Nozioni di farmacologia generale PDF

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FARMACOLOGIA E MEDICINA DI LABORATORIO NOZIONI DI FARMACOLOGIA GENERALE DEFINIZIONI • FARMACO: è qualunque sostanza chimica in grado di alterare i processi biochimici del nostro organismo interagendo con i bersagli biologici, cioè esercitare degli effetti sul sistema biologico. Queste interazioni possono verificarsi in diversi tessuti dell’organismo. • MEDICINALE: qualunque prodotto allestito con lo scopo di prevenire, curare, alleviare e diagnosticare una condizione patologica. I medicinali sono composti che contengono un farmaco come principio attivo: Medicinale = principio attivo + → eccipiente (solido) → solvente (liquido) L’eccipiente e il solvente sono sostanze che garantiscono la conservazione del prodotto e un corretto processo di liberazione del principio attivo. Il medicinale deve possedere elementi formali, quali: dose, indicazioni e finalità d’impiego, proprietà vantate, etichettatura, messaggio pubblicitario; ed elementi sostanziali, quali: natura dei componenti (origine dei farmaci), composizione quali- quantitativa (es. vitamine), modalità d’impiego. • FARMACOLOGIA: è la scienza che studia l’azione dei farmaci sugli organismi viventi e i loro principi terapeutici, utili in clinica e nella terapia. La farmacologia medica studia l’azione dei farmaci sugli organismi viventi in ottica terapeutica. • TERAPIA: è la cura. • FARMACIA: preparazione chimica, conservazione, allestimento e dispensazione dei prodotti farmaceutici • FARMACISTA: allestisce i farmaci Un farmaco può essere usato a scopo: - Curativo o Terapeutico: malattia in atto - Preventivo o Profilattico: rischio malattia da prevenire (es: vaccino, antibiotico) E nella sua azione curativa può avere un meccanismo d’azione che descrive l’effetto farmacologico del farmaco e quindi l’uso per il quale è indicato. Il meccanismo d’azione è di tipo: - Eziologico: farmaco che agisce sulle cause → L’eziologia della malattia è la causa della malattia stessa - Sintomatico: farmaco che agisce sui sintomi I medicinali sono farmaci confezionati a scopo medico e sono divisi in diverse FORME FARMACEUTICHE, cioè il modo in cui è stato confezionato il farmaco per poter essere assunto al meglio (capsule, compresse, fiale, creme, sciroppo, …). NOMENCLATURA I medicinali in commercio si classificano in base a: - NOME GENERICO, hanno una Denominazione Comune Internazionale (DCI) uguale in tutto il mondo. È il nome del principio attivo, che permette inequivocabilmente di capire quale sia il farmaco. (Es: Tachipirina → Tachi: veloce, Piros: febbre. Ventolin → ventila) - NOME COMMERCIALE, marchio registrato dalla ditta produttrice, protetto dal brevetto. - MECCANISMO D’AZIONE, effetto farmacologico del farmaco e uso terapeutico. I farmaci sono prima di tutto e coincidono con le sostanze endogene che vengono prodotte dal nostro organismo. Tra EFFETTI FISIOLOGICI ed EFFETTI FARMACOLOGICI non c’è distinzione, sono praticamente la stessa cosa!

L’intensità dell’effetto è determinato dalla concentrazione. I farmaci potrebbero essere: - La copia delle sostanze che il nostro corpo produce - Le sostanze che possono essere prodotte solo chimicamente. La CHIMICA DI SINTESI è importante perché permette la formazione dei principi attivi. La FARMACOTERAPIA nasce con uno studio\conoscenza delle proprietà curative degli estratti\sostanze vegetali. Anche i MICROORGANISMI (funghi e batteri) aiutano alla formazione di principi attivi in quanto da soli formano delle sostanze, soprattutto antibiotici\profilattici. Le Biotecnologie sono applicazioni rese possibili dall’ingegneria genetica, sono un grosso aiuto per la formazione dei principi attivi.

La farmacologia generale si divide in due ambiti: (Domanda d’esame: cosa sono e qual è il comportamento del farmaco sotto questi due punti di vista) 1. FARMACODINAMICA: meccanismo con cui un farmaco esercita sull’organismo. 2. FARMACOCINETICA: movimento del farmaco nell’organismo Andremo a studiare i fattori che determinano e come si comporta un farmaco quando entra nell’organismo.

FARMACOCINETICA C’è una relazione diretta tra le concentrazioni all’interno dei nostri tessuti e l’intensità dell’effetto che il farmaco avrà sul nostro organismo. La farmacocinetica si occupa di come si comporta un farmaco una volta all’interno del nostro organismo in relazione al tempo che intercorre dalla sua somministrazione.

Dal momento dell’assunzione del farmaco inizia il processo di assorbimento che consiste nel passaggio dalla sede di somministrazione al torrente circolatorio, che distruibsce il farmaco nei tessuti. Se la dose somministrata è sufficiente raggiungeremo una concentrazione minima al di sopra della quale il farmaco inizia a fare effetto. Durante un certo lasso di tempo (ordinate) in cui procede l’assobimento, le concentrazioni (ascisse) aumentano fino a raggiungere un picco, oltre il quale le concentrazioni iniziano a scendere fino ad azzerarsi. L’intensità dell’effetto di un farmaco è direttamente proporzionale alla sua concentrazione. • •

EFFETTI COLLATERALI → sono gli effetti avversi di un farmaco. FINESTRA TERAPEUTICA (o Intervallo/Range terapeutico) → L’intervallo di concentrazioni entro cui si ha l’effetto terapeutico desiderato, minimizzando gli effetti avversi.

FARMACODINAMICA Esempio di relazione tra concentrazione e risposta:

Come si valuta un effetto di un farmaco? C’è un MODELLO SPERIMENTALE (un tessuto/organo o comunque qualcosa di isolato), cioè un sistema biologico semplificato che ci può dire qualche cosa sulla possibile azione di un farmaco. I MODELLI SEMPLIFICATI di laboratorio sono modelli isolati che si possono utilizzare come “inizio” per un farmaco. È importante avere questi modelli per poter fare dei test, lavorare al meglio e valutare gli effetti del farmaco. I sistemi biologici ai quali somministrare il farmaco\sostanza sono: cellule, tessuti, animali, ceppi, ecc… → Più il modello è semplice, più l’esperimento può essere dettagliato.

In figura è preso in considerazione l’ESTRADIOLO, un ormone steroideo estrogeno prodotto dalle ovaie derivante dal colesterolo, con struttura steroidea e i suoi effetti sono prevalentemente sessuali (primarie e secondarie regolano prevalentemente fertilità e menopausa). È stato fatto un esperimento in vitro sull’effetto dell’estradiolo in una coltura di cellule tumorali e ne sono state analizzate le funzioni. Nella foto è un ceppo di tumore dipendente dalla concentrazione di Estradiolo. È stato misurato l’aumento della percentuale di cellule in fase S del ciclo cellulare, cioè la proliferazione cellulare. La concentrazione di estradiolo si trova sull’asse orizzontale: la concentrazione delle sostanze utilizzate è espressa dalla MOLARITÀ. • MOLE → È la quantità di sostanza corrispondente al suo peso molecolare espressa in grammi. La mole è la quantità di sostanza che contiene un numero di Avogadro (6,022  1023) di particelle elementari, atomi o molecole. • MOLARITÀ (M) → è il numero di moli (n) di una sostanza contenute in 1l di soluzione. (Log [M] → Logaritmo decimale della molarità). 10-12M è la prima concentrazione che comincia a fare effetto. In questo sistema si ha risposta alle concentrazioni minime di estradiolo che sono 10-12M. Es. Quanti sono gli atomi presenti in 12 g di carbonio 12C h = numero moli m = massa (gr) M = Massa molare (g/mol) n = m/M m=nM M = m/1 La farmacologia studia l’interazione sostanza - bersaglio (recettore). I meccanismi con cui i farmaci esercitano i loro effetti sono legati alla capacità di un farmaco (EFFICACIA DI UN FARMACO) di arrivare a contatto con una cellula e legarsi ad un recettore. I recettori di membrana delle cellule sono quelli intracellulari e quelli transmembrana. Es. le fibre efferenti motrici volontarie somatiche che usano come neurotrasmettitore l’acetilcolina e finiscono su un recettore nicotinico che sta sulla placca neuromuscolare. I messaggi chimici usano lo stesso principio perché si parla sempre di interazione della sostanza con il bersaglio molecolare recettori su cui la sostanza agisce. L’effetto di un farmaco sul sistema biologico è possibile solo se sul sistema (cellula, tessuto, organo) sono presenti i recettori per far legare farmaco – sostanza bersaglio. Qualunque molecola che ha un ruolo funzionale all’interno dell’organismo può essere un potenziale bersaglio per l’effetto di un farmaco. La fibra scheletrica si contrae in presenza di acetilcolina in quanto sono presenti dei recettori nicotinici in grado di indurre una risposta. È importante la sostanza in termini di densità per volumi di soluzione perché l’effetto che osserviamo è la capacità della sostanza di legare i recettori delle cellule bersaglio, modificarne l’attività di ottenere l’effetto in termini molecolari: questo effetto deriva dalla capacità dell’estradiolo di arrivare a contatto con le cellule, penetrare nelle cellule (ormoni steroidei sono intracellulari), legarsi al recettore e indurre una risposta di proliferazione. DEFINIZIONI (Domanda d’esame → Fare esempi tra i farmaci che conosco di molecole che si comportano da agonista e antagonista → più ne ho meglio è) Un farmaco può essere agonista o antagonista a secondo del recettore a cui si lega. I farmaci che attivano i recettori sono chiamati agonisti recettoriali, mentre con gli antagonisti recettoriali non si attiva il farmaco. • AGONISTA RECETTORIALE → Qualunque farmaco che si lega ad un recettore e genera una risposta biologica equivalente a quella del recettore endogeno • ANTAGONISTA RECETTORIALE → farmaco che si lega con alta affinità al recettore ma la sua proprietà è quella di inibire (non attivare) l'effetto dell'agonista endogeno che agisce attraverso lo stesso recettore Il legame farmaco – recettore dipende dall’affinità del farmaco. • AFFINITÀ → è la capacità di un farmaco di legarsi ad un recettore, per definire l'affinità bisogna tener conto della concentrazione, più è alta l'affinità più bassa sarà la concentrazione del farmaco. L’affinità sta alla base della selettività di un farmaco: più è affine più è selettivo. L’affinità è anche indice della potenza: più un farmaco è affine ad un recettore più il farmaco è potente.

Per avere un effetto bisogna soddisfare l’affinità, nel grafico ad esempio fino a che la concentrazione di Estradiolo non è all’incirca Log[M] -12 non si avrà alcun effetto. L’EFFICACIA di un farmaco è l'entità massima dell'effetto che il farmaco può indurre (effetto=risposte biologiche generate che sono regolate dall'attività intrinseca del farmaco). L'attività intrinseca del farmaco è indice della sua efficacia. La TEORIA DELL'OCCUPAZIONE dice che l'effetto di un farmaco è proporzionale alla quantità di recettori occupati; il parametro che la definisce è l’efficacia intrinseca, che è la capacità di trasformare l'occupazione dei recettori in una risposta. • EFFICACIA INTRINSECA → proprietà secondo cui all’interazione tra molecole segua o non segua un effetto. Assume dei valori numerici: 0 quando c’è legame ma non c’è effetto (antagonista). Quanto più è elevata l’efficacia intrinseca, tanto più avremmo l’effetto massimo. • AGONISTA COMPLETO → un farmaco che si lega ad un recettore e produce la risposta massima. • AGONISTA PARZIALE → un farmaco che si lega ad un recettore e produce una risposta minore rispetto ad un agonista completo. Osservando il grafico possiamo notare le relazione tra concentrazione e risposta. Se c’è l’effetto, il grafico consente di quantificare: • EFFICACIA FARMACOLOGICA → è capacità del farmaco, una volta legato al recettore, di indurre modificazioni che portano ad effetti biologici (capacità di attivare o non attivare il recettore a cui si lega). • POTENZA FARMACOLOGICA → è l’intervallo di concentrazione in cui si manifesta l’effetto. Un farmaco è potente quando induce effetti anche a basse concentrazioni). Per indicare la potenza bisogna prendere il valore della concentrazione della sostanza a cui corrisponde il 50% dell’effetto massimo → Il parametro è detto Dose efficace al 50%. Affinità, potenza ed efficacia caratterizzano l’interazione farmaco – recettore.

L’ANTAGONISTA RECETTORIALE è l’affinità con un recettore che non evoca nessun effetto diretto, quindi ha un’efficacia intrinseca nulla. È in grado di antagonizzare (opporsi) all’eventuale azione di agonisti. Gran parte dei farmaci sono antagonisti recettoriali. L’effetto degli antagonisti dipende dalla capacità di interferire con il legame al recettore di un agonista. Queste definizioni sono sinonimi: • Antagonisti competitivi – non competitivi • Antagonisti sormontabili – non sormontabili • Antagonisti reversibili – irreversibili -

L’ANTAGONISTA COMPETITIVO compete con l’agonista per lo stesso recettore, è un legame reversibile che può essere rotto aumentando la sola quantità dell’agonista. La competizione tra agonista e antagonista si gioca in termini di AFFINITÀ e prevale chi ha l’affinità maggiore, ma conta anche la CONCENTRAZIONE. Nel pannello superiore possiamo vedere cosa succede al grafico della relazione della concentrazione e risposta di un agonista quando compete con l’antagonista per il medesimo recettore (curva blu = agonista). In presenza di una concentrazione variabile dell'antagonista la curva dell'agonista si sposta sempre di più verso destra. L'agonista in presenza dell'antagonista diventa sempre meno potente perché gli viene sottratta una quota di recettori, però l'effetto massimo può esser raggiunto lo stesso con l'aumento della dose di agonista. La curva dell’agonista si sposta progressivamente su intervalli di concentrazione più alti. La potenza apparente dell’agonista si riduce progressivamente mentre la concentrazione di antagonista aumenta e per farla crescere serve aumentare la concentrazione di agonista. Un antagonista ha effetto proporzionalmente alla sua capacità di interferire con l’agonista. -

L’ANTAGONISTA NON COMPETITIVO è un legame irreversibile, quindi anche con l’aumento della sostanza agonista non lo si può staccare, determinando un annullamento dell’efficacia della sostanza agonista. Non consente la competizione perché è un legame chimico di tipo covalente.

Tutta la farmacodinamica ruota attorno al concetto di recettore.

La figura rappresenta una terminazione nervosa colinergica (Acetil Coa) che finisce su una cellula bersaglio in grado di rispondere ai segnali dati dall’acetilcolina. L'Acetilcolina è il trasmettitore di tutti i nervi che controllano la muscolatura volontaria (vedi placca neuromuscolare) attraverso recettori nicotinici, che sono diversi dai recettori muscarinici. I recettori muscarinici mediano l’azione dell’acetilcolina quando questa è il trasmettitore delle fibre autonomiche vegetative del sistema nervoso autonomo (neurovegetativo) sul versante parasimpatico. La differenza tra i recettori nicotinici sul muscolo e i recettori muscarinici sui tessuti che rispondono al sistema nervoso autonomo consente di avere farmaci che agiscono sulla muscolatura scheletrica e farmaci che agiscono solo sulle risposte vegetative colinergiche parasimpatiche. I recettori catecolamine sono noradrenalina e adrenalina.

Quali sono le principali categorie di funzioni vegetative? Sono tutte quelle che coinvolgono: - Muscolo cardiaco: attività cardiaca - Secrezioni ghiandolari esocrine: lacrimali, sudoripare, gastriche, pancreatiche, salivari, trachea e bronchi, … - Muscolatura liscia: peristalsi, vie urinarie, pareti dei vasi, …

La farmacocinetica è il movimento del farmaco nell’organismo. Si può dividere in tre fasi: 1. ASSORBIMENTO (Biodisponibilità) : è per definizione il passaggio di un farmaco all’interno dell’organismo nella circolazione sistemica, veicolato a tutti i tessuti. 2. DISTRIBUZIONE (Volume di distribuzione): distribuzione del farmaco nell’organismo. 3. ELIMINAZIONE (Clearance): processi dell’organismo per eliminare ogni sostanza al suo interno. Il tempo di emivita di un farmaco è il tempo necessario per cui l’organismo è in grado di eliminare metà del farmaco presente al suo interno. Più ampio è il tempo di emivita, più è alto il tempo di distribuzione del farmaco. SOMMINISTRAZIONE DI UN FARMACO Un farmaco può essere somministrato in forma: - Locale (o topica): quando il farmaco non entra nel sangue - Sistemica: quando il farmaco viene assorbito nella circolazione generale Tutto l’organismo è esposto al farmaco che viene veicolato dalla circolazione sistemica. Nel processo di distribuzione il farmaco va ovunque nell’organismo comprese le sedi dove vogliamo ottenere l’effetto terapeutico. Gli effetti ci saranno nei tessuti che hanno una sufficiente quantità di recettori in cui il farmaco sarà in grado di agire. Il farmaco può circolare libero o insieme alle proteine plasmatiche o proteine tissutali. Il gradiente di concentrazione della frazione libera del farmaco veicola come il farmaco si sposta all’interno del dell’organismo. • ESCREZIONE DIRETTA → Il farmaco viene escreto tramite le feci. Un farmaco è anche una molecola che ha la possibilità di essere riconosciuta dagli enzimi presenti nei tessuti. • BIOTRASFORMAZIONE è la trasformazione di un farmaco in un metabolita (simili all’ammoniaca che viene trasformato in urea) Il gradiente di concentrazione in forma libera determina il fatto che il farmaco venga assorbito e distribuito nel sangue e nei tessuti e poi venga eliminato. I criteri di classificazione sono differenti, utilizzano terminologie diverse. Le due categorie principali sono: - VIE SISTEMICHE o Vie enterali: sono una famiglia di vie che comprendono tutte le vie sistemiche del tratto gastrointestinale partendo dalla via orale fino alla via rettale. o Vie parenterali: tutte le altre vie sistemiche che non passano dal tratto gastrointestinale - VIE LOCALI (o topiche): cutanee, mucose. Consistono nell’applicazione locale di un farmaco senza assorbimento sistemico.

Esistono però anche altre sottocategorie: - Vie naturali (incruente): quelle vie che sfruttano le modalità di ingresso fisiologico nell’organismo - Vie artificiali (cruente): si ricavano una via che normalmente non esiste (iniezione)

La figura rappresenta l’organismo nel complesso con la Grande e Piccola Circolazione. Ogni lettera indica le possibili sedi di somministrazione di un farmaco nell’organismo. Sede di somministrazione: A. TRONCO TISSUTALE → iniezione in un tronco arterioso. È poco usata, si usa nelle chemioterapie antitumorali dove voglio che il farmaco abbia una concentrazione più alta in un determinato tronco tissutale. B. ENDOVENOSA → modalità particolare perché salta la fase di assorbimento, può essere somministrato in qualunque vena e consente un controllo più preciso sulla quantità di farmaco somministrato . È una somministrazione delicata perché espone l’endocardio e i capillari polmonari a concentrazioni di farmaco molto superiori a quelle terapeutiche. La Biodisponibilità è massima. C. TUTTE LE ALTRE VIE di somministrazione → intramuscolare, buccale, sub linguale, transdermica, ecc. D. INALATORIA → Aerosol, gas o polveri. Ha un effetto sistemico quasi immediato ma ha anche un effetto primariamente locale per i trattamenti delle affezioni bronchiali, riducendo l’impatto sistemico del farmaco sul resto dei tessuti dell’organismo. E. ORALE e in parte RETTALE → Il sangue refluo del canale rettale, in parte finisce al fegato e in parte nella circolazione sistemica tramite la vena cava. Prima di arrivare al circolo sistemico passa dal fegato, dove può andare incontro a biotrasformazione, oppure va nei canalicoli biliari per entrare nel ricircolo enteroepatico. L’Effetto di primo passaggio è la possibilità che una quota minore o maggiore della dose di farmaco somministrata si perda durante il processo di assorbimento e primo passaggio nella parete intestinale, circolo portale e fegato e non raggiunga la circolazione sistemica. È tipico di queste somministrazioni. PRINCIPALI FATTORI FARMACOCINETICI Primo stadio: ASSORBIMENTO Si definisce ASSORBIMENTO il passaggio di un farmaco dalla sede di somministrazione alla circolazione sistemica. In tutte le somministrazioni, tranne quella endovenosa (che per definizione è 100% perché va direttamente in circolo), una frazione più meno importante della dose andrà perso. Fa eccezione la via endovenosa, la quale salta la fase di assorbimento e ci dà un controllo preciso d...