 mOsm). Si stabilisce gradiente trasversale di 200 mOsm→ interstizio 400 mOsm, liquido tubulare 200 mOsm ⬧ Liquido tubulare sale; liquido tubulare a 200 mOsm incontra interstizio a 300 mOsm→ creazione di gradiente (200 mOsm): sotto, interstizio 450 mOsm, liquido tubulare 250 mOsm; sopra, interstizio 350 mOsm, liquido tubulare 250 mOsm ▪ Interstizio e liquido tubulare a maggiore osmolarità in parte più interna (midollare) Tratto discendente ▪ No meccanismi attivi per Na+ ▪ Permeabile a H2O ▪ Interstizio iperosmolare: riassorbimento di H2O ⬧ Riassorbimento aumento verso il basso, per aumento osmolarità di interstizio ▪ Riassorbimento di H2O determina aumento osmolarità in tubulo ⬧ Nel tratto ascendente arriva preurina iperosmotica (> 300 mOsm) ⬧ Creazione gradiente trasversale (200 mOsm) ⬧ Gradiente longitudinale arriva a 1200 mOsm→ gradiente trasversale di 200 mOsm viene moltiplicato verticalmente grazie al flusso controcorrente (moltiplicazione controcorrente) • Anche se a livello trasversale si può creare un gradiente di solo 200 mOsm, la moltiplicazione genera un’osmolarità maggiore in basso che cala verso l’alto ⬧ 1200 – 300 mOsm: oltre 1200, il gradiente si dissipa, per diffusione di acqua verso midollare e soluti verso corticale Ingresso 54 l/die a 300 mOsm, uscita 36 l/die a 100 mOsm: liquido tubulare iposmotico rispetto a plasma. Riassorbimento netto 18 l ▪ Riassorbimento 10 % H2O e 20 % Na+ Vasa recta: capillari periglomerulari di nefroni iuxtaglomerulari (se interstizio fosse vascolarizzato normalmente, gradiente longitudinale dissipato) scambiatori in controcorrente; vasi a forcina, seguono andamento di ansa di Henle ▪ Flusso ematico basso (5% flusso ematico renale totale). Bassa pressione idrostatica, alta pressione oncotica (filtrazione concentra sangue di arteriola efferente; proteine non filtrate) ▪ Tratto discendente: rilascia H2O, introduce Na+; tratto ascendente; rilascia Na+, introduce H2O ▪ Vasa recta permettano che gradiente longitudinale di interstizio sia conservato, allontanando solo H2O e soluti che ansa assorbe→ aumento volemia, ritorno venoso, GC, pressione Nefrone distale: esce 1,5 l/die a 300-800 mOsm ▪ Sottoposto a controllo endocrino → osmolarità e quantità di ultrafiltrato secreta variabile (in media 9% di carico filtrato Na+ e 19 % di carico filtrato H2O) ▪ Porzione iniziale→ 50 mOsm/L ⬧ Contro-trasporto Na+/ K+ basolaterale ⬧ Co-trasporto Na+/Cl- apicale che riassorbe Na+ • Canali Cl- (basolaterale): cloro diffonde in interstizio ⬧ Riassorbimento anche di Cl-, Ca2+ e Mg2+ ⬧ Diuretici tiazidici

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Bloccano Na+/Cl- tiazido-sensibile→ mancato rientro Na+ nel citosol→ pompa Na+/K+ lavora di meno→ maggiore K+ nelle urine • Diuretici di seconda scelta Porzione terminale distale e dotto collettore corticale ⬧ Cellule principali •

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Na+/K+ basolaterale→ ↓ Na+ intracellulare ▪ Canali Na+ (luminale): ingresso in cellula ▪ Canali K+ (luminale): secrezione ▪ Controllati da aldosterone ⬧ Cellule intercalate • H+ ATPasi ▪ CO2 + H+→ H2CO3→ HCO3- + H+ ▪ HCO3- riassorbito (contro-trasporto con Cl-); H+ secreto • Riassorbimento K+ ⬧ Impermeabile a urea ⬧ Permeabilità a H O dipende da ADH • Alto ADH: grande riassorbimento H O, no riassorbimento urea • Basso ADH: lieve riassorbimento H O o impermeabili ⬧ Diuretici • Risparmiatori del potassio (cellule principali) ▪ Amiloride e triamterene: bloccano canali Na+ apicale, riducendo Na+ che può essere scambiato in Na+/K+ basolaterale→ meno K+ intracellulare ▪ Antagonisti dell’aldosterone (spironolattone, eplerenone): bloccano canali Na+/K+ basolaterale • Agiscono anche su dotto collettore Collettore midollare→ Na+, Cl-, H2O, urea, HCO3▪ Riassorbimento acqua, dipende da ADH ⬧ Alto ADH • Riassorbimento H O fino a stessa concentrazione interstizio midollare (12001400 mOsm/L) • Riassorbimento H O→ ↑ concentrazione urea→ diffonde in interstizio midollare ▪ Contribuisce a elevata osmolarità interstizio, per concentrare urina ▪ Riassorbimento urea: trasportatori specifici luminali e basolaterali ▪ Secrezione H+ •

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Controllo assorbimento delle principali molecole • Sodio ▪ Aldosterone: promuove riassorbimento in tubulo distale e dotto collettore ⬧ Entra in cellule di tubulo distale e dotto collettore→ recettore MRα → sintesi di mRNA • Sintesi di proteine canale del Na+ apicale → maggiore ingresso nel citosol • Enzimi dell’acido citrico→ produzione ATP per maggiore attività pompa Na+/K+ → maggiore secrezione di K+ e maggiore riassorbimento di Na+ ▪ Angiotensina II 9

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• Scambiatore NHE → maggiore riassorbimento Na+ e secrezione H+ • Pompa Na+/K+ basolaterale→ maggiore riassorbimento Na+ • Cotrasportatore Na+/HCO3-→ maggiore riassorbimento Na+ ⬧ Azione indiretta → secrezione aldosterone ⬧ Vasocostrizione, stimolazione simpatico, stimolazione produzione ADH e stimolazione sete ANF (Fattore Natriuretico Atriale): riduzione volemia tramite secrezione di acqua e Na+ ⬧ Prodotta da cardiomiociti atriali in risposta a distensione (→ aumento volume sangue) ⬧ Effetti • Dilata arteriola afferente/costringe efferente → aumenta pressione glomerulo → aumento VFG → aumento diuresi • Fosforilazione del canale Na+ cGMP-dipendenti di tubulo distale/dotto collettore→ diminuzione riassorbimento Na+ • Inibizione sintesi di renina • Diminuzione secrezione aldosterone

Acqua ▪ Si muove sempre passivamente ▪ Due vie ⬧ Transcellulare: dipende da acquaporine: presenza varia nelle varie parti del nefrone → varia permeabilità • Tubulo prossimale: acquaporine costitutive → minime variazioni di mOsm (1-2 mOsm) determinano grande riassorbimento di acqua. • Ansa di Henle: assenti→ sdoppiamento riassorbimento NaCl ed acq...