1 Farmacologia generale PDF

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FARMACOLOGIA Per farmaco si intende qualsiasi sostanza che introdotta capace di indurre cambiamenti delle funzioni biologiche tali da modificare la delle cellule, inoltre esso deve essere inserito nella Farmacopea Ufficiale per poter essere preparato o venduto legalmente. Scopo della farmacologia di...

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FARMACOLOGIA Per farmaco si intende qualsiasi sostanza che introdotta nell'organismo è capace di indurre cambiamenti delle funzioni biologiche tali da modificare la funzionalità delle cellule, inoltre esso deve essere inserito nella Farmacopea Ufficiale per poter essere preparato o venduto legalmente. Scopo della farmacologia è di fornire informazioni sull’origine, farmacocinetica, farmacodinamica, usi terapeutici, possibili reazioni avverse e interazioni. In generale un farmaco può essere curativo o sintomatico, profilattico o diagnostico: se la modificazione indotta dal farmaco è positiva si parla di medicamento, se negativa allora di tossico o veleno. Un farmaco può diventare un tossico a dosi elevate o causare variazioni funzionali inutili. La tossicologia si occupa delle sostanze estranee all’organismo in grado di avere effetti indesiderati o tossici. Si parla di veleno invece quando per una sostanza non esiste una dose per la quale si può ottenere un effetto medicamentoso. Esso può essere di origine minerale (solfato di bario usato in diagnostica), animale (Insulina dal fegato del maiale) e vegetale (papavero dal quale si ricava l'oppio e poi la Morfina). Un farmaco può essere naturale (Digitale), di sintesi (Diacetilmorfina ottenuta in laboratori), di semisintesi (Morfina modificando il prodotto naturale) ed ottenuto con la tecnica del DNA ricombinante (si inserisce nel DNA il gene che codifica per quella proteina inserendolo nel genoma dell'escherichia coli). Tra le caratteristiche principali del farmaco abbiamo la capacità chimico-fisiche, quelle di legarsi a recettori di membrana o intramembranosi e la capacità di legarsi a proteine del sangue per essere trasportato a livello del sito d'azione. Alcuni farmaci agiscono tramite antagonismi chimici e interagiscono quasi esclusivamente con molecole di acqua senza coinvolgere specifiche interazioni con recettori (ESEMPIO: i chemioterapici antibatterici e antivirali agiscono sui substrati dei microrganismi responsabili dell’infezione, senza interagire col paziente) Inoltre il farmaco deve essere una sostanza eliminabile e l’equilibrio tra assorbimento, distribuzione ed eliminazione deve essere tale da poter ottenere un’appropriata durata d’azione compatibile con le finalità terapeutiche. Le caratteristiche di un soggetto possono rendere più o meno efficace un farmaco o rendere tossiche dosi ritenute medicamentose. Ci sono 5 branche della Farmacologia: 1) FARMACOGNOSIA: conoscenza della derivazione del farmacognosia 2) FARMACOTERAPIA: applicazione terapeutica del farmacognosia 3) FARMACODINAMICA: ciò che il farmaco fa all'organismo 4) FARMACOCINETICA: ciò che l'organismo fa al farmaco 5) TOSSICOLOGIA: effetti tossici del farmaco. FARMACODINAMICA Una sostanza estranea introdotta nel nostro organismo o si comporta come una sostanza inerte (non ha effetti) o come un farmaco (produce effetti). La variazione funzionale è promossa dall’interazione fisico-chimica del farmaco con la materia vivente; le molecole interessate all’interazione sono dette recettori. Vi sono esempi di farmaci che interagiscono con al materia vivente con un meccanismo più semplice , tali sostanze osmoticamente attive (glicerolo, mannitolo) sono in grado di stimolare la diuresi o ridurre

l’edema cerebrale. Un altro caso è quello di composti che si combinano chimicamente con piccole molecole o con ioni (antiacidi gastrici che neutralizzano HCL) La maggior parte dei complessi molecolari, recettori o bersagli è costituita da proteine presenti a livello della membrana o liquido extracellulare. Qualche volta il bersaglio è il DNA (antineoplastici alchilanti, chemioterapici antinfettivi) Caratteristiche dell’azione farmacologica L'azione farmacologica (definita anche azione, natura, tipo d’azione) può essere stimolante (aumenta attivazione funzionale) inibente (diminuisce attivazione funzionale) monofasica (o stimolante o inibente) bifasica (entrambe), locale o regionale o sistemica, l’effetto stimolante precede quelli inibente. Rapporti azione farmacologica/tempo L’azione farmacologica ha un determinato andamento temporale: 1) fase di latenza (intervallo di tempo che intercorre tra la somministrazione e la comparsa effetti) 2) incremento (aumento azione farmacologica) 3) acme (picco dell'azione farmacologica) 4) decremento (inizia a scomparire) Rapporto azione farmacologica/sede Locale o topica: se interessa una sola zona di applicazione Regionale: se interessa una regione intera Generale o sistemica: tutto l’organismo

Rapporti dose/azione farmacologica La dose è il fattore che maggiormente può influenzare l'intensità, la durata e la latenza, la costanza e la reversibilità dell'azione del farmaco, in tal caso l’azione è dose-proporzionale: col crescere della dose compare dapprima, a basse dosi, un effetto di tipo stimolante, a dosi più alte, uno inibente (tutto o nulla) dose-limite: al crescere della dose corrisponde un aumento di intensità, durata, ma diminuisce la latenza (risposte graduali) Un’altra caratteristica dell’azione farmacologica è la frequenza di comparsa (incidenza): 1) Azione costante: si presenta nel 100% degli individui 2) Azione incostante: si presenta in misura maggiore o minore a seconda della percentuale di soggetti in cui è presente l’azione

Sul 1° grafico asse x (dose), asse y (azione farmacologica) abbiamo 3 andamenti: A) Andamento rettilineo: ad un dato aumento della dose corrisponde un proporzionale aumento dell'azione del farmaco. (1° Legge dose-proporzionale). B) Andamento parabolico: meno frequente della S italica, alle prime somministrazioni anche a basse dosi abbiamo grandi effetti ma nella seconda parte della curva questi effetti diventano sempre minori. C) Andamento ad S italica: è il più frequente, alle prime somministrazioni pur a dosi elevate abbiamo un basso effetto, segue una seconda parte della curva dove anche incrementi minimi della dose causano grandi aumenti dell'effetto. Ai valori 1 e 2 dell'asse x pur raddoppiando i valori della dose non ottengo un effetto significativo, ma ai valori 8 e 9 otterrò degli effetti farmacologici che aumentano significativamente (zona grilletto). È possibile esprimere le dosi utilizzando diverse unità di misura, ciò dipende dallo stato fisico del farmaco: gassoso, liquido, solido. Sul 2° grafico asse x (tempo) asse y (effetto farmacologico): A) Sostanze usate per la frustata (come l'Adrenalina in caso di stress) sono naturalmente secrete dall'organismo in condizioni particolari, raggiungono subito l'acme del loro effetto in loro tempo e subito i loro valori diminuiscono, nel caso particolare dell'asistolia si fa un'iniezione a livello del cuore (miocardio) perché per via endovenosa l'Adrenalina rimarrebbe nel torrente ematico.

B) Sostanze che hanno lunghi tempi di latenza (assorbimento veloce ma escrezione lenta), devono liberare il loro principio attivo lentamente nel corso della giornata per non far ricomparire nuovamente il disturbo dopo poche ore. Sul 3° grafico asse x (durata azione) asse y (intensità azione): A) Via endovenosa: l'assorbimento viene saltato (immissione diretta nel sangue riducendo al minimo la latenza), si distribuisce velocemente ai tessuti grazie al sangue, poi ne segue un'eliminazione molto più lenta. B) Via sottocutanea: tempi di assorbimento, distribuzione e di eliminazione sono più o meno proporzionati nel tempo tra di loro. C) Via gastrica: assorbimento molto lento perché soltanto i villi intestinali hanno grandi capacità assorbenti (diverse ore), poi il farmaco dovrà affrontare il "first pass" epatico che degraderà significativamente la sostanza per poi raggiungere la vena cava inferiore che sfocia nell'atrio dx e solo ora potrà essere distribuito. E' importante quindi saper dosare il farmaco avendo a disposizione la dose utilizzabile (Du) tra la minima e la massima dove tra esse troviamo: vicino la massima la dose letale (Dl) (Non superiore alla capacità recettiva, o superfice di applicazione) la dose tossica (Dt) vicino la minima abbiamo la dose non dannosa ma utile (Dn) (Non inferiore al peso della molecola) la dose insufficiente Per zona maneggevole indichiamo l'intervallo di dose max e min utile alla produzione di effetti senza che insorgano effetti collaterali. Per quoziente terapeutico(indice terapeutico) si intende il rapporto tra dose media tossica/dose media medicamentosa allo scopo di scoprire quanto bisogna aum il denominatore per ottenere gli effetti desiderati o meglio DL50%/DE50% I fattori che influenzano l'azione farmacologica sono: i fattori del farmaco (dose, proprietà fisicochimiche), associazione con altri farmaci, preparazione farmaceutica (influenza biodisponibilità principio attivo) e soggetto (stato fisiologico, patologico, capacità di metabolizzare ed eliminare il farmaco, sensibilità accresciuta (idiosincrasie, allergie) o ridotta, età, sesso, specie, peso. Meccanismi d’azione dei farmaci L’effetto farmacologico quindi dipende dall’interazione del farmaco con i complessi molecolari o componenti extracellulari. Da ciò si evince che: il farmaco è capace di modificare qualsiasi funzione dell’organismo; non crea effetti ma modula le funzioni proprie dell’organismo. Le proteine cellulari formano la più importante classe di recettori pe i farmaci. Possono rappresentare proteine con attività enzimatica fondamentali per processi metabolici o regolatori (acetilcolinesterasi), proteine coinvolte nel trasporto (Na/K ATPasi, carriers) proteine con ruoli strutturali. Ne consegue che se un farmaco agisce su un recettore che svolge piu funzioni può avere effetti generalizzati e probabilmente tossici. ESEMPIO: i glicosidi digitalici utilizzati nello scompenso cardiaco possono anche avere reazioni avverse Dall’altra parte se un farmaco agisce su recettori specifici i suoi effetti saranno specifici , e quelli secondari ridotti al minimo, ma la tossicità potrebbe non esserlo, ad esempio se la funzione regolata

fosse di vitale importanza il farmaco potrebbe essere pericoloso. QUINDI: più il farmaco è potente, più è alta la sua affinità per il bersaglio, più bassa sarà la dose da somministrare, piu sicuro è il suo uso. ESEMPIO: antidepressivi di prima generazione (triciclici) sono in grado di interferire con il trasportatore delle monoammine impedendo la ricaptazione delle catecolamine (nora, dopa, adrenalina) e della serotonina; bloccano inoltre il siti di legame dei recettori muscarinici determinando reazioni avverse. Quelli di seconda generazione sono più selettivi per la serotonina e non interferiscono con altri neurotrasmettitori e quindi usati a dosi piu basse. - L’effetto collaterale è sempre non intenzionale e viene evidenziato a dosi normalmente impiegate, quindi non a causa di un sovradosaggio. Tutti i farmaci presentano effetti collaterali a cui molte volte bisogna abituarsi perché è la patologia principale che deve essere combattuta. Gli effetti collaterali sono connessi alle proprietà del farmaco: per esempio, gli antinfiammatori bloccano le COX 1 e 2 (COX = ciclo ossigenasi) riducendo le prostaglandine; ciò aumenta la possibilità di irritazione gastrica per diminuzione del muco, quindi possono causare gastrite; anche la xerostomia da anticolinergici è un effetto collaterale. - La reazione avversa (ADR = adverse drug reaction) è una qualsiasi reazione nociva non intenzionale che si verifica a dosi normalmente usate in terapia o che si può verificare a seguito di particolari modifiche fisiologiche come la gravidanza, l’allattamento, la senescenza o alcune patologie che determinano una modificazione della fisiologia dell’organismo e le sue modalità di metabolizzazione. La reazione avversa coinvolge meccanismi sia di tipo farmacologico (inerenti il farmaco), sia immunologico (perché il farmaco si comporta da antigene), sia metabolico (perché i farmaci possono interferire col metabolismo), che possono causare una nuova patologia definita iatrogena (cioè mediata da farmaci) che potrebbe anche determinare la morte del paziente stesso

FARMACOCINETICA Essa fornisce le basi per stabilire dosaggi e via di somministrazione. Le 4 fasi fondamentali della Farmacocinetica sono: 1) 2) 3) 4)

Assorbimento Distribuzione Metabolismo Escrezione

L’entità di tali processi misurata con l’adozione di parametri farmacocinetici poiché l’effetto del farmaco dipende dalle concentrazioni della concentrazione a livello del tessuto bersaglio. Da queste esperienze sono raccolte informazioni quali: Range delle concentrazioni terapeutiche QT (IT) Massima dose tollerabile Numerosi fattori fisiologici, genetici e patologici Attraverso il monitoraggio terapeutico, le conoscenze apprese sono impiegate nella pratica clinica per ottimizzare il trattamento farmacologico

Vie di somministrazione: Naturali Enterali (comode, economiche, sicure, ma caratterizzate da una maggiore variabilità interindividuale in fase di assorbimento) - Via orale: Vantaggi: la più utilizzata perché è comoda e sicura per il trattamento di malattie sistemiche Svantaggi: la biodisponibilità del farmaco che raggiunge la circolazione sistemica può essere molto variabile causa dell’inattivazione nel tratto gastroenterico o nel fegato dove raggiunge la circolazione portale (metabolismo di primo passaggio). Un secondo svantaggio è caratterizzato dalla latenza con la quale compare l’effetto farmacologico, tale caratteristica ne limita l’uso in situazioni di emergenza o scarsa collaborazione del paziente in situazioni quali vomito nauseo o stato di incoscienza. ESEMPIO: linezolid, farmaco ad elevata biodisponibilità, Acido acetilsalicilico, farmaco a bassa biodisponibilità, per l’elevata quota di farmaco metabolizzata prima di raggiungere la circolazione sistemica. Quindi è possibile somministrare una dose maggiore e in tal caso il farmaco deve avere un elevato indice terapeutico per evitare reazioni avverse non adatta per antibiotici perché idrofili e poco assorbibili dalla mucosa gastro-intestinale, influenzata dalla presenza di cibo nello stomaco - Via rettale: Impiegata allo scopo di avere effetti sistemici o locali Vantaggi: Utile in situazioni di nausea, vomito ecc. Svantaggi: Assorbimento incompleto e tempo di latenza elevato. Utile per i farmaci sintomatici (fans) poiché la mucosa rettale attraverso la vena emorroidale superiore e parte del plesso medio sono tributari della vena porta ESEMPIO: diazepam, paracetamolo - Via sublinguale: Vantaggi: adatta per le situazioni di emergenza a causa della bassa latenza infatti i capillari sublinguali sono tributari della vena cava superiore che sbocca nell'atrio dx garantendo un veloce innesto nel torrente ematico evitando la metabolizzazione epatica, evita l’esposizione al tratto gastrointestinale per farmaci instabili a PH acido. ESEMPIO: per questa via vengono somministrati i nitrati per ovviare all'angina pectoris (ma si utilizza anche Morfina per sedare il simpatico che è iperattivo per colpa dell'ansia ed il cuore consumerebbe più ossigeno e questa risulta solo una terapia sintomatica). Svantaggi: Tra gli svantaggi abbiamo la non idoneità per tutte le emergenze poiché i suoi dosaggi sono incerti. Artificiali Parentali (per i farmaci che non attraversano lo mucose (idrofili) o che vengono inattivati da processi digestivi).

- Via endovenosa: (non esiste fase di assorbimento) Vantaggi: consente di evitare la latenza e la variabilità degli effetti per mano dell'assorbimento, via d'elezione per le emergenze e modulazione dell'effetto terapeutico somministrando grandi volumi di liquidi per lunghi periodi, permette di raggiungere in poco tempo concentrazioni plasmatiche terapeutiche (iniezioni intrarteriosa per tessuti esposti da quell’arteria). Impiegata per il trattamento di neoplasie primitive o lesioni metastatiche. La durata della somministrazione: secondi (push), 1-2 mnt (bolo), ore, giorni, settimane (infusioni) in base al range e all’ IT ESEMPIO: farmaci con un ristretto range e basso IT somministrati in push o bolo creerebbero concentrazioni elevate rapide e quindi tossicità Svantaggi: inadatta per soluzioni oleose, effetti tossici locali o sistemici per il rapido raggiungimento di alte concentrazioni plasmatiche. - Via intramuscolare: Vantaggi: offre maggiore rapidità di assorbimento grazie al livello di perfuzione, adatta per volumi moderati, veicoli oleosi ne rallentano l’assorbimento Svantaggi: è controindicata con l'accoppiamento agli anti-coagulanti e bisogna ricordare che ogni farmaco ha un pH: a pH 4 la via intramuscolare è dannosa mentre la via endovenosa no, infatti se inetto nel sangue una soluzione acida il sangue la neutralizza con l'acido carbonico permettendo un range di somministrazione da 3,5 a 8,5. - Via sottocutanea: Vantaggi: adatta per sospensioni insolubili ed impianto di pellet solidi ed offre una buona velocità di assorbimento e se associato ad un vasocostrittore si ha un aumento dell'effetto localizzato data la scarsa perfusione rispetto al tessuto muscolare ESEMPIO: preparazioni di zinco-insulina rallentano l’assorbimento di insulina Svantaggi: inadatta per grandi volumi e causa dolori - Via intratecale Iniezione del farmaco nello spazio subaracnoideo utilizzata per anestesia regionale ESEMPIO: ropivacaina per intervento agli arti inferiori o morfina per il trattamento del dolore Altre vie -Via Nasale: usati per somministrare farmaci ad azione locale o sistemica, tuttavia l’assorbimento è irregolare -Via inalatoria: aerosol (gassosi), nebulizzazioni (liquidi), micronizzazione (polvere) sfruttando l'elevata capacità assorbente dell'epitelio polmonare riccamente vascolarizzato, utilizzata per l'anestesia generale e per le emergenze. ESEMPIO: glucocorticoidi, e B-antagonisti per l’asma - Vie mucose: nasofaringea, orecchio esterno, congiuntivale, uretrale, vescicale, vaginale - Via cutanea: applicazione di creme e pomate per azione topica dove la Biodisponibilità è uguale 0. Non è da sottovalutare la quota di farmaco che raggiunge la circolazione sistemica. La via può essere transdermica quando la cute non rappresenta il bersaglio ma una superficie assorbente (fentanil per l’osteoporosi) Passaggio attraverso le membrane

Il passaggio attraverso la membrana plasmatica di una cellula eucariote può avvenire: Diffusione passiva: sfruttato dalle molecole liposolubili che possono attraversare la membrana Avviene grazie al gradiente di concentrazione ed è sfruttato da molecole di piccole dimensioni a condizione che siano elettricamente neutri; 1) in generale la maggior parte dei farmaci sono acidi o basi deboli pertanto il PH dell’ambiente determinerà la frazione non ionizzata che può diffondere attraverso le membrane. Questa frazione dipende dalla natura del farmaco e dalla sua costante di dissociazione (pKa) che rappresenta il pH al quale il 50% delle molecole in soluzione si trova in forma ionizzata (Henderson-Hasselbach). I valori di pKa a pH fisiologico mostrano notevoli differenze per i diversi farmaci. Quelli che si comportano da acidi (acido acetilsalicilico) saranno tanto più in forma ionizzata quanto maggiore sarà il pH del tessuto (ambiente basico). Quindi a pH acido gli acidi passeranno più facilmente cosi quelli basici a pH basico 2) Un’altra caratteristica fondamentale è la liposolubilità (rapporto lipidi/acqua), maggiore sarà il rapporto piu facile sarà il passaggio (esempio: Ormoni steroidei) 3) Altra caratteristica è il grado di aggregazione e dalla formazione di complessi con altre molecole

B) Trasporto mediato da carriers: per le molecole idrosolubili di maggiori dimensioni attraverso trasporto facilitato (secondo gradiente), trasporto attivo (contro gradiente con ATP). In entrambi i casi il trasporto è selettivo e saturabile cioè specifico per determinati substrati, infatti tale sistema di trasporto è presente a livello degli organi escretori (fegato, rene) e sulla mucosa intestinale D) Endocitosi: per le macromolecole e molecole ionizzate, tramite invaginazione della membrana. Il farmaco può essere degradato dall’azione lisosomiale o reimmesso nell’ambiente extracellulare. L’assorbimento quindi è un processo in base al quale un farmaco viene trasferito dal sito di somministrazione alla circolazione sistemica, questa fase fa seguito a tutte le vie di somministrazione tranne quella: endovenosa, intrarteriosa e intratecale e non è auspicabile dopo l’applicazione topica. Molte ...