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Appunti Farmacologia - Docente Marinella Vairetti
- Farmacodinamica.
- Farmacocinetica.
- Farmaci Biotech.
- Farmaci Biosimilar....

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FARMACOLOGIA Docente: Marinella Varetti ! Definizione generica di “farmaco”: deriva dal greco pharmakon, significa veleno, ma anche rimedio; per quanto riguarda l'origine etimologica, in generale, il significato di questa parola è una qualsiasi sostanza che produce un effetto biologico (non specificato se positivo o negativo).! Secondo l’OMS, invece, la parola farmaco, indica una molecola/sostanza in grado di modificare le funzioni biologiche, e gli stati fisiologici, a beneficio del paziente.! Secondo l’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco), un farmaco è una sostanza, o un’associazione di queste, impiegate per curare o prevenire le malattie.! Un farmaco è composto da un principio attivo, che è la molecola di interesse, e dagli eccipienti, che sono sostanze che proteggono il principio attivo (farmaco), il quale deve mantenere la propria struttura per poter agire.! In genere i farmaci vengono classificati in base a: ! - L’azione che svolgono, ma più in particolare sull’organo che agiscono. Questa è la cosiddetta farmacologia speciale, che si occupa di studiare le varie classi o categorie terapeutiche, all’interno delle quali troviamo farmaci che agiscono su uno stesso organo, ma secondo diversi meccanismi; alcuni esempi di classi di farmaci:! - Anticoagulanti.! - Inibitori della secrezione gastrica. ! - Modalità di produzione. Esistono farmaci di diversa origine: ! - Farmaci prodotti a livello industriale. La loro produzione richiede un processo di tipo industriale, possono essere suddivisi in;! • Semplici: farmaci chimici. Richiedono dei processi industriali semplici, per la produzione di molecole altrettanto semplici (ad es. aspirina, farmaco chimico con struttura semplice, contenente 21 atomi);! • Complessi: farmaci biotecnologici. Comprendono ormoni (3000 atomi), anticorpi monoclonali (25000 atomi), vaccini. Sono molecole completamente diverse dai farmaci chimici; hanno un numero di atomi nettamente superiore, hanno una struttura più complessa. ! - Farmaci preparati in farmacia (preparati gaelici), e si distinguono in;! • Formule magistrali: preparati su prescrizione medica, con determinate caratteristiche, destinati ad un preciso paziente. ! • Formule officinali: preparati dal farmacista sulle indicazioni della Farmacopea europea, o della Farmacopea Ufficiale della Repubblica Italiana; vengono direttamente forniti ai pazienti, da parte delle farmacie.! La farmacologia è convenzionalmente suddivisa in 3 fasi principali;!

- Fase farmaceutica. Riguarda principalmente la forma farmaceutica (capsule, compresse,

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supposte, soluzioni, aerosol..). Comprende lo studio della disgregazione della forma farmaceutica, le diverse modalità di rilascio del principio attivo in base alla forma farmaceutica, in modo che il principio attivo possa essere assorbito. Gli eccipienti presenti nelle diverse forme farmaceutiche, garantiscono che il principio attivo non venga distrutto durante, ad esempio, l’assorbimento; pertanto, la forma farmaceutica dev’essere adeguata alla specifica via di somministrazione, e cede il principio attivo in modo che venga assorbito, per andare ad agire sul proprio target.! Fase farmaco-cinetica. Comprende tutti i processi che condizionano la concentrazione di farmaco al sito d’azione, che sono (ovviamente il farmaco deve essere presente in una dett. concentrazione nel sito di azione);! - Assorbimento; in che modo il farmaco viene assimilato?! - Distribuzione; dove va?! - Metabolismo; come viene scomposto?! - Escrezione; in che modo esce dall’organismo?!

- Fase farmaco-dinamica. Studia l’interazione e il legame del farmaco con i recettori, l’attivazione del recettore e i processi che ne derivano. Viene definito agonista un farmaco che agisce su un recettore e lo attiva. ! Il legame del farmaco con un recettore, va a modulare dei segnali all’interno della cellula dal punto di vista quantitativo, quindi, la modulazione da parte di un recettore non crea delle nuove vie metaboliche, ma va a modulare delle vie metaboliche già esistenti all’interno della cellula (che, a seconda del segnale, possono essere potenziate o inibite).! Come abbiamo già detto, esistono varie forme farmaceutiche, ognuna con delle caratteristiche:! - Compresse capsule! - Pomate! - Colliri! - Sciroppi! - Cerotti trans-dermici! - Supposte! - Fiale iniettabili! - Aerosol! *PRINCIPIO ATTIVO (FARMACO) + **ECCIPIENTE = FORMA FARMACEUTICA! *Sostanza dotata di attività farmacologica che deve essere protetta, mediante gli eccipienti, per poter raggiungere il proprio target (recettore) integra; condizione necessaria per poter svolgere la sua funzione.! **Proteggono il farmaco, o principio attivo (ad esempio da alte temperature, succhi gastrici, ecc.) per garantire che raggiunga il suo recettore, integro.! Il principio attivo è contenuto in ogni forma farmaceutica ad un ben preciso dosaggio, il quale varia in base a:! - Principio attivo. Esistono alcuni farmaci “potenti”, ovvero molecole in grado di produrre un effetto anche in piccole quantità; è importante, però, che il farmaco raggiunga il proprio target con una certa concentrazione, per produrre un effetto.! - Forma farmaceutica. Deve garantire che il farmaco arrivi al suo target con una certa concentrazione, che gli permetterà di produrre un effetto.! Gli eccipienti, sono tutte le sostanze diverse dal principio attivo che vengono intenzionalmente aggiunte alla forma farmaceutica, per proteggere il principio attivo stesso. Oltre a salvaguardare il principio attivo, hanno altre funzioni:! - Leganti. Danno compattezza alla forma farmaceutica, tenendo insieme i principi attivi. ! - Disaggreganti. Favoriscono la liberazione del principio attivo, quindi controbilanciano l’azione dei leganti. ! - Lubrificanti. Facilitano la compressione della miscela principio attivo-eccipienti. ! - Coloranti. Vengono impiegati solo quelli ad uso alimentare, e rendono più invitante la forma farmaceutica, ma anche per distinguere una molecola da un’altra. ! - Aromatizzanti. Coprono sapori sgradevoli.! Esistono diversi tipi di forme farmaceutiche. Queste, veicolano il principio attivo rendendolo il biologicamente disponibile (contengono un dispositivo in grado di liberarlo), e permettendogli di raggiungere il proprio target a concentrazioni efficaci; sono inoltre in grado di mantenere costante, nel sito d’azione, la concentrazione del principio attivo per un tempo adeguato, in modo da ottenere l’effetto farmacologico.! La forma farmaceutica trasforma un farmaco (molecola biologicamente attiva), da una forma in cui non potrebbe essere assunta, in un dispositivo che ne facilita l’assunzione e ne garantisce il corretto dosaggio per tutto il tempo richiesto.! Esistono, come già accennato prima, diverse forme farmaceutiche, che sono state create appositamente per adeguarsi a diverse situazioni.!

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Le forme farmaceutiche:! - Aerosol; il farmaco è disperso in particelle liquide, che vengono nebulizzate da % appositi sistemi. Ad oggi disponiamo di aerosol con particelle di diversi calibri, che consentono di agire su precise zone dell’apparato respiratorio: ! - Per i primi tratti dell’apparato respiratorio, verranno impiegate particelle con calibro piuttosto ampio, in modo che si fermino nel tratto iniziale.! - Se il target sono i bronchioli, e gli alveoli polmonari, il paziente dovrà utilizzare aerosol contenenti calibri molto piccoli, inferiori ai 2 μ m, poiché solo in questo modo le particelle potranno raggiungere il sito d’interesse in cui è presente uno stato patologico.! - Capsule; sono costituite da un involucro gelatinoso, che può avere consistenza più o meno rigida (capsule dure, capsule molli), nel quale è contenuto il principio attivo. Grazie a questo involucro, il principio attivo viene preservato, ad esempio, dagli effetti distruttivi dei succhi gastrici, veicolato, e rilasciato nel sito di interesse, evitando dispersioni di sostanza dove non è prevista. ! - Cerotti TransDermici; sono una delle nuove forme farmaceutiche. Sono strutturati come un cerotto, ma sono dotati di un involucro contenente un farmaco adeguato (dev’essere abbastanza liposolubile, per poter attraversare il doppio strato fosfolipidico, e abbastanza potente per poter avere un effetto) e di una membrana che ne controlla il rilascio. Il farmaco viene rilasciato in modo costante nel tempo, tanto che l’efficacia di un cerotto si prolunga anche a 24 ore; questo permette al paziente di assumere una volta al giorno il farmaco, e di avere una sua concentrazione costante nel tempo, importante per ottenere un corretto effetto terapeutico. ! - Colliri; vengono prevalentemente impiegati per trattare patologie oculari; sono % soluzioni sterili, che possono essere acquose o oleose. Negli ultimi anni, molti colliri sono stati prodotti in monodose; ciò assicura una maggiore sterilità del farmaco, e riduce l’utilizzo di conservanti (che possono dare reazioni allergiche): nei colliri non monodose, dev’essere contenuta una certa quantità di conservante, per garantire l’efficacia del farmaco, in genere fino ad un massimo di 28 giorni, dopo i quali non è assicurata una buona sterilità e una corretta conservazione del principio attivo. ! - Compresse; sono ottenute dalla compressione della miscela principio attivo-eccipienti; gli eccipienti, proteggono il principio attivo da luce, umidità, acidità dei succhi gastrici, e controllano il tempo di cessione del principio attivo. Permettono il suo rilascio a livello intestinale, in cui avviene la maggior parte dell’assorbimento. Esistono compresse rivestite da eccipienti che possono essere resine, gomme, zuccheri, cere e plastificanti. % Grazie alla disponibilità di diversi eccipienti, negli ultimi anni sono state prodotte delle compresse a rilascio controllato (quindi, non è una caratteristica esclusiva dei cerotti a rilascio controllato); queste particolari compresse hanno una matrice, nella quale è contenuto il farmaco, e che lo rilascia lentamente nel tempo. In questo modo, il paziente potrà assumere una sola compressa al giorno, che rilascerà il principio attivo lentamente, e avrà quindi una concentrazione di farmaco costante per un lungo periodo. Il sistema di cessione controllata dei farmaci è costituito da due strati esterni (con diverse capacità di dissoluzione), che fungono da barriera, per il nucleo centrale che contiene il principio attivo; le barriere sono applicate a una, o a entrambe le basi del nucleo, tramite un processo di compressione a strati multipli. ! - Fiale iniettabili; la sostanza attiva è preparata in forma liquida. Questa, può essere somministrata per via intramuscolare, endovenosa, sottocutanea, o aerosol. ! - Gocce; possono essere soluzioni acquose o oleose, e sono destinate ad una somministrazione orale, auricolare, o nasale. Le gocce orali risultano adatte alla somministrazione di farmaci ai bambini, per i quali viene calibrata in modo preciso la quantità di farmaco, in base al loro peso. ! - Pomate; sono preparazione semi solide suddivide in: ! - Unguenti; l’eccipiente è in fase unica (grassa o acquosa), in cui sono disperse le sostanze attive liquide o solide; ! - Creme; sono emulsioni di 2 fasi (una grassa e una acquosa), una prevalente sull’altra. Spesso vengono impiegate creme maggiormente ricche in acqua, che evaporando rilasciano il principio attivo. ! - Gel; sono liquidi che contengono una sostanza gelificante. ! - Paste; paste: la sostanza attiva è presente in polvere, dispersa negli eccipienti, che % possono essere grassi o acquosi.! Principalmente impiegate sulla pelle os alle mucose. Solitamente hanno azione locale. ! 3

- Sciroppi; hanno base acquosa, e contengono i principi attivi insieme a sostanze dolcificanti; -

sono particolarmente indicati per pazienti pediatrici, ai quali devono essere somministrati farmaci poco gradevoli, e per calibrare in modo preciso la dose, in base al peso del paziente. ! Sospensioni; il farmaco è presente come polvere, in miscela insieme agli eccipienti, sospesa in un liquido all’interno del quale non può sciogliersi. ! Supposte; gli eccipienti contenuti nelle supposte permettono il rilascio e l’assorbimento del principio attivo; vengono utilizzate per la somministrazione via rettale. !

Le diverse forme farmaceutiche, vengono impiegate in modi differenti, in base alle vie di somministrazione . Le principali sono:! - Via entrale; il principio attivo contenuto nella preparazione deve entrare nel tubo digerente, essere assorbite, passare nel sangue, e arrivare in contrazioni adeguate all’organo bersaglio. Comprende: ! - Via Orale; comprende le seguenti forme farmaceutiche: capsule, compresse, gocce orali, sciroppi. Sono le più utilizzate! - Via SubLinguale; le compresse, una volta poste a livello sublinguale rilasciano immediatamente il principio attivo. ! - Via Rettale; per questa via vengono somministrate le supposte.!

- Via parenterale; consente al principio attivo di arrivare rapidamente nel circolo sanguigno, e

pertanto determina un'azione farmacologica rapida; è necessaria una somministrazione tramite un'iniezione, che può essere:! - Via Endovenosa; preferenziali in caso di emergenza, in cui l’effetto del farmaco dev’essere immediato. ! - Via Intramuscolare. ! - Via Sottocutanea! Sono vie di somministrazione che richiedono la presenza di personale specializzato, e la somministrazione deve avvenire in condizioni di sterilità (oggi si utilizzano dispositivi monouso). Permette di evitare il passaggio dal tratto gastrointestinale, e quindi indicata per quei farmaci che vengono inattivati nello stomaco o nell’intestino. !

- Via Topica; vengono utilizzate forme farmaceutiche i cui effetti sono locali: colliri, gocce nasali o auricolari, aerosol, pomate. Anche questa via deve essere utilizzata in modo adeguato. La fase farmacocinetica ha reso disponibile il farmaco all’assorbimento; !

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Assorbimento.! Distribuzione. ! Metabolismo.! Escrezione. !

Abbreviate con:ADME Le fasi della farmacocinetica condizionano le concentrazioni del farmaco a livello circolatorio; come già detto, quest’ultima è importante che sia adeguata, a livello del sito di azione, per ottenere l’effetto terapeutico desiderato.% Ogni molecola (farmaco) ha un diverso tipo di ADME, e anche piccole modificazioni nella struttura molecolare possono cambiarlo. => ASSORBIMENTO.! Processo mediante il quale un farmaco passa dal sito di somministrazione al torrente circolatorio; ogni tipo di somministrazione ha un diverso tipo di assorbimento.% L’assorbimento prevede il passaggio attraverso diverse membrane cellulari, mediante diversi processi (ad es. diffusione passiva). ! RICORDARE; La membrana è costituita da un doppio strato fosfolipidico, (costituito da fosfolipidi con testa idrofilica rivolta verso l’esterno, e una coda idrofobica rivolta all’interno, affacciata alle code dell’altro strato) nel quale troviamo glicoproteine e proteine, che possono attraversare interamente questo strato (integrali), oppure che si trovano solo all’interno/esterno della cellula (periferiche), ed infine canali. ! 4

Pertanto, il passaggio dei farmaci attraverso il doppio strato fosfolipidico, non è semplice. ! Movimento dei farmaci attraverso barriere cellulari :% 1. Diffusione passiva (o diffusione non ionica). I farmaci nella percentuale non ionica, possono attraversare il doppio strato fosfolipidico; utilizzata per il 90% dei farmaci.% 2. Diffusione attraverso i pori . Piccoli farmaci possono diffondere attraverso i pori; è utile per sostanze endogene.% 3. Diffusione mediante trasportatori/carriers . Questi carrier sono in grado di trasportare i farmaci contro il loro gradiente di concentrazione (da una zona a bassa concentrazione, verso zona ad alta concentrazione), e, per fare ciò consumano ATP. ! 4. Endocitosi .% I farmaci attraversano le membrane lipidiche, principalmente mediante diffusione passiva e di trasporto mediante i carrier. ! DIFFUSIONE PASSIVA .% Per attraversare la membrana, i farmaci, devono avere una certa liposolubilità. Come abbiamo già detto, è anche definita diffusione non-ionica, poiché i farmaci NON sono carichi, e pertanto possono attraversare il doppio strato lipidico.% La diffusione passiva è possibile grazie alla differenza di concentrazione del farmaco tra zone diverse della cellula: esso passa, secondo il suo gradiente di concentrazione, da una zona ad alta concentrazione (che può essere il punto in cui viene assorbito), ad una a bassa concentrazione (es. torrente circolatorio). L’assorbimento termina nel momento in cui, ai due lati della membrana, si raggiunge l’equilibrio. ! Fattori che influenzano l’assorbimento mediante la diffusione passiva: ! - Flusso ematico. Maggiore è il flusso ematico, maggiore è l’assorbimento del principio attivo; questo perché, come abbiamo visto, il movimento è consentito fino a che non si raggiunge l’equilibrio, pertanto, se dall’altra parte della membrana, il flusso ematico è abbondante, allontana il farmaco dalla zona di assorbimento, facilita il mantenimento di un gradiente di % concentrazione nel tempo.% L’intestino, avendo un elevato flusso ematico, ha maggiore assorbimento, rispetto ad esempio allo stomaco. ! - Superficie totale disponibile. Maggiore è la superficie totale disponibile, maggiore è l’assorbimento del principio attivo; l’intestino, rispetto allo stomaco, ha una maggiore superficie totale disponibile, poiché sono presenti villi e microvilli, che aumentano notevolmente la superficie assorbente per i farmaci. ! - Spessore della membrana. Minore è lo spessore della membrana, più rapido sarà l’assorbimento. La permeabilità capillare diminuisce notevolmente passando dagli epatociti, rispetto al cervello, che dev’essere protetto dalle sostanze esterne grazie alla barriera ematoencefalica. % Nelle cellule endoteliali del fegato, infatti, si osservano delle ampie fenestrazioni, grazie alle quali i farmaci passano facilmente dal sangue alle cellule del fegato; al contrario, a livello cerebrale, le cellule sono protette dalle barriera ematoencefalica, pertanto i farmaci non possono entrare a livello dell’encefalo. ! - Tempo di contatto. Una volta raggiunto l’intestino, il farmaco deve permanere per un certo periodo di tempo, affinché venga assorbito; in caso di elevata motilità intestinale, vi sarà un minore assorbimento del principio attivo, in quanto, ad esempio, la compressa, rimarrà a contatto con l'intestino per minor tempo. Nel caso in cui lo svuotamento gastrico è rallentano, ad esempio dopo un pasto particolarmente ricco di grassi, sarà rallentato anche l’assorbimento a livello intestinale del farmaco. % Il tempo di contatto è particolarmente importante per le compresse a rilascio % controllato. ! - pH dell’ambiente e pKa del farmaco. I farmaci sono acidi deboli e basi deboli, % e solo la % non ionizzata del farmaco può attraversare il doppio strato fosfolipidico.% La solubilità dei farmaci nei lipidi è strettamente correlata al loro grado di ionizzazione, e come abbiamo detto, nella maggior parte dei casi i farmaci sono acidi o basi deboli; il loro grado di ionizzazione varia in base al pH, in accordo con l’equazione di Henderson-Hasselbalch. %

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+ RICORDARE; L’acido è una sostanza in grado di cedere ioni H , donando protoni; una base è + una sostanza in grado di acquistare ioni H , accettando protoni (sottraendoli a un acido). !

%

Un acido debole, si dissocia solo parzialmente in soluzione acquosa, non perdendo tutti gli ioni + H ; vi sarà sempre un equilibrio, quindi, fra la porzione ionizzata e quella non ionizzata. Una base debole, si dissocia solo parzialmente in soluzione acquosa, accettando protoni ! + (H ); vi sarà sempre un equilibrio, quindi, fra la porzione ionizzata e quella non ionizzata. ! + I farmaci acidi (HA) liberano ioni H , a seconda del pH dell’ambiente in cui si trovano, e ! − provocano la formazione di un anione carico ( A ). ! Quando l’acido debole è in forma dissociata (HA), non ha carica; quando si dissocia, è in forma − + carica A , e libera uno ione H . ! La forma indissociata HA è apolare, è lipofila e può pertanto attraversare lo strato lipidico; la − forma dissociata A , invece, essendo carica, NON può attraversare il doppio strato fosfolipidico.% Se quindi, un acido debole, a pH acido, è principalmente in forma dissociata, potrà essere assorbito. ! + I farmaci basici ( BH ) ne...