Farmacologia Sperimentale E Farmacoterapi 1 PDF

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FARMACOLOGIA SPERIMENTALE E FARMACOTERAPIA

Sommario FARMACODINAMICA ______________________________________________________________________ 4 ANALISI DELLE CURVE DOSE-RISPOSTA ______________________________________________________ 5 FARMACOCINETICA _______________________________________________________________________ 8 ASSORBIMENTO________________________________________________________________________ 8 PASSAGGIO DEI FARMACI ATTRAVERSO LE MEMBRANE _______________________________________15 BIODISPONIBILITA _____________________________________________________________________18 DISTRIBUZIONE _______________________________________________________________________18 METABOLISMO _______________________________________________________________________24 TOSSICITA DA INDUZIONE ENZIMATICA ____________________________________________________26 INIBIZIONE ENZIMATICA ________________________________________________________________27 ELIMINAZIONE ________________________________________________________________________ 30 FATTORI CHE INFLUENZANO IL RAPPORTO TRA EFFETTO TERAPEUTICO/DOSE PRESCRITTA ED EFFETTI COLLATERALI ___________________________________________________________________________41 EFFETTO PLACEBO _____________________________________________________________________ 41 VARIABILITA NELLE RISPOSTE INDIVIDUALI ALLA TERAPIA FARMACOLOGICA _______________________ 42 POLIMORFISMI DEGLI ENZMI RESPONSABILI DEL METABOLISMO DEI FARMACI _____________________ 43 POLIMORFISMI NEI BERSAGLI DEI FARMACI _________________________________________________ 45 FARMACOGENOMICA __________________________________________________________________47 INTERAZIONI TRA I FARMACI_______________________________________________________________ 48 RISPOSTE ABNORMI ALLA SOMMINISTRAZIONE DI FARMACI _____________________________________51 REAZIONI IDIODINCRASICHE _____________________________________________________________51 REAZIONI ALLERGICHE__________________________________________________________________ 52 TOLLERANZA E ACCUMOLO________________________________________________________________ 53 FARMACOTOLLERANZA _________________________________________________________________ 53 FARMACOACCUMULO __________________________________________________________________ 54 TRASMISSIONI SISTEMA NERVOSO __________________________________________________________ 55 TRASMISSIONE COLINERGICA ____________________________________________________________62 TRASMISSIONE CATECOLAMINERGICA _____________________________________________________65 TRASMISSIONE SEROTONERGICA _________________________________________________________72 TRASMISSIONE GABAERGICA ____________________________________________________________75 FARMACOTERAPIA DEI DISTURBI PSICHIATRICI ________________________________________________81 SCHIZOFRENIA ________________________________________________________________________ 81

DISTURBO BIPOLARE ___________________________________________________________________92 DISTURBI DEL TONO DELL’UMORE __________________________________________________________ 97 MALATTIA DEPRESSIVA _________________________________________________________________ 97 ANSIA ______________________________________________________________________________ 113 FARMACOTERAPIA DEI DISTURBI NEUROLOGICI ______________________________________________ 126 EPILESSIA ___________________________________________________________________________ 126 MORBO DI PARKINSON ________________________________________________________________ 140 TERAPIA DEL DOLORE ___________________________________________________________________ 159 ANALGESICI OPPIOIDI _________________________________________________________________ 165 FANS ______________________________________________________________________________ 176 CEFALEE ______________________________________________________________________________ 199 EMICRANIA _________________________________________________________________________ 200 CEFALEA TENSIVA ____________________________________________________________________ 204 CEFALEA A GRAPPOLO_________________________________________________________________ 204 SISTEMA IMMUNITARIO _________________________________________________________________ 208 AUTACOIDI__________________________________________________________________________ 208 INFIAMMAZIONE _____________________________________________________________________ 211 FARMACI IMMUNOSOPPRESSORI ________________________________________________________ 212 IMMUNOSTIMOLANTI __________________________________________________________________ 220 ANTISTAMINICI ______________________________________________________________________ 221

FARMACODINAMICA La farmacodinamica descrive l’azione che il farmaco esercita sull’organismo, essa è lo studio degli effetti biochimici, fisiologici e del meccanismo di azione dei farmaci. Un farmaco è una sostanza esogena che introdotta nell’organismo è in grado di modificare una o più attività funzionali, modulandole. Gli obiettivi principali della farmacodinamica sono: identificare i siti di azione dei farmaci, delineare le interazioni fisiche o chimiche tra farmaco e cellula, caratterizzare la sequenza che dall’interazione del farmaco con il proprio bersaglio molecolare conduce all’insorgenza dell’effetto rilevabile a livello clinico. Nella maggior parte dei casi gli effetti mediati dai farmaci sono la conseguenza della diretta interazione molecolare con macromolecole specifiche dette recettori, che danno inizio a una sequenza di eventi biochimici che portano agli effetti farmacologici. L’effetto di un farmaco può esplicarsi anche per altre vie di natura chimica o fisica che non prevedono l’interazione con il recettore, per esempio alcuni farmaci lassativi e purganti come lattulosio, sorbitolo e mannitolo che essendo sostanze osmoticamente attive, scarsamente assorbite a livello intestinale agiscono trattenendo acqua nel lume con conseguente attivazione del riflesso peristaltico e stimolazione della motilità propulsiva intestinale. Il mannitolo inoltre, somministrato per via endovenosa, stimola la diuresi con meccanismo osmotico e trova impiego nella riduzione dell’edema cerebrale. Un altro esempio di farmaci che agisce in maniera chimico-fisica è il bicarbonato che grazie alle sua propria acido-base è in grado di tamponare l’acidità gastrica, e la colestiramina, una resina a scambio ionico utilizzata nel trattamento dell’ipercolesterolemia, lega direttamente gli acidi biliari nel lume intestinale riducendone di conseguenza la concentrazione plasmatica di colesterolo. In base alla sede in cui si realizza l’azione farmacologica si definisce: -

Locale o topica: se interessa solo la sede di applicazione del farmaco es preparati dermatologici ad azione antinfiammatoria;

-

Regionale: se interessa un0intera regione dell’organismo, perché collegata per via nervosa o vascolare, con la sede di applicazione del farmaco, es anestetici locali;

-

Generale o sistemica: se si manifesta in tutto o quasi l’organismo in seguito al passaggio del farmaco nella circolazione sistemica, es antipertensivi.

Infine, se il farmaco è l’ultimo responsabile della modificazione dell’attività funzionale si parla di azione farmacologica diretta, indiretta invece quando l’effetto si realizza tramite interazioni con altri fattori, es farmaci in grado di inibire il catabolismo dei neurotrasmettitori endogeni, aumentandone la concentrazione tissutale. Dopo la somministrazione di un farmaco, l’effetto si osserva dopo un determinato periodo di tempo, definito tempo di latenza. L’effetto farmacologico tende in seguito ad aumentare progressivamente, incremento, fino a raggiungere un massimo, acme, per poi ridursi progressivamente, decremento, fino alla scomparsa.

ANALISI DELLE CURVE DOSE-RISPOSTA Tra i fattori in grado di influenzare e di condizionare la natura, il segno, l’intensità, la durata, la latenza, la frequenza e la reversibilità dell’azione di un farmaco, la dose è quello più importante. La relazione tra concentrazione di un farmaco e l’entità dell’effetto ottenuto viene definita curve dose-risposta. La risposta ad un dato farmaco, nella maggior parte dei casi, può essere di tipo graduale, cioè aumenta in modo proporzionale all’aumentare della dose fino a raggiungere una dose soglia al di sopra della quale non si osserva un ulteriore incremento dell’effetto: curva iperbolica. Se invece si riporta l’effetto in funzione della dose del farmaco in scala semilogaritmica si ottiene una curva sigmoidale, dove la relazione dose-risposta può essere divisa in tre fasi: parte iniziale della curva sigmoidale è piatta in quanto le dosi sono troppo basse per generare un effetto quantificabile, la seconda parte della curva descrive invece un amento progressivo della risposta in rapporto all’aumento della dose, è durante questa fase che la relazione dose-risposta è graduale, in seguito la curva si appiattisce nell’ultima fase, plateau, dove ulteriori incrementi della dose non modificano l’effetto della risposta farmacologica. In alcuni casi si può ottenere una retta, più o meno inclinata rispetto alla bisettrice, questo se si tiene conto delle risposte di tipo “tutto o nulla”, in questo caso viene misurata la frequenza di comparsa dell’effetto. Un’altra eccezione è la curva a campana. In questa curva, ai due estremi della campana, si ottiene lo stesso effetto. Un esempio di sostanza che ha un comportamento di questo tipo (quindi presenta una curva dose-risposta a campana) è il ferro. Se una persona viene completamente privata di ferro morirà, all’aumentare della concentrazione di ferro i valori di anemia miglioreranno fino ad arrivare alla condizione fisiologica ottimale, se si aumenta ulteriormente la quantità di ferro nasceranno varie patologie che provocheranno la morte del paziente. Alter sostanze che si comportano in questo modo sono l’acqua e le vitamine (in particolare quelle liposolubili come la vitamina D). Le curve dose-risposta evidenziano due caratteristiche importanti dei farmaci: l’efficacia e la potenza. Lì efficacia di buon farmaco è definita come il massimo effetto che un farmaco può produrre e graficamente è rappresentata dall’altezza della curva, con il termine potenza ci si riferisce alla quantità di farmaco necessaria per ottenere un dato effetto, la posizione della curva sull’asse delle ascisse (dose) riflette la potenza del farmaco. Più una curva è spostata verso sinistra sull’asse delle ascisse più potente è il farmaco a cui la curva si riferisce. La potenza di un farmaco ha, di per sé, un interesse relativo nella pratica clinica. Essa influenza esclusivamente la dose necessaria per ottenere un determinato effetto. Per convenzione si assume come valore di paragone della potenza quella concentrazione di farmaco che genera un effetto pari al 50% dell’effetto massimo; tale concentrazione è definita EC50 (o ED50 nel caso di somministrazioni in vivo). Dalla curva dose-risposta possono essere ricavate anche altre informazioni:

1)

Valore di NOAEL (“no observable adverse effect level”): è la quantità di sostanza con la quale non sono stati provati effetti dannosi, superato questo valori si ha l’insorgenza di effetti tossici. Solitamente per ricavare la dose da utilizzare, il valore di NOEAL viene diviso per 10 o addirittura per 100, in modo che risulti essere immensamente inferiore al punto in cui è tossica

2)

Coefficiente di Hill: si tratta di una costante che indica il grado di cooperatività di una proteina/farmaco e corrisponde alla pendenza della curva di un grafico doserisposta. Quando assume valore uguale a 1 (la maggior parte dei farmaci ha coefficiente di Hill uguale a 1) vuol dire che la proteina/farmaco non ha nessuna cooperatività. Il limite teorico superiore è n (valore superiore a 1 che cambia in base alle diverse proteine) dove n è il numero di siti attivi della proteina, ma questo valore non si raggiunge sperimentalmente. L’emoglobina, per esempio, che possiede una notevole cooperatività nei confronti delle molecole di ossigeno, ha un valore intrinseco di 4 e uno sperimentale di 2,8. Farmaci con un’elevata cooperatività si cerca di non utilizzarli poiché darebbero un effetto massimo in pochissimo tempo e renderebbero gli effetti collaterali non gestibili. Se invece si hanno valore di coefficiente di Hill inferiori a 1 la proteina presenta cooperatività negativa;

3)

Indice terapeutico: è un parametro farmacologico che indica la sicurezza di un farmaco. È dato dal rapporto tra la dose letale media DL50 (dose alla quale si osserva la morte del 50% degli animali trattati, questo dato ovviamente non si ricava dalla somministrazione sull’uomo!!) e la dose efficace media ED50. Indici terapeutici più elevati sono da preferire a quelli più ridotti in quanto per raggiungere dosaggi tossici o letali appunto, il paziente dovrebbe assumere un ingente quantità di farmaco. Se la curva che corrisponde alla DL50 si sovrappone, in parte, alla curva che corrisponde alla ED50, vuol dire che possono essere trattate delle persone con il rischio però di ucciderne altre;

4)

Margine di sicurezza: è dato dal rapporto tra le DL1 (dose alla quale si osserva la morte dell’1% degli animali trattati) e la ED99. Questo valore può essere superiore ad 1, il che è una cosa positiva, o inferiore a 1;

5)

efficacia: risposta massima ottenibile;

6)

potenza: concnetrazione che da il 50% della risposta massima;

7)

EC50: dose responsabile del 50% dell'effetto massimo;

8)

IC50: dose responsabile dell'inibizione del 50% dell'effetto;

9)

LD50: dose responsabile della morte nel 50% dei casi.

La biodisponibilità indica la frazione di farmaco che raggiunge intatto il circolo sistemico.

CMT: concentrazione minima tossica, CME: concentrazione minima efficace, Cmax: concentrazione plasmatica massima raggiungibile attraverso una via di somministrazione, tmax: tempo necessario a raggiungere Cmax. A ha avuto l'effetto terapeutico, B non ha avuto effetto, C ha avuto molti effetti collaterali anche gravi.

FARMACOCINETICA La farmacocinetica è la branca della farmacologia che si occupa di studiare i processi successivi alla somministrazione di un farmaco, cioè l’assorbimento, la sua distribuzione ai tessuti, la biotrasformazione o metabolismo e infine l’escrezione attraverso gli organi emuntori, acronimo: ADME: -Assorbimento -Distribuzione -Metabolismo -Eliminazione I processi di assorbimento, distribuzione, metabolismo, ed eliminazione sono tutti influenzati dalla capacitàà del farmaco di attraversare le membrane cellulari. Le tre modalità principali per il passaggio dei farmaci attraverso le barriere cellulari sono la diffusione passiva, processi di endo ed esocitosi e il trasporto attraverso le membrane cellulari ad opera di proteine quali carriers, simporti, ti antiporti e pompe.

ASSORBIMENTO Il processo di assorbimento è considerato per tutte le vie di somministrazione ad eccezione di quella endovenosa, che immette il 100% del farmaco nel circolo ematico. Per assorbimento si intende il sito di passaggio dalla sede di somministrazione al circolo sistemico, cio è influenzato da: - liposolubilità;

- grado di dissociazione - Irrorazione - Azione del farmaco vasocostrittore(adr)/vasodilatatore

Vie di somministrazione: - enterali: orale, sublinguale, rettale, in generale tali vie sono sicure, economiche e pratiche, sono però caratterizzate da una maggiore variabilità interindividuale nella fase di assorbimento, e questo ne limita l’impiego; - Parenterali: prevedono l’impiego di un dispositivo di somministarzione con soluzione di continuità della cute, per alcune di tali vie l’impiego è ristretto agli ambienti ospedalieri, endovenosa e intrarteriosa, intramuscolare, sottocutanea, intratecale; - D'organo: inalatoria, nasale; - Mucosali: vaginale, nasale, oro-faringea, uretrale; - Applicazioni cutanee: uso topico (anche i colliri fanno parte di questa via)

- Intracavitarie: intraperitoneale, intrapleurica; - Transdermica: quando la cute non rappresenta il bersaglio dell’azione terapeutica ma solo una superficie assorbente, pe farmaci con persistenza breve nell’organismo es scopolamina per prevenire la cinetosi, per trattamenti cronici es fentanil per il dolore, nicotina, nitrovasodilatatori per proteggere il paziente da crisi anginose.

Via orale L'effetto si raggiunge in circa 30-60 minuti, la dose somministrata è calcolata per correggere l'effetto di primo passaggio, naturalmente non tutti i farmaci sono soggetti a effetto di primo passaggio, l'effetto di primo passaggio non avviene solo nel fegato, ma anche in altre sedi come cervello, rene, intestino (CYP3A importanza di assumere il farmaco con acqua e non con altre sostanze come il succo di pompelmo che inibisce il citocromo a livello intestinale, ci modifica la curva aumentando la Cmax che può superare la concentrazione minima tossica), l'effetto di primo passaggio non sempre è uno svantaggio. È una via di somministrazione semplice, economica, sicura e non dolorosa. Si possono presentare complicazioni in pazienti disfagici (cioè con difficoltà nella deglutizione e disfunzioni del transito nelle vie digestive superiori, è possibile che avvenga l'introduzione di corpi estranei nei polmoni con rischio di polmonite ab ingestis che può essere pericolosa), bambini (incapacità di deglutire un solido), l'assorbimento è variabile, effetto di primo

passaggio, non utilizzabile in caso di nausea e vomito, il paziente deve essere sveglio e collaborante. Via rettale Alternativa all'orale usata con pazienti piccoli o che non possono assumere il farmaco per os. La curva di contrazione plasmatica nel tempo è diversa da quella orale a partire dal fatto che la mucosa dell'ampolla rettale è diversa da quella intestinale e l'assorbimento poterebbe essere più rapido, inoltre si possono avere differenze se l'ampolla rettale è vuota o piena, se il paziente ha emorroidi oppure diverticoli (formazioni cave e sacciformi tappezzate da mucosa). Generalmente la tmax è più rapida ma meno prevedibile, inoltre l'effetto terapeutico è reso più rapido dalle caratteristiche del sistema di raccolta del sangue refluo dal retto. Le vene rettali superiori sono tributarie della vena mesenterica inferiore, a sua volta ramo della vena porta. Le vene rettali medie e inferiori sono invece tributarie della vena iliaca interna, quindi della vena iliaca comune che aggetta nella vena cava inferiore. Questa caratteristica anatomica permette determina la riduzione dell'effetto di primo passaggio. Via sublinguale Ha un assorbimento rapido che evita l'effetto di primo passaggio. È una via che si presta molto nelle terapie di emergenza. Via endovenosa Evita l'effetto di primo passaggio perché il farmaco è somministrato direttamente in circolo, evita completamente la fase di assorbimento. Questa procedura necessità di personale qualificato. È difficile rimediare in caso di sovradosaggio, la somministrazione ripetuta può danneggiare i vasi. La somministrazione deve essere effettuata lentamente, inoltre è importante non infondere gas (embolismo) che si pu avere più facilmente con le preparazioni oleose (poco usate per via endovenosa). Via intramuscolare Ha un assorbimento rapido per le preparazioni acquose o lento per quelle oleose, è usato per quelle terapie che non necessitano di un'azione immediata. La somministrazione è dolorosa in presenza di sostanze irritanti e i volumi somministrabili sono ridotti (5mL). Via sottocutanea Assorbimento rapido per le soluzioni acquose e più lento per le oleose, il volume di farmaco è ridotto (2mL). Si pu usare per impiantare pellet solidi oppure per somministrare farmaci poco solubili. L'iniezione deve essere fatta con un angolo di 45º, a 90º si ottiene una intramuscolare, a 15º l'intradermica. Via transdermica L'assorbimento è molto lento, non c'è effetto di primo passaggio e mantiene una durata d'azione prolungata. Si effettua attraverso cerotti. Ad esempio con i cerotti di nitroglicerina, utilizzati nel trattamento delle patologie cardiache ostruttive,...