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Forme Farmaceutiche Innovative Anno 2019/2020 INDICE:

1. Forme farmaceutiche innovative……………………………………………………………….. 2. Biodisponibilità…………..…………………………………………………………………………………… 3. Assorbimento e Liberazione…………………………………………………………………………. 4. Polimeri……………………………………………………………………………………………………………..

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Forme Farmaceutiche Innovative Esistono due diversi tipi di forme farmaceutiche: Forme farmaceutiche convenzionali: sono a rilascio immediato, per le quali il rilascio del farmaco (non controllato) ed il relativo andamento dei livelli ematici, dipendono essenzialmente dalle caratteristiche chimico-fisiche del principio attivo. L’assorbimento di quest’ultimo non dipende dalla formulazione. Forme farmaceutiche innovative: sono le forme “non convenzionali”, il rilascio del farmaco ed il relativo andamento dei livelli ematici, dipendono dalle caratteristiche tecnologiche della formulazione. Non vengono preparate in farmacia, hanno alto contenuto tecnologico. L’assorbimento del principio attivo, in questo caso, dipende, oltre che dalle caratteristiche chimico-fisiche, anche dalla forma farmaceutica. Il rilascio del farmaco può essere modificato in termini di: • • •

Velocità: può essere “fast”- veloce, “retard”- ritardata. Tempo: somministrazione pulsante (es: somm. di Insulina, rilasciata in seguito a variazioni di concentrazioni ematiche del Glucosio); somministrazione ritardata. Luogo: direzionamento del principio attivo verso un target specifico (es. come nel caso dei tumori).

A prescindere dal fatto che si utilizzi una forma convenzionale o innovativa, talvolta, si può andare incontro al Fallimento Terapeutico, cioè mancato effetto della terapia. Il Fallimento Terapeutico può essere causato da diversi fattori: - Inefficacia del p.a. - Bassa biodisponibilità data dal basso o mancato assorbimento del p.a. -Mancata Compliance, cioè, mancata aderenza al regime terapeutico da parte del paziente. La mancata compliance riguarda il 20-60% dei pazienti ed è data dal mancato rispetto del tempo di assunzione del farmaco, da un errato dosaggio o dalla spontanea interruzione del trattamento. Talvolta le cause sono riconducibili a: 1. 2. 3. 4.

Patologie croniche Patologie acute Problemi psicologici (depressione) Mancanza di fiducia nella terapia e mancanza di fiducia nel rapporto paziente/medico o paziente/farmacista 5. Effetti collaterali della terapia 6. Complessità della terapia Per ovviare a questi problemi, si è pensato di utilizzare delle forme non convenzionali.

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Perché fare delle formulazioni innovative? 1. Aumentare l’efficacia: del principio attivo (come nel caso del Ketoprofene: possiamo fare una forma a rilascio fast ed una modificato, con uguali concentrazioni di p.a. otterremo un effetto diverso). 2. Ridurre gli effetti collaterali: alcuni p.a. possono essere tossici per l’organismo (es: Doxorubicina, viene usata nella chemioterapia, viene somministrata sottoforma di liposomi in modo tale da ridurre la sua cardiotossicità). 3. Semplificare il Regime di dosaggio*: mediante l’utilizzo di forme a rilascio controllato, che diminuiscono la frequenza di somministrazione, oppure, “Polifarmacia”: un’unica compressa contenente più principi attivi. *(Cos’è il Regime di dosaggio? È un programma delle dosi di un farmaco, il periodo di tempo tra le dosi, la durata del trattamento e la quantità da assumere ogni volta. Include anche il modo in cui il farmaco deve essere assunto e in quale formulazione).

Possiamo ottenere questi vantaggi formulando delle preparazioni che vadano a: - Prolungare/modificare il rilascio nel tempo

Rilascio Controllato

- Modificare il rilascio nello spazio

- Rilasciare il farmaco direttamente all’organo o alla cellula target: tramite strutture in grado di “scegliere” il bersaglio o modificare il rilascio del p.a. in funzione della dimensione, composizione e struttura. - Utilizzo di vie di somministrazione alternative: Locale o sistemica: Nasale, Polmonare, Transdermica (si evitano picchi e valli di conc. Plasmatica nel tempo dati dal metabolismo di 1° passaggio epatico e si ottiene una concentrazione costante nel tempo), Buccale, Rettale, Vaginale; Locale: Oculare e auricolare. Il vantaggio di utilizzare queste vie di somministrazione, in alternativa alla via Orale e Parenterale, sta nel fatto che si va ad evitare il Metabolismo di 1° passaggio epatico e NON sono invasive. Le forme farmaceutiche innovative hanno anche un valore economico per la riscoperta di farmaci vecchi da parte di aziende e la riduzione di costi di somministrazione del SSN. Rilascio controllato: Attività scientifica per controllare nel tempo e nello spazio la disponibilità di un agente terapeutico per la salute dell’uomo e degli animali e di altri agenti per applicazioni industriali, prodotti per l’igiene e l’ambiente. Forme a rilascio modificato possono avere rilascio: - Controllato - Prolungato - Ritardato - Ad azione ripetuta - In funzione di stimoli specifici Questo rilascio serve per ridurre gli effetti collaterali, migliorare l’efficacia e la compliance.

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Con questa formulazione, si riduce la frequenza di somministrazione, si riducono gli effetti collaterali perché si evitano picchi e valli che potrebbero portare a tossicità, poiché le concentrazioni ematiche rimangono all’interno della finestra terapeutica. Es: Somm. di 1 cpr con p.a. di 24h-> fa sì che il p.a. venga liberato in modo costante nel tempo a seconda delle caratteristiche tecnologiche della formulazione.

APPROVAZIONE DI UN FARMACO: Ha un costo medio di 802 milioni di dollari

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Biodisponibilità La FARMACOCINETICA è lo studio dell’azione dell’organismo sul farmaco, cioè lo studio dei processi di ADME (Assorbimento: passaggio del farmaco al plasma, Distribuzione: ai tessuti, Metabolismo: trasformazione del p.a., ed Eliminazione). La BIODISPONIBILITÀ è invece l’entità e velocità con cui un p.a. viene assorbito dal sito di applicazione (o dalla forma farmaceutica) al sito d’azione (o al compartimento plasmatico). La biodisponibilità di un forma farmaceutica può essere valutata mediante: - Somministrazione della forma farmaceutica secondo una via di somministrazione prescelta (che può essere quella orale, rettale, parenterale, trans dermica, inalatoria e topica); - Determinazione della concentrazione del principio attivo e dei suoi metaboliti nel sangue in tempi prestabiliti; - Costruzione di un grafico e di una curva che descriva la concentrazione ematica in funzione del tempo. Possiamo distinguere due tipi di Biodisponibilità: 1. Biodisponibilità (F) Assoluta: è la biodisponibilità di una data forma farmaceutica confrontata con la somministrazione endovenosa. Questa può essere calcolata mediante la seguente formula matematica

2. Biodisponibilità (F) Relativa: è la biodisponibilità di una data forma farmaceutica confrontata con un’altra presa come riferimento. Questa si può calcolare con la seguente formula matematica

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CURVA CONC./TEMPO Abbiamo detto che per poter osservare la biodisponibilità di una data forma farmaceutica, si può costruire un grafico che permette di osservare la concentrazione ematica del p.a. in funzione del tempo. Per un dato farmaco somministrato per via sistemica, questa curva è in funzione di: - via di somministrazione - forma farmaceutica utilizzata - dose Mediante la costruzione di questa curva, possiamo ottenere dei Parametri Farmacocinetici importanti quali: - Tempo di rinnovamento - Costanti di rinnovamento (K) - Tempo di picco (Tmax) - Concentrazione di picco (Cmax) - Area sotto la curva della concentrazione plasmatica (AUC) - Emivita (t1/2) - Volume apparente di distribuzione (Vd) - Clearance (CL)

Questi 3 sono indicatori della frazione di farmaco assorbita e della sua velocità di assorbimento.

Finestra Terapeutica

Nel grafico sono presenti due “linee orizzontali” che delimitano la Finestra Terapeutica, cioè, quei valori che la concentrazione del farmaco deve mantenere al livello del plasma affinché questo non abbia degli effetti tossici ma degli effetti terapeutici. Questa è data dalle caratteristiche farmacodinamiche del p.a. e dalla sua concentrazione, non ha nulla a che vedere con la via di somministrazione utilizzata e la forma farmaceutica. L’intervallo orizzontale in cui la curva interseca la linea orizzontale, rappresenta l’intervallo in cui la formulazione esercita l’effetto terapeutico. •

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Tempo di Picco (Tmax): rappresenta il tempo in cui si raggiunge la concentrazione di picco. Questo è indipendente dalla dose ma dipende dalla velocità di assorbimento, cioè, dalla forma farmaceutica e dalla via di somministrazione. Concentrazione di picco (Cmax): rappresenta il valore massimo di concentrazione raggiunto dal p.a. nel plasma. Dipende sia dalla dose che dalla velocità di assorbimento, e dunque, dalla via di somministrazione e dalla forma farmaceutica. È uno dei parametri

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farmacocinetici utilizzati per la determinazione della Biodisponibilità e Bioequivalenza tra formulazioni. AUC: rappresenta l’area compresa tra la curva conc./tempo e l’ascissa. Essa dipende dalla dose somministrata, più precisamente dalla quantità assorbita, ed è poco sensibile alla velocità di assorbimento. Indica la dose immodificata di farmaco che raggiunge la circolazione sistemica in seguito ad una qualsiasi somministrazione.

BIOEQUIVALENZA Si definiscono Bioequivalenti quelle forme farmaceutiche che, quando vengono somministrate alla stessa dose e nelle stesse condizioni, hanno simile velocità di assorbimento e frazione di farmaco assorbita. In queste condizioni, l’effetto terapeutico non è significativamente diverso. Per la valutazione della Bioequivalenza tra due forme farmaceutiche abbiamo bisogno di 2 dei parametri farmacocinetici descritti prima: - AUC o Area sotto la curva conc./tempo - Cmax o Concentrazione di picco

Indice θ (Teta): è l’indice di Bioequivalenza e per essere calcolato utilizziamo i parametri AUC e Cmax. Grazie al parametro AUC, l’indice teta può essere compreso in un intervallo tra 0.80 ≤ θ ≤ 1.25, e in caso di perfetta bioequivalenza l’indice avrà valore di 1. Sulla base di diverse sperimentazioni, si è osservato che può essere considerata accettabile un’oscillazione del 20% rispetto a questo valore, per cui i limiti attualmente accettati sono compresi in un intervallo tra 0.80 ed 1.25

Grazie all’utilizzo del parametro Cmax, invece, in caso di perfetta bioequivalenza l’indice vale 0 con limiti di -0.20 ≤ θ ≤ +0.20

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Assorbimento e liberazione LIBERAZIONE (o Rilascio) Sono quell’insieme di processi che portano il farmaco ad essere presente nel sito di assorbimento in forma assorbibile. Generalmente un farmaco è assorbibile se si trova in soluzione, dunque in seguito a dissoluzione. La Biofarmaceutica studia l’influenza che la forma farmaceutica ha sulla liberazione del farmaco.

(L)ADME Indica i processi di: Liberazione, Assorbimento, Distribuzione, Metabolismo ed Eliminazione. •

Assorbimento: prevede che, per poter essere assorbito, il farmaco passi prima attraverso le membrane biologiche (Epiteli mono o pluristratificati, Tessuto Connettivo/ Adiposo, Endotelio vasale). Le molecole attraversano le membrane attraverso diversi tipi di assorbimento, circa il 98% delle molecole sfrutta il processo di Diffusione Passiva.

Diffusione Passiva: è il meccanismo prevalente e segue la Legge di Fick.

J= il flusso di una sostanza (farmaco) che attraversa l’unità di area nel tempo (più precisamente indica la quantità di farmaco assorbita nel tempo) dipende da: “D”, ovvero, dal Coefficiente di distribuzione; “K” o Coefficiente di Ripartizione; “h” o spessore della membrana, cioè il cammino diffusionale; e da “Cd” o dalla sua concentrazione nel compartimento donatore. Con la Diffusione Passiva una sostanza si sposterà, secondo gradiente di concentrazione, dalla zona in cui è maggiormente concentrata verso quella in cui lo è meno. La diffusione si avrà finché ci sarà questa differenza di concentrazione, altrimenti il Flusso sarà pari a 0. L’assorbimento è influenzato da: - Concentrazione - Lipofilia, indicata mediante il coefficiente di ripartizione K - Ionizzazione (pH partition theory), indicata dal l’Equazione di Handerson-Hasselbach - Peso Molecolare

Lipofilia e Ripartizione La Ripartizione indica la capacità di un farmaco di ripartirsi tra due fasi immiscibili tra loro, come per esempio acqua ed olio o acqua ed ottanolo. Il coefficiente di ripartizione K, è il rapporto fra la concentrazione del farmaco che si distribuisce nella fase lipofila e la concentrazione che si distribuisce nella fase acquosa. Più alto è K, maggiore sarà la lipofilia di un farmaco. Questo Coefficiente può essere indicato sia con K che con P, in quanto esso è un numero puro, spesso si esprime in scala logaritmica, per cui viene indicato come logP.

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- logP=0 indica che il farmaco si distribuisce in modo omogeneo tra le due fasi - logP>0 indica che il farmaco è altamente lipofilo e dunque si distribuisce nella fase lipofila - logP...