Farmacologia Sperimentale E Farmacoterapia 2 PDF

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Warning: TT: undefined function: 32Sommario ANESTETICI LOCALI E GENERALI ANESTETICI GENERALI ANESTETICI LOCALI FARMACI DEL SISTEMA CARDIOVASCOLARE, DEL SANGUE E DEL RENE ANTIPERTENSIVI ANTIARITMICI SCOMPENSO CARDIACO CARDIOPATIA ISCHEMICA ANTICOAGULANTI, ANTIAGGREGANTI E FIBRONOLITICI FARMACOLOGIA E...

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Sommario ANESTETICI LOCALI E GENERALI ................................................................................... 2 ANESTETICI GENERALI ............................................................................................... 2 ANESTETICI LOCALI ................................................................................................... 8 FARMACI DEL SISTEMA CARDIOVASCOLARE, DEL SANGUE E DEL RENE ......................... 15 ANTIPERTENSIVI...................................................................................................... 15 ANTIARITMICI ......................................................................................................... 39 SCOMPENSO CARDIACO ........................................................................................... 45 CARDIOPATIA ISCHEMICA ........................................................................................ 53 ANTICOAGULANTI, ANTIAGGREGANTI E FIBRONOLITICI .............................................. 61 FARMACOLOGIA ENDOCRINA E DEL METABOLISMO ...................................................... 77 DISLIPIDEMIE .......................................................................................................... 77 TERAPIA DEL DIABETE ............................................................................................... 85 TERAPIA DELL’OSTEOPOROSI ................................................................................... 97 FARMACI DELL’APPARATO RESPIRATORIO...................................................................102 REGOLAZIONE DEL TONO BRONCOMOTORE ............................................................ 102 FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELL’ASMA ............................................................104 FARMACI DELL’APPARATO GASTROINTESTINALE ......................................................... 109 CONTROLLO SECREAZIONE GASTRICA .....................................................................109 FARMACI PER LE ALTERAZIONI DELLA MOTILITA' INTESTINALE ...............................117 EMESI .....................................................................................................................119 FARMACI BIOTECNOLOGICI E PROTEINE TERAPEUTICHE .................................................123 APTAMERI ..................................................................................................................131 MODELLI ANIMALI NELLA RICERCA FARMACOLOGICA ..................................................133 CHEMIOTERAPICI: ANTINEOPLASTICI .........................................................................140

ANESTETICI LOCALI E GENERALI ANESTETICI GENERALI L’anestesia o narcosi è uno stato reversibile farmacologicamente indotto, che si caratterizza per comparsa di: - Anestesia: abolizione sensibilità generale; - Amnesia: perdita di coscienza e memoria; - Analgesia: abolizione sensibilità dolorifica; - Acinesia: abolizione movimenti volontari; - Areflessia: soppressione dei riflessi della via respiratoria; - Atonia: rilasciamento del tono muscolare. L’anestesia vera e propria è preceduta da una fase pre-anestetica che si ottiene somministrando farmaci prima dell’intervento operatorio al fine di ottenere un effetto ansiolitico, antiemetico, analgesico, sedativo. Questa medicazione aggiuntiva ha scopi precisi inoltre facilita l’induzione dell’anestesia, permette di ridurre le dosi di anestetico da somministrare e riduce la secrezione della mucosa dell’albero bronchiale. Si usano farmaci: • Benzodiazepine servono come sedativi ipnotici quindi sedano pz e hanno effetto ansiolitico e inoltre hanno vantaggio di dare amnesia anterograda. Diazepam come ansiolitico, Midazolam come sedativo • Antistaminici per prevenire reazioni allergiche. • Antiemetici e Anticolinergici. Scopolamina anche come antiemetico. Anticolinergici sono utili perché prevengono secrezioni ghiandolari soprattutto durante il tratto respiratorio. • Anti H2 per ridurre secrezioni acide e efflusso. Ranitidina • Oppiacei come analgesici per ridurre la dose dell'anestetico. Effetti dell'anestesia: • Effetto diretto sul centro del vomito o CTZ • Si interferisce a livello emodinamico, diminuzione pressione, vasodilatazione, attenuazione toni dei barocettori • Diminuzione della frequenza respiratoria • Ipotermia L’anestesia generale si ottiene con la somministrazione di anestetici inalatori e endovenosi. Fasi dell'anestesia:

- Induzione: coincide con il trasferimento dell’anestetico dai polmoni ai tessuti fino al raggiungimento di un equilibrio tra la concentrazione del gas inalato e la concentrazione nel sangue e nei tessuti; - Mantenimento: equilibrio tra quantità di anestetico che raggiunge e abbandona i tessuti; - Risveglio: cessazione di somministrazione di anestetico, in tale fase si inverte il gardiente di concentrazione dell’anestetico che abbandona i tessuti, in particolare SNC. La profondità o intensità dell’anestesia viene classificata in 4 stadi: - I: analgesia: si perde la sensibilità dolorifica perché si interferisce direttamente sul tratto spino-talamico, si è ancora coscienti; - II: Fase di eccitazione: aumento della pressione sanguigna e frequenza respiratoria, il paziente può presentare vomito o delire, infine si ha la perdita di coscienza; - III: Fase di anestesia chirurgica: si perdono tutti i riflessi e si ha rilassamento generale della muscolatura scheletrica; in questa fase si può intervenire. Si possono aggiungere altri F come bloccanti neuromuscolari (Atracuronio, Vecuronio) e anche Succinilcolina - IV: collasso cardiorespiratorio: paralisi respiratoria, arresto cardiaco e depressione dei centri bulbari, in assenza di un adeguato supporto sopraggiungono coma e morte, perché l’ anestesia è andata oltre il necessario e si blocca il SNC a livello bulbare che è quello che controlla respiro e vasomotore Si cerca di ovviare e interferire con fase di eccitazione per non avere problemi e si somministrano anestetici a rapida insorgenza per passare direttamente dalla fase 1 alla 3. Gli anestetici generali hanno meccanismi d’azine multipli, nello specifico è stato ipotizzato che tali farmaci agiscano a livello dei lipidi delle membrane cellulari del SNC, determinando una perturbazione delle proprietà fisiologiche delle stesse. A livello molecolare, esplicano i loro effetti tramite una diretta interazione con le proteine, alterando a livello della matrice cellulare il doppio strato lipidico. Gli anestetici generali inoltre potrebbero legarsi a tasche idrofobiche presenti in determinate proteine di membrana, con conseguente alterazione dell’attività di tali proteine o canali. Tali farmaci infine influenzano la neurotrasmissione inibitoria potenziano l’azione GABAergica e inibendo quella glutammatergica. Altrettanto importanti sono gli effetti esercitati sui canili ionici. Gli anestetici genarli possono essere somministrati per via inalatoria, endovenosa o intramuscolare. A seconda dell’associazione di tali farmaci con altri ad azione analgesica, sedativa o ipnotica è possibile realizzare differenti tipi di anestesie.

Anestetici inalatori Gli effetti fi un anestetico somministrato per via polmonare dipendono da 4 variabili: - Pressione parziale dell’anestetico nel gas ispirato; - Ventilazione polmonare; - Trasferimento dell’anestetico dagli alveoli al circolo ematico; - Trasferimento al circolo ematico ai tessuti. Tali fattori incidono sulla pressione parziale dell’anestetico a livello cerebrale che, a sua volta, incide sulla profondità dell’anestesia generale. Le modificazioni della pressione parziale dell’anestetico inacidiscono inoltre sul grado di induzione o di risveglio del paziente dall’anestesia. La potenza di questi anestetici viene determianta dalla concnetrazione anestetica alveolare minima MAC, ovvero la cocnentrazione di anesteticop che, a una pressione di 1 atm, comporta immobilità nel 50% dei pazienti esposti ad uno stimolo dloroso, al diminuire della MC corrisponderà quidni un aumento della potenza anestetica. La potenza scelta è in relaizone alle condizoni fisiopatologiche dle pazinete. L’alotano è quello a potenza maggiore, MAC=1% per Alotano, MAC>100% per protossido d'azoto. Protossido d'azoto deve essere somministrato insieme ad altro anestetico perché altrimenti non si può somministrare ossigeno Coefficiente di ripartizione sangue/gas: tanto maggiore è rapporto, tanto più F è solubile nel sangue. Alotano è più solubile mentre protossido d'azoto è meno solubile. Alveolo è finestra del cervello: se si vuole anestesia inalatoria, gas deve arrivare al SNC e mantenuto li costante per durata dell'intero intervento e quindi si vuole pressione parziale dell'anestetico che rimanga costante e variabile; nelle vie aeree superiore pressione parziale è forza che fa arrivare gas all'alveolo e qui poi passa al sangue e poi al cervello e gas si sposta da compartimento all'altro secondo gradiente parziale quindi lo stato stazionario si raggiunge quando pressione parziale in ciascun compartimento è uguale a quella della miscela aspirata. Questo parametro è strettamente correlato alla durata della fase di induzione e di risveglio, pertanto più è elevato il CDR sangue/gas tanto maggiore sarà la quantità di anestetico, che a parità di pressione parziale nella fase gassosa, si scioglierà nel sangue e tanto piu prolungata sarà la fase di induzione e di risveglio. Importante sapere in questo tempo si raggiunge lo stato stazionario e ogni gas si comporta in modo diverso e rapidità di raggiungimento è importante per sapere quanto tempo il pz impiega per raggiungere lo stato di anestesia: protossido d'azoto è quello che ne più rapidamente da induzione, poi Isoflurano, poi Enflurano e poi Alotano.

Inversamente proporzionale con coefficiente di ripartizione sangue/gas: più è solubile, più lentamente induce stato anestetico. È importante il coefficiente di ripartizione sangue/gas per induzione ma anche per recupero: protossido d'azoto assicura più velocemente il risveglio mentre gli altri sono più lenti. La loro potenza anestetica (% anestetico presente nella miscela respirata) dipende dalla loro liposolubilità perché devono passare la BEE: più sono lipofili, più sono potenti quindi si abbassa dosaggio.

Farmacodinamica: gli effetti di tali farmaci possono manifestarsi per azione del doppio strato fosfolipidico delle membrane neuronali, aumentandone la fluidità per azione diretta sulle proteine di membrana tramite potenziamento della funzione dei recettori per i neurotrasmettitori inibitori, come i recettore GABA-A, glicina e per inibizione dei recettori per i neurotrasmettitori eccitatori come i recettori nicotinici, 5HT3, NMDA, AMPA, per inibizione canali Ca o attivazione correnti K, come nel caso dell’isoflurano con conseguente riduzione dell’eccitabilità neuronale, canali al K detti TREK sono coinvolti nell'interazione con protossido d'azoto. Farmacocinetica: - Cervello, cuore, fegato e rene c'è raggiungimento molto rapido dello stato stazionario, importante. - Muscoli scheletrici li raggiunge lentamente per motivi di perfusione e per questo si danno bloccanti muscolari - Tessuto adiposo immagazzina questi gas ma non porta all'effetto terapeutico e ciò comporta un aumento della sensazione di anestesia dopo uscita dalla sala operatoria - Ossa e cartilagini hanno basso raggiungimento. Meccanismo d'azione: antri canali sono inibiti al posto di attivati, soprattutto nicotinici e TREK. Correlazione tra MAC (Y) e coefficiente di ripartizione olio/gas (X). Alotano: MAC maggiore per cui dosi basse ma elevata solubilità nel sangue per cui è più lento nell'induzione e nel recupero. Effetti collaterali: poco usato, elevata tossicità epatica, aumento del rischio di aritmie durante intervento e dopo ed è dovuto all'aumento di sensibilità alle catecolamine, riduzione eccessiva della pressione arteriosa per riduzione della gittata cardiaca, inibizione dei riflessi respiratori. Flurani: sempre più usati anche se meno potenti, solubilità minore rispetto ad Alotano ma hanno meno effetti collaterali: minore epatotossicità, non inibisce molto i riflessi respiratori, si usano soprattutto Desflorano (MAC=6.1) e Sevofluorano (MAC=2.1).

Gli anestetici inalatori vengono distinti in: - Volatili: si tratta di composti alogenati che, a pressone e T ambiente, si trovano allo stato liquido e vengono vaporizzati in apparecchi termocompensatori. Al momento dell’impiego vengono miscelati con una corrente gassosa proveniente da un impianto centralizzato, costituita per il 40% da ossigeno e 60% da N2O. capostipite è l’alotano, oggi sostituito da desflurano, enfluranno, isoflurano, sevoflurano; - Gassosi: si tratta di sostanze che a pressione e t< ambiente si trovano allo stato gassoso, fanno parte di questo gruppo vecchi anestetici ormai in disuso quali etilene, acetilene, ciclopropano. Attualmente l’unico usato è il protossido di azoto N2O. Si usano gas non infiammabili ed esplosivi, hanno tutti curve dose risposta molto ripide (piccole variazioni di gas nella miscela respirata si hanno variazioni importanti), indice terapeutico molto stretto (2-4) e non esistono antagonisti per cui risveglio dipende dal fatto che si ferma somministrazione e per ridistribuzione non c'è più gas nel SNC. Alotano usato nei bambini ma può dare epatotossicità per cui usati i fluorani. Protossido da anestesia incompleta per cui si usa in associazione. Anestetici endovenosi Gli anestetici impiegati per via endovenosa sono sostanze lipofile che rapidamente attraversano la BEE e si distribuiscono nel organismo. Rispetto agli inalatori, essi si caratterizzano per un più lento recupero delle funzioni mentali e psicomotorie, poiché somministrati per via iniettiva, l’assorbimento è completo. Lo spostamento dell’anestetico dal plasma ai tessuti e viceversa è condizionato dalla pressione parziale, si istaura un equilibrio, mantenimento. Il legame di questi anestetici alle proteine plasmatiche, in particolare all’albumina, è reversibile. Solitamente la somministrazione parenterale di anestetici genarli è effettuata in bolo, sebbene alcuni possano essere somministrati per infusione continua(cinetica di assorbimento esponenziale recente, simile a quella degli anestetici inalato somministrando il farmaco a concentrazione ispiratori costante). I principali anestetici genarli endovenosi impiegati in pratica clinica sono: - Barbiturici: tiopene; - Ketamina: interagisce con canale al Na NMDA, È anestetico dissociativo perché ha effetti collaterali importanti; anestesia dissociativa per cui pz può avere allucinazioni improntanti e amnesia; Ketamina da analgesia anche dopo intervento e in alcune procedure si usa per effetti analgesici, è psicotropo mimetico (analogo del PCP). - Propofol; - Benzodiazepina: Midazolam; - Etomidato.

ANESTETICI LOCALI Obiettivi di ottenere perdita reversibile di percezione e capacità di reazione a stimoli senza perdita di coscienza. Tutti bloccano canali al Na voltaggio dipendenti, sono molecole anfifiliche, funzionano solo nella forma cationica e devi i arrivare vicino al canale per cui prima entrano nella cellule poi bloccano canale, capacità i blocco dipende dalla frequenza del potenziale d'azione (maggiore o è frequenza, maggiore e apertura dei canali al Na e tanto più agisci i perché trovano più spesso i canali nella forma inattiva; ciò è sfruttato come antiaritmici o anche in ambito antiepilettico). Sequenza con al quale si blocca il potenziale d'azione delle fibre nervose: prima bloccate le piccole fibre mielinizzate poi assoni non mielinizzati piccoli e poi assoni più grandi mielinizzato. N.B.: Fibre non mielinizzate piccole sono fibre C che danno dolore, fibre piccole

mielinizzate Dini delta e danno dolore e termico, fibre grosse mielinizzate portano sensazioni di pressione e tattile e posizione nello spazio. Target sono canali al Na e si blocca la prima fase del potenziale d'azione. Procaina è prototipo: porzione lipofili e una idrofila, legame esterico; Lidocaina ha velocità d'inizio dell'azione anestetica lenta mentre ha durata d'azione media. Scelti in base a queste due caratteristiche. Punto di legame di anestetico locale con su unità alfa di canale al Na voltaggio dipendente: legano S6 del dominio IV in particolare a Phe e Tyr nella parte interna per cui devono aver attraversato la membrana. Somministrazioni: • anestesia topica mucosa e cute: dibucaina, diclonidina, pramoxina, benzocaina; • Anestesia cornea e congiuntiva: tetracaina, proparacaina meno irritanti; • Anestesia di superficie mucosa ansale, buccale, esofagea, tracheobrocnhiale, tartto genitourinario: cocaina, tetracaina, lidocaina; • Anestesia per infiltrazione: iniezione dell’anestetico nel tessuto: in associazione con adrenalina lidopcina, procaina, bupivacina; • Anestesia loco-regionale: iniezione sottocutanea dell’anestetico locale in modo da anestetitizzare una regione distale dal dito di iniezione, n associazione con adrenalina lidopcina, procaina, bupivacina; • Anestesia tronculare o da blocco nervoso: iniezione dell’anestetico nelle immediate vicinanze dei nervi periferici o dei plessi nervosi, si ottiene un blocco misto sensitivomotorio con rilassamento della muscolatura in particolare a carico degli arti. In base alla durata del bloco si scieglie anrestetico: 2-4h lidocaina e mepivacina. Maggiore bupivacaina, sempre in associazione con adrenalina che rallenta l’assorbimento sistemico e prolunga la durata di azione degli anestetici; • Anestesia regionale endovena: si sua il sistema vascolare per indirizzare l’anestetico al tronco nervoso e alle sue terminazioni, chirurgia avambraccio e mano, lidocaina senza adr; • Anestesia spinale: iniezione dello spazio subaracnoideo al di sotto della seconda vertebra lombare, si induce anestesia in ambi distretti, es addome, in associazione con adr lidocaina, bupivacaina, tetracaina; • Anestesia epidurale: infusione dell’anestetico nello spazio epidurale a livello della regione sacrale, lombare, toracica o cervicale, lidocaina, etidocaina, bupiovacaina. La scelta dell’anestetico è basata sulla durata dell’intervento, tale tipo di blocco è usato molto in anestesia locale, interventi chirurgici localizzati, post-operatori, dolore acuto e cronico. La terapia antalgica si avvale dell’associazione di un anestetico locale, in genere bupivacaina, con piccole dosi di oppioidi che , agendo sui recettori spinali, prodiano un effetto additivo modulando negativamente lo stimolo nociccettivo, quest’associazione è

sfruttata anche in ostetricia, al fine di ridurre l’onset del blocco e di dissociare il blocco sensitivo da quello motorio. Farmaci α2 agonisti come clonidina, tizanidina, dotati di attività sedativa e analgesica, possono svolger un’azione sinergica in associaizoen con oppioidi e anestetici locali. Infine formulazioni topiche di amnestici locali rappresentano un’alternativa nel trattamento del dolore cronico. La lidocaina per esempio, sotto forma di gel 5% o di patch, è risultata essere un efficace e sicuro rimedio nella nevralgia posterpetica.

Effetti collaterali: si bloccano canali al Na che sono fondamentali per trasmissione nervosa per cui non effetti sistemici soprattutto a livello centrale dove si possono avere tremori, agitazione, allucinazione; importane non interferire con cuore dove si possono avere aritmie. N.B.: via transdermica e scelta per F il cui obiettivo è assicurare esposizione sistemica, si usa cerotto che rilasci in modo prolungato il F, si usa per anticoncezionali, oppiacei, etc, devono essere molto lipofili come Fentalin, Buprenorfina, Nitroglicerina come antianginoso, Nicotina per disassuefazione; via topica ha obiettivo di assicurare assorbimento limitato in loco, usati per FANS, Lidocaina, Capsaicina.

ANESTETICI GENERALI ENDOVENOSI - Barbiturici : tiopentale

-

Ketamina

-

Propofol

-

Bdz: midazolam

-

Etomidato

ANESTETICI GENERALI INALATORI Alotano Desflurano

-

Enflurano

isoflurano

Protossido di azoto N2O

ANESTETICI LOCALI Cocaina

Diclonidina

Procaina

lidocaina

pramoxina

bupivacaina

etidocaina

benzocaina

mepivacaina
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