Fisiopatologia e Farmacoterapia da Miastenia Gravis PDF

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Resumo da Fisiopatologia e Farmacoterapia da Miastenia Gravis...

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FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA DA MIASTENIA GRAVIS FISIOLOGIA DA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR Neurônio pré-ganglionar libera Ach no receptor nicotínico colinérgico que libera Ach para interagir com o receptor nicotínico colinérgico muscular, ativados por ligante. Potencial de ação chega ao terminal e abre os canais de Ca+2, ativados por voltagem, no final do axônio, havendo entrada de Ca+2. Ocorre liberação das vesículas cotendo Ach na fenda sináptica. A Ach interage com o sítio dos receptores Colinérgicos Nicotínicos, ativados por ligante. Ocorre abertura dos canais entrando Na+ e saindo K+ (são canais iônicos ativados por ligantes – receptores ionotrópicos), havendo despolarização e propagação do potencial de ação pelo túbulo T (canais de Na+ abrem por voltagem), abre os canais de Ca+2 do retículo sarcoplasmático. O Ca+2 interage com a troponina, causando uma mudança conformacional da mesma que se reflete na molécula de tropomiosina, expondo o sítio da actina que se liga a miosina. Actina se liga a miosina e ATP se decompõe em ADP e energia para contração. RESPOSTA IMUNE Após a infecção, o macrófago – célula apresentadora de antígeno – fagocita o agente infeccioso produzindo um fagossomo. O fagossomo interage com o lisossomo, que contém enzimas digestivas, as quais destroem o agente infeccioso. As partículas desse agente se ligam à ptn de classe II – recepciona o antígeno – presente na membrana do lisossomo. As partículas ligadas à ptn de classe II se fundem à membrana plasmática do macrófago para apresentação do antígeno. O antígeno é apresentado para o Linfócito TH0, que possui um receptor de células T, o qual interage com o antígeno. O macrófago produz Interleucina 1 que se liga ao seu receptor no Linfócito TH0. Interação antígeno – receptor de células T -> desencadeia um mecanismo para síntese da Interleucina 2, que interage com seu auto receptor. Ocorre produção de Linfócitos TH1 que mata as células infectadas ou cancerígenas. Imunidade Celular. Produção de Linfócitos TH2 que interage com o linfócito B (produz anticorpos: imunoglobulinas IgA, IgG, IgM, IgE, IgD). Imunidade Humoral. Antígenos: podem ser ptns do próprio organismo Anticorpos: podem funcionar como agonistas ou antagonistas dos receptores de doenças autoimune. Neutralizam os antígenos e os agentes infecciosos destuindo-os. FISIOPATOLOGIA DA MIASTENIA GRAVIS É uma doença autoimune que acomete a junção neuromuscular. Compromete a contração.

Ocorre déficit no número de receptores nicotínicos, pois estes são bloqueados por anticorpos que competem com a ACh. Caracterizada por fraqueza flutuante que MELHORA com o REPOUSO e PIORA com EXERCÍCIO, INFECÇÕES, MENSTRUAÇÃO, ANSIEDADE, ESTRESSE EMOCIONAL E GRAVIDEZ. CLASSIFICAÇÃO

Músculos Bulbares: Comandados pelo bulbo. São inervados pelo nervo oculomotor. Músculos: reto dorsal, reto ventral, reto medial, oblicuo ventral e elevador do papado superior. A paralisia bulbar promove disartia: dificuldade na fala e disfagia: dificuldade de deglutição. INCIDÊNCIA E PREVALÊNCIA • • •

INCIDÊNCIA: varia de 1-9 por milhão. PREVALÊNCIA: 25-142 por milhão de habitantes, havendo discreto predomínio em MULHERES. IDADE DE INÍCIO: Bimodal. Picos de ocorrência em torno de 20-34 anos para mulheres e de 70-75 anos para homens.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS • • • • • •

Debilidade e fadigabilidade muscular esquelética. A fraqueza pode ser limitada a grupos musculares específicos (músculos oculares, faciais, bulbares) ou ser generalizada. Fraqueza generalizada envolve as pálbebras, os músculos extra-oculares, os músculos dos membros, o diafragma e os músculos extensores do pescoço. Ptose palpebral, visão borrada ou diplopia, particularmente após uma sessão de leitura ou ao final do dia. Dificuldade de mastigação e deglutição, podendo haver, inclusive, emagrecimento associado. Insuficiência respiratória por fraqueza diafragmática e de músculos respiratórios assessórios

Experimento em coelho: colocou-se o sangue de um paciente com Miastenia no coelho e o animal passou a apresentar os sintomas, logo concluiu-se que a substância que causa a doença está presente no sangue.

DIAGNÓSTICO LABORATORIAL

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Teste imunológico que mede a quantidade de anticorpo antirreceptor de Ach marcado por alfa-bungarotoxina (pesquisa de anticorpo antimúsculo estriado). Sensibilidade: 50% na MG ocular e 85% na MG generalizada EXAMES LABORATORIAIS: Excluem outras doenças

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Hemograma

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Função renal e hepática, Eletrólitos, Velocidade de eritrossedimentação, Provas de função tireóidea e de atividade reumática.

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OUTROS DIAGNÓSTICOS IMPORTANTES: • • • •

Diagnóstico Clínico Estudo Eletroneuromiográfico Tomografia computadorizada de tórax Diagnóstico Diferencial

Síndromes miastênicas congênitas (não confundir com miastenia gravis juvenil ou neonatal transitória) são raras e de natureza não autoimune. MG induzida por fármacos: associada a penicilamina, curare, procainamida, quininas e aminoglicosídios. MEDICAMENTOS QUE AGRAVAM A MIASTENIA Antibióticos – aminoglicosídeos, tetraciclina, sulfonamida, quinolonas Antiepiléticos – fenitoína, carbamazepina Antiarrítmicos cardíacos – quinina, propanolol, veapamil, procainamida, lidocaína Antimaláricos – cloroquina, quinina Sedativos - benzodiazepínicos Relaxantes musculares – bloqueadores neuromusculares FORMAÇÃO DE ANTICORPOS A PARTIR DAS CÉLULAS DO TIMO Algumas pessoas tem capacidade de reconhecer determinados tipos celulares pelos macrófagos. O timo produz anticorpos que são liberados na corrente sanguínea e atuam na fenda sináptica motora bloqueando os receptores nicotínicos de Ach, impedindo a contração. FARMACOTERAPIA: •

Aumento da concentração de acetilcolina na JNM (anticolinesterásicos).

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Suprime as respostas imunes (diminui a produção de anticorpos) (Imunossupressores).

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Remoção cirúrgica do timo, alguns pacientes respondem. O timo elabora uma substância, a timosina, que mantém e promove a maturação de linfócitos e órgãos linfóides como o baço e linfonodos. A Timina também é responsável pela Miastenia Gravis

1ª fase: Inicia-se o tratamento com inibidores da AchE em doses padronizadas. 2ª fase: imunossupressores: reservados para casos selecionados, geralmente para pacientes com MG generalizada ou refratária às abordagens iniciais básicas. 1) ANTICOLINESTERÁSICOS: Edrofônio e ambenônio (ação curta, tem NH4+, se liga de forma iônica na enzima e sofre hidrólise de forma lenta). Neostigmina e Piridostigmina (ação intermediária, tem NH4+, transfere o grupo carbamil para OH da enzima e sofre hidrólise de forma lenta). Organofosforados liberam grupo F ou orgânico e ocorre fosforilação da OH da enzima, deixandoa estável, sem ocorrer a hidrólise. Palidoxima é o antídoto. MECANISMO DE AÇÃO Inibem a acetilcolinesterase, aumentando a concentração de acetilcolina na JNM. ESQUEMA FARMACOTERAPÊUTICO Inicia-se piridostigmina: Adultos: 30-60 mg, por via oral, a cada 6 horas; Crianças: dose inicial é de 1 mg/kg. A dose deve ser gradualmente ajustada, se necessário, à medida que houver controle dos sintomas miastênicos e redução dos efeitos adversos. A maioria dos adultos necessita de 60-120 mg a cada 4-6 horas. Benefícios esperados: melhora dos sintomas motores Monitorização: controle de efeitos adversos colinérgicos Apresentações disponíveis: comprimidos de 60 mg EFEITOS ADVERSOS Estimulação dos receptores muscarínicos: Cólicas abdominais; Aumento da salivação; Aumento da secreção brônquica; Miose; Bradicardia. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Tubocurarina e antibióticos aminoglicosídios (estreptomicina, neomicina, canamicina, amicacina, gentamicina, etc.) – Bloqueiam o receptor nicotínico. 2) IMUNOSSUPRESSORES Prednisona, azatioprina, ciclofosfoamida e ciclosporina GLICOCORTICÓIDES: hormonios esteroides que se ligam ao receptor de cortisol. MECANISMO DE AÇÃO: Atuam nos receptores nucleares inibindo/ativando genes. 1-Inibem a síntese de anticorpos para os receptores nicotínicos pela inibição da IL-1 Fármaco se liga ao receptor nuclear ocorre inibição da RNApol e a Interleucina 1 (ptn) não é sintetizada. Logo não ocorre ligação no Linfócito TH0 para produção de anticorpos. 2-Aumenta a síntese de receptores nicotínicos na JNM Fármaco se liga ao receptor nuclear das células musculares e ocorre ativação da RNApol para produção de mais receptores nicotínicos musculares (ptns). 

Antiinflamatorios esteroides – 4 anéis condensados = glicocorticoides = corticoides USO DOS GLICOCORTICOIDES:

1-Ação mineralocorticoide: deve ser considerada na escolha do fármaco -> retenção de agua e sal, hipertensão e perda de potássio. Uma das ações: parecem com a aldosterona, agem como se fosse ela. A suprarrenal, pela AII, produz aldosterona, que reabsorve Na+ e água, e aumenta Pressão Arterial. Retém Na+ no túbulo coletor. Por terem estrutura parecida com aldosterona – hormônio esteroide – pode aumentar pressão arterial. Quando a pressão está baixa ocorre produção de Renina -> Angiotensina -> Suprarrenal -> Aldosterona -> Rins ocorre retenção de sais e a pressão aumenta. 2-Corticosteroides com grande efeito mineralocorticoide: são uteis na insuficiência suprarrenal, mas esta característica impede seu uso para doenças que necessitem de tratamento por tempo prolongado. 3-Doenças reumáticas - artrite reumatoide, lúpus erimatroso sistêmico, entre outras: preferem-se aqueles com pouco efeito mineralocorticoide. Os antiinflamatórios não são iguais, produz ações diferentes, por isso em alguns casos, fármacos com ação mineralocorticoide não são adequados. Esses fármacos não são uteis para pessoas com insuficiência na suprarrenal. PREDNISONA: É semelhante ao cortisol. Atravessa a membrana, tem ação imunossupressora. A prednisona tem ação semelhante à predinisolona, com duração de ação média. É o corticoesteroide mais utilizado em doenças que exigem tratamento a longo prazo. Ação mineralocorticoide media, é um dos medicamentos de escolha para tratar a miastenia grave, é o mais utilizado.

Quando o individuo não responde a piridostigmina – anticolinesterasico – usa-se a prednisona. Refratário: questão fisiológica. Leva à hipertensão, por isso alguns glicocorticoides causam isso. ESQUEMA FARMACOTERAPÊUTICO – necessita acompanhamento Estratégias recomendadas: iniciar com doses altas matinais, pico do cortisol é de manhã, por 2 semanas. A seguir, uso alternado até o controle total dos sintomas. Após esse período, diminuir 5 mg a cada 2-3 semanas. Nesta fase, caso haja recidiva, considerar associação com outro imunossupressor. Com o sintomas controlados, dose de ataque, então iniciar com doses baixas com aumento gradual até melhora dos sintomas. EFEITOS ADVERSOS Uso continuo: efeitos adversos explicados por mecanismos, não acontece tudo, depende da tendência da pessoa. Habitos cushingoides, ganho de peso, hipertensão, infecções oportunistas – relacionado com a ação imunossupressora, fragilidade capilar e acne, hirsutismo, osteoporose e osteonecrose, cataratas, glaucoma, diabetes mellitus, hiperlipidemia, miopatias, ulceras, hipocalemia, ciclo menstrual irregular, irritabilidade, insônia e psicose. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS - Anticoncepcionais orais – estrógenos: aumentam efeitos dos glicocorticoides, em alguns tratamentos, diminui a dose dos glicocorticoides. Reduz a depuração plasmática (↑concentração) até 50%. Aumenta concentração de glicocorticoide, aumenta expressamento das globulinas plasmáticas, tem dificuldade de ser metabolizado e excretado. Pode ser devido ao aumento das globulinas plasmáticas ligantes, retardando o metabolismo. AZATIOPRINA Mecanismo: inibe síntese de anticorpos contra receptores nicotínicos – indiretamente – por inibir a proliferação do linfócito T; não há divisão celular A resposta terapêutica é lenta – até um ano. Se for rápida, causa mais danos ao paciente. É usado como imunossupressor para varias doenças. Como desencadeia efeito imunossupressor? O macrófago apresenta antígeno para linfócito TH0, que produz TH1 – imunidade celular, mata células infectadas ou células tumorais por ação citotóxica – e TH2 – imunidade humoral, produz ILs, fator de necrose tumoral, fator de crescimento – que produz o linfócito B. Este se diferencia em plasmocito, que produz imunoglobulinas – anticorpos, inclusive o IgG, que bloqueia o receptor colinérgico nicotínico. A Azatioprina – não é de primeira escolha, só se o paciente necessitar – inibe o linfócito TH2, não produz anticorpos, inibe síntese de anticorpos indiretamente.

Azatioprina é metabolizada em 6 mercaptopurina (6-MP) no meio extraceular → Entra na célula – linfócito TH2 → É convertida em 6-Tioguanina → vai para o núcleo, interage e fixa ao DNA na hora da sua replicação → bloqueia a replicação do DNA e, consequentemente, a divisão celular → não ativa LB e não produz anticorpos ESQUEMA FARMACOTERAPÊUTICO Não há diferença em como administar esses produtos. Se fosse dose alta, causaria efeito imunossupressor muito grande. À medida que o paciente é acompanhado, melhora dos sintomas. Adultos: iniciar com dose de 50mg/dia, por via oral, com aumento gradual (para não matar os linfócitos T rapidamente) nos próximos 1-2 meses até 2-3 mg/kg/dia. Beneficios esperados: melhora dos sintomas; Monitorização: hemograma e provas de função hepática a cada semana até a estabilização, a partir daí, uma vez por mês. Uma das células a serem diminuídas são os linfócitos, realizam-se exames laboratoriais do tipo hemograma. Deve ser suspensa se leucócitos diminuírem até 2.500 ou numero absoluto de neutrófilos estiver menor que 1000. O hemograma é importante para saber se a dose está adequada. Imunossupressores podem ser hepatotoxicos então dosam-se as enzimas do fígado também. EFEITOS ADVERSOS - Supressão – destruição na medula óssea: produz células sanguíneas Diminuiçao das células sanguíneas → leucopenia, diminuição dos leucócitos; Anemia: diminuição das hemácias, Trombocitopenia e sangramento: diminuição das plaquetas, faz com que ocorram sangramentos - Erupções cutâneas, febre medicamentosa, náusea e vomito - Disfunção hepática, aumento da fosfatase alcalina e icterícia leve Fígado → azatioprina destrói o hepatócito: hepatotoxicidade, e necessário fazer dosagem das enzimas TGO, TGP e FAL. Medicamento e álcool produzem. Logo, coleta o sangue e determina a concentração dessas enzimas. Se estiverem acima do normal é porque significa indicativo de hepatotoxicidade. Uma coleta de sangue indica varias coisas, cada tecido pode produzir determinado metabolito, etc. São provas – dosagem de enzima – de função hepática, dosagem TGO, TGP e FAL. Quando o individuo usa azatioprina, precisa além do hemograma, de dosagem de TGO, TGP e FAL.

- Bilirrubina: individuo esverdeado, olho amarelado: icterícia por causa do aumento da bilirrubina, isso se deve a uma destruição das hemácias, alto metabolismo. Entao é preciso também da dosagem de bilirrubina no sangue. Hemograma: detecta doenças, parasitoses. Série vermelha: relacionada com anemia. Serie branca: leucócitos, relacionada com sistema imunológico. Muitos neutrófilos: infecção Muitos eosinófilos: parasitose Muitos leucócitos: leucemia INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Vitamina B6: complexação, alteração do metabolismo, diminuição da síntese/atividade da coenzima fosfato de piridoxal e aumento da excreção fecal de B6. B6: memoria, melhora do SNC. Forma complexo com azatioprina, inibe absorção da vit B6, e da azatioprina, fica sem ação delas. Vao para fezes, alteração no metabolismo. CICLOSPORINA Mecanismo: inibe síntese de anticorpos contra os receptores nicotínicos através do bloqueio da ativação das células T auxiliares. Inibe transcrição genica IL-2, IL-3, IFN Y e outros fatores produzidos por célula T auxiliar. FIGURA 9 Macrófago produz a Interleucina 1 que se liga ao seu receptor no Linfócito TH0. Ocorre também apresentação do antígeno pelo macrófago para o Linfócito TH0. Ocorre produção da interleucina 2 pelo linfócito TH0 que se liga no seu auto receptor para produzir anticorpos. Para haver produção da Interleucina 2 ocorre no momento que há apresentação do antígeno: PtnG -> Fosfolipase C -> IP3 -> Ca+2 liberado dentro da célula. Ca+2 ativa a Calcioneurina que desfosforila o fator de transcrição P. O fator de transcrição sem P vai até o DNA que produz RNA e a Interleucina 2. Ca2+ ATIVA → Calcioneurina DESFOSFORILA → Fator de transcrição – P TRANSFORMA → Fator de transcrição sem P VAI ATÉ → DNA que PRODUZ → RNA que PRODUZ → IL-2 Ciclosporina se liga no receptor intracelular, inibe calcioneurina, não tem como fator de transcrição perder o fosforo, não produz IL 2, não produz linfócito B, não tem IgG → anticorpos. Nesse processo, IL-3 e IFN também não são produzidos. Quem produz anticorpos é o linfócito B. Reservada para pacientes com MG generalizada que não correspondem adequadamente a CORTICOTERAPIA, à azatioprina e a associação das duas, porque a ciclosporina tem efeitos adversos mais graves. CONTRA-INDICAÇÃO: pacientes com mais de cinquenta anos com hipertensão arterial sistêmica pre existente ou CREATININA serica basal acima de 1mg/dl do valor normal

ESQUEMA FARMACOTERAPEUTICO - deve ser observado porque efeitos adversos são mais graves - Iniciar com 2 doses com aumento conforme necessário para controle dos sintomas. - Obtenção da melhora máxima: diminui a dose ao longo de meses ate a mínima tolerável - Beneficios esperados: efeito poupador de gliocorticoide e melhora motora. - Monitorização: manter o nível sérico. Verificar pressão arterial, eletrólitos e função renal periodicamente. Ajustes de doses devem ser feitos sempre que níveis séricos forem menores que 150 ou creatinina for maior que 150% do valor basal - Apresentações disponíveis: capsulas e solução oral EFEITOS ADVERSOS Alterações renais: nefrotoxicidade, hepatotoxicidade, hipertensão e tremores, Monitoramento terapêutico da nefrotoxicidade: dosagem de creatinina e ureia - Coleta o sangue e determina a concentração de creatinina; se a concentração for alta, significa que não esta sendo excretada pela urina, algo não esteja certo com o túbulo. Se o ocorrer, talvez os rins não estejam funcionando bem por doença ou medicamento A ciclosporina pode formar cristais interagir com proteínas da membrana e impedir a excreção renal. Dosagem de creatinina ou ureia: verificar função renal, mas a ureia pode ser excretada, a creatinina é melhor Monitoramento terapêutico da hepatotoxicidade: FAL, TGO E TGP INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS ANTIBIOTICOS – aminoglicosideos, clindamicina e eritromicina – nefrotoxicidade da ciclosporina, são nefrotóxicos Cetoconazol – antifúngico: aumenta toxicidade da ciclosporina, hepato e nefro, mas é tolerável ANTICONVULSIVOS – hidantoinicos e carbamazepina: diminuem a absorção e concentração serica da ciclosporina, complexo no TGI. Acetalozamida: aumenta risco de distúrbio renal/colestase –diminuição do fluxo biliar-/parestesiafalta de sensibilidade pela diminuição da excreção renal da ciclosporina - É inibidor da anidrase carbônica, aumenta pH da urina, ciclosporina passa para estado não ionizado, é reabsorvido...