Miastenia gravis - Fisiopatología, cuadro clínico, diagnóstico y tratamiento de MG - Goldman Cecil Medicina PDF

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Fisiopatología, cuadro clínico, diagnóstico y tratamiento de MG...

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TRASTORNOS DE TRANSMISIÓN NEUROMUSCULAR Transmisión neuromuscular

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Depende de la liberación de acetilcolina de las vesículas sinápticas ○ Se almacenan en los botones terminales del axón del nervio motor El potencial de acción abre canales de calcio dependientes de voltaje ○ Hay liberación de acetilcolina dependiente de Ca 2+  la en el espacio sináptico AChR ○ Consiste en cinco subunidades dispuestas alrededor de un poro central ■ 2α ■ 1β ■ 1δ ■ 1γ o ε ○ La ACh se une las subunidades alfa del receptor La acetilcolina se une a los AChR en la membrana postsináptica ○ Conduce a la apertura de estos canales y a una despolarización local ■ Potencial de placa terminal Si el potencial de placa terminal excede el umbral crítico de disparo, los canales de sodio dependientes de voltaje (postsinápticos) se abren ○ Genera el potencial de acción muscular ○ Se propaga a lo largo de la fibra muscular ○ Activa la contracción muscular Terminación de acción de la acetilcolina ○ Disociación de los AChR ■ Se cierran espontáneamente después de 1 a 4 ms ○ Hidrólisis de la acetilcolina ■ Por acetilcolinesterasa ○ Difusión de la acetilcolina desde la hendidura sináptica Terminal nerviosa motora ○ Factor de seguridad ■ Es el grado en que la amplitud del potencial de la placa terminal excede el umbral para la activación de los canales de sodio dependientes de voltaje ○ Individuos sanos ■ La amplitud disminuye durante la actividad repetida ■ No cae por debajo de este umbral ■ La transmisión neuromuscular no se ve comprometida ○ Amplitud potencial de placa terminal anormalmente baja ■ Falla en la transmisión neuromuscular Causas de enfermedad neuromuscular ○ Defectos en la liberación de acetilcolina ○ Respuesta postsináptica a la acetilcolina ○ Número o sensibilidad de los canales de sodio dependientes de voltaje Cambios morfológicos en los componentes presinápticos o postsinápticos o en la lámina basal entre ellos ○ También pueden influir en la eficacia de la transmisión

MIASTENIA GRAVIS Generalidades

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Epidemiología

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Trastorno neuromuscular caracterizado por debilidad y fatiga fácil de músculo estriado Defecto fundamental ○ Disminución en el número de AChR en las uniones neuromusculares ■ Ataque autoinmune mediado por anticuerpos Trastorno más común de transmisión neuromuscular ○ Prevalencia de 15 por 100,000

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Fisiopatología

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Todas las razas pueden verse afectadas A cualquier edad ○ Desde el año 1 en adelante Pico de tasa de incidencia ○ Mujeres en la tercera década ○ Hombres en edades posteriores ○ Mujeres:hombres 3:2 Importante diferenciar la MG de otras causas de debilidad de las extremidades o del músculo bulbar en las personas mayores La MG neonatal puede afectar hasta 1 de cada 8 bebés nacidos de madres con MG ○ Transferencia placentaria de anticuerpos maternos contra AChR o a la quinasa muscular específica (MuSK) Resultado de un defecto en la transmisión neuromuscular ○ Disminución en el número de AChR activos postsinápticos de la membrana muscular ○ Pliegues postsinápticos están aplanados o simplificados La respuesta postsináptica a la acetilcolina (potencial de la placa terminal) se reduce ○ No se alcanza el umbral para la activación del potencial de acción muscular ○ Más común durante la actividad repetitiva ■ Cuando la liberación de acetilcolina disminuye naturalmente ○ Placa terminal gravemente afectada ■ La deficiencia puede ocurrir al inicio de la contracción Este fenómeno ocurre en muchas placas terminales dentro de un músculo ○ Responsable de la disminución en la amplitud del potencial de acción muscular compuesta en la estimulación nerviosa repetitiva ■ Hallazgo diagnóstico de un trastorno de transmisión neuromuscular Potenciales de placa final reducidos ○ Por pérdida de AChR en la membrana postsináptica ○ Por simplificación de los pliegues postsinápticos ■ Estos contienen los canales de sodio dependientes de voltaje Debilitamiento presináptico ○ La cantidad de ACh liberada en cada impulso disminuye cuando se repite la actividad Fatiga miasténica ○ Menor eficiencia de la transmisión neuromuscular ■ En combinación con el debilitamiento normal ○ Hace que se activen cada vez menos fibras musculares por acción de impulsos nerviosos sucesivos y se intensifique la debilidad Anticuerpos ○ La mayoría de los pacientes tienen anticuerpos contra los AChR ○ Anticuerpos contra otras proteínas postsinápticas ■ Ejemplo: MuSK y LRP4 (proteína 4 del receptor relacionada con las lipoproteínas de baja densidad) ■ Involucra vías intracelulares cruciales ● Mantenimiento de la unión neuromuscular ● Agrupación de AChR ○ Aminoran el número de AChR activos en las uniones neuromusculares La unión neuromuscular está altamente regulada ○ Si se corta el nervio (con pérdida de la transmisión neuromuscular) el músculo responde al aumentar la expresión de AChR ○ Si la actividad del músculo postsináptico disminuye, el nervio motor intenta compensar

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La síntesis de AChR en la fibra muscular y la liberación de acetilcolina desde el nervio motor generalmente aumentan en la miastenia gravis

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MG se asocia con otros trastornos autoinmunes ○ Enfermedad de tiroides Pacientes jóvenes con anticuerpos positivos para AChR ○ Mayor prevalencia de HLA -B8 y -DR3 ■ Asociados con autoinmunidad

Patogénesis ●

Anticuerpos AChR

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Timo

Son IgG Efectos limitados a la unión neuromuscular ○ La fibra muscular es normal Tienen alta afinidad Altamente específicos para el AChR humano nativo Presentes en 85% de enfermos miasténicos ○ Solo en 50% de pacientes con enfermedad ocular 

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Pocos anticuerpos inhiben directamente la unión de la acetilcolina al AChR ○ Causan bloqueo de función tipo farmacológico

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Los anticuerpos pueden unirse simultáneamente a dos AChR adyacentes ○ A través de las subunidades α ○ Presentes por duplicado en cada receptor ○ Forman complejos anticuerpo AChR ■ Se internalizan y degradan ■ Conduce a la pérdida de AChR 

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La mayoría de los anticuerpos son subclase de IgG1 ○ Se unen y activan el complemento ○ Destrucción de la membrana postsináptica ○ Daño morfológico

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La producción de anticuerpos específicos requiere células T auxiliares que reconocen los epítopos AChR El timo tiene un papel relevante en la respuesta inmune A menudo es anormal en 75% de los pacientes con MG

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MG inicio temprano

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MG inicio tardío

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● Timomas

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El timo es sitio de hiperplasia folicular Infiltrados linfocíticos de células T y B en una médula expandida ○ Contienen células B que expresan Ig de superficie específica para AChR ○ Células plasmáticas que sintetizan anticuerpos contra AChR Médula tímica Células "mioides" tienen AChR en su superficie ○ En individuos normales como miasténicos ○ Pueden ser un objetivo temprano de complemento y anticuerpos Pacientes con MG de inicio tardío o con anticuerpos MuSK, ○ El timo es normal para la edad Algunos pacientes tienen hiperplasia tímica Tumores de células epiteliales Presentes en 10 a 15% de los pacientes miasténicos y

Casi siempre asociados a anticuerpos AChR Corresponden a los tipos B1 y B2 de la WHO Caracterizados por una timpoiesis activa ○ Capacidad de promover la maduración y exportación de células T Las células epiteliales de timoma expresan antígenos musculares y subunidades AChR ○ Se cree son responsables de la selección negativa defectuosa ○ Resulta en la exportación a la periferia de los linfocitos T autorreactivos ○

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MuSK

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Anticuerpos MuSK

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Anticuerpos LRP4

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Manifestaciones clínicas

Debilidad muscular

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Ptosis

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MuSK es activado por agrina ○ Secretada por nervios a través de su coreceptor LRP4 La fosforilación y dimerización de MuSK conduce a la agrupación de AChR en la unión neuromuscular Presentes en 40% de los pacientes sin anticuerpos para AChR Son predominantemente IgG4 Rara vez coexisten con anticuerpos AChR o en pacientes con enfermedad ocular Los anticuerpos MuSK causan interferencia directa con la unión de MuSK-LRP4 Pueden: ○ Causan pérdida de AChR ■ Por disminución de su aglomeración ○ Reducen los pliegues postsinápticos Un pequeño número de pacientes negativos para anticuerpos AChR y MuSK tienen anticuerpos séricos contra LRP4 Pueden interferir con la unión de LRP4-agrina y reducir la agrupación de AChR en la unión neuromuscular

Debilidad muscular indolora y fatiga ○ Aumenta con el uso muscular ○ Mejora después del descanso Evolución variable ○ Exacerbaciones y remisiones en los primeros años ○ Las remisiones rara vez son completas o permanentes Comienza frecuentemente en músculos craneales ○ Particularmente los párpados y músculos extraoculares ■ Visión doble (diplopía) ■ Ptosis Puede afectar primero los músculos bulbares o los músculos de las extremidades Cualquier músculo esquelético puede estar involucrado a medida que la enfermedad progresa La debilidad varía en distribución y gravedad ○ Peor por la noche Puede aparecer después de una infección Puede aumentar con la ansiedad, con la infección o con el período menstrual A menudo es asimétrica Diplopía ○ Puede ser inicialmente transitorias

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Músculos de extremidades

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Miastenia gravis ocular

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Gravedad ○ Ptosis unilateral leve o diplopía mínima ○ Ptosis bilateral profunda combinada con oftalmoplejía casi completa Síntomas bulbares ○ Debilidad de los músculos faciales ■ Dificultades para cerrar los ojos ■ Sonrisa "gruñona" ○ Dificultad para masticar ○ Habla con timbre nasal ■ Por debilidad del paladar blando ○ Dificultad para tragar ■ Por debilidad de paladar blando, lengua y faringe ■ Asociada con regurgitación nasal de fluidos y broncoaspiración de líquido o alimento ○ Movimientos reducidos de la lengua ■ Característica disártrica apagada ○ Caída de la cabeza ■ Relacionada con la debilidad del cuello 85% de los pacientes sufre generalización hacia extremidades Los músculos proximales generalmente están más involucrados que los distales Puede ser asimétrica Debilidad de las piernas ○ Colapso al caminar La debilidad de la extensión del codo y de la abducción del dedo puede ser prominente La dorsiflexión del tobillo rara vez se ve afectada Disfunción respiratoria ○ Menos común ○ Puede ser mortal ■ Especialmente si se asocia con disfagia ○ Participación selectiva del diafragma ■ Causa disnea severa en la postura supina La emaciación es poco frecuente ○ Puede afectar los músculos faciales y la lengua Los reflejos tendinosos suelen ser enérgicos Las alteraciones de la vejiga son poco frecuentes No se presentan síntomas sensoriales

Se limita a los músculos extraoculares Si permanece localizado durante al menos 2 años, la generalización posterior es poco probable Anticuerpos AChR ○ Son generalmente bajos ○ Indetectables en 50% de los pacientes Rara vez se asocia con un timoma La unión neuromuscular de los músculos oculares muestra diferencias estructurales y fisiológicas de los músculos de las extremidades La debilidad ocular es a menudo el síntoma de presentación ○ También en el envenenamiento por neurotoxinas ■ Botulismo Los factores fisiológicos o la accesibilidad de las uniones neuromusculares de los músculos oculares a los factores circulantes pueden hacerlos particularmente vulnerables a los anticuerpos en la MG

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Miastenia gravis generalizada con anticuerpos del receptor de acetilcolina

Tres subgrupos clínicos

MG de inicio temprano

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Más frecuente en mujeres Se asocia con HLA-A1, -B8, -DR3 y con hiperplasia tímica Títulos de anticuerpos AChR altos ○ Disminuyen en diversos grados después de tratamientos exitosos ■ Timectomía

MG de inicio tardío

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Más común con el envejecimiento de la población Los hombres se ven afectados con mayor frecuencia

MG asociada al timoma

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Requiere timectomía u otra terapia tumoral específica La mayoría de los pacientes se presentan entre las edades de 40 y 60 años

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Miastenia grave con anticuerpos quinasa específicos de músculos

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Miastenia grave sin receptor de acetilcolina ni anticuerpos quinasa específicos de músculos

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Diagnóstico

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15% de los pacientes miasténicos con síntomas generalizados no tienen anticuerpos AChR detectables 40% de estos pacientes tienen anticuerpos contra MuSK ○ Están ausentes o son muy poco frecuentes en pacientes con anticuerpos AChR y en pacientes con síntomas oculares persistentes Alta prevalencia en mujeres más jóvenes Debilidad predominante de los músculos bulbar, cuello y vías respiratorias ○ Atrofia muscular facial y de la lengua más frecuente No hay evidencia de un papel patogénico del timo en pacientes con anticuerpos MuSK Algunos pacientes con hiperplasia tímica y una buena respuesta al tratamiento, incluida la timectomía, pueden tener anticuerpos que se unen solo a los AChR agrupados en las células que expresan AChR Algunas personas, generalmente afectadas con enfermedad leve, tienen anticuerpos LRP4 con patología tímica poco clara

Diagnóstico ○ Características clínicas ■ Debilidad y fatiga ■ Ausencia de arreflexia ■ Ausencia de alteraciones sensitivas ○ Pruebas serológicas para anticuerpos específicos ○ Electromiografía (EMG) ○ Imagenología mediastínica ■ Para excluir un timoma ■ Pacientes con anticuerpos AChR

 Anticuerpos AChR

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Su presencia confirma el diagnóstico ○ Una prueba negativa no la descarta La concentración de anticuerpos no guarda relación exacta con la intensidad ○ La disminución de la concentración inducida por tratamiento puede mostrar correlación con la mejoría clínica

○ Anticuerpos MuSK

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Si los anticuerpos AChR están ausentes Pacientes con síntomas generalizados Los anticuerpos AChR y MuSK son muy específicos ○ Su detección en pacientes sintomáticos confirma el diagnóstico

Electrofisiología

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Disminución anormalmente grande (> 10%) en la amplitud del potencial de acción muscular compuesto en estimulación nerviosa repetitiva de baja frecuencia (3 Hz) ○ En sujetos sanos la amplitud de los potenciales provocados por acción muscular no cambia con estos ritmos de estimulación Aumento de la fluctuación de fase en EMG de fibra única Pacientes con anticuerpos MuSK ○ Las anomalías EMG pueden detectarse sólo en los músculos faciales Los cambios en EMG no son específicos para MG ○ Pueden ocurrir en cualquier trastorno que interfiera con la transmisión neuromuscular

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Edrofonio

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Neostigmina/ piridostigmina

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Diagnóstico de MG

El aumento en la concentración acompaña de exacerbaciones

Inhibidor de la colinesterasa de acción corta ○ Efecto a los 30s y cesa a los 5 minutos ○ Permite a la ACh interactuar repetidamente con los escasos receptores La administración IV de hasta 10 mg mejora transitoriamente la debilidad miasténica ○ Se considera positiva Prueba ideal para pacientes: ○ Signos clínicos de MG ○ Sin anticuerpos ○ Resultados electrodiagnósticos negativos Requiere un entorno médico adecuado ○ Reanimación ○ Atropina ○ Riesgo de una reacción colinérgica grave ■ Síncope Prueba farmacológica alternativa en adultos Dosis única de neostigmina ○ Subcutánea o intramuscular ○ 1 a 2.5 mg Dosis única de piridostigmina ○ Oral ○ 60 mg

 Anamnesis

Exploración física 

●Diplopía, ptosis, disartria, disfagia, ● Ptosis, diplopía disnea ● Revisión de la potencia motora: ●Debilidad con distribución valoración cuantitativa de la fuerza característica: parte proximal de muscular extremidades, extensores del cuello, ● Tiempo de abducción con el brazo generalizada hacia adelante (5 min) ● Medición de la capacidad vital

●Fluctuación y fatiga: empeoramiento con la repetición de la actividad y mejoría con el reposo ●Efectos de tratamientos previos 

● Ausencia de otros signos neurológicos

 Datos de estudios de laboratorio 

Radioinmunoanálisis de anticuerpos contra AChR: en promedio, positividad de 85% en MG generalizada; 50% en MG ocular; el diagnóstico definitivo si es positivo; resultado negativo no descarta MG. En promedio, 40% de los individuos sin anticuerpos contra AChR y MG generalizada tiene anticuerpos contra MuSK Estimulación nerviosa repetitiva: disminuciones >15% a nivel de 3 Hz: muy probable Electromiografía de una fibra: bloqueo e hiperactividad; con densidad nor- mal de fibras; es un estudio confirmatorio pero no específico Cloruro de edrofonio en dosis de 2 mg + 8 mg por vía IV; diagnóstico muy probable si de manera inequívoca es positivo En el caso de MG extraocular o craneal: descartar lesiones intracraneales por práctica de CT o MRI

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Tratamiento

Pacientes con anticuerpos AChR

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Responden a la piridostigmina oral 30 a 60 mg cuatro o cinco veces al día Las dosis superiores a 90 mg causan efectos secundarios ○ Gastrointestinales ○ Calambres abdominales ○ Diarrea

Pacientes con anticuerpos MuSK

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Tienen una respuesta insatisfactoria a piridostigmina En algunos puede aumentar la debilidad y causar efectos secundarios nicotínicos ○ Calambres musculares ○ Fasciculaciones difusas

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Piridostigmina ○ 3 a 5 mg ○ Cada 4 horas ○ Una hora antes de una alimentación

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Diplopia ○ Ayuda el uso de prismas Prednisona ○ Para síntomas oculares que responden de manera incompleta a la piridostigmina ○ 5 mg cada dos día ■ Aumentando en 5 mg a intervalos semanales ■ Hasta que los síntomas estén completamente controlados ■ Hasta una dosis máxima ● 1 mg / kg ○ Cuando se establece la remisión, la dosis puede reducirse lentamente hasta que los síntomas reaparezcan

MG neonatal  MG ocular

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Luego ajustarse hacia arriba para definir la dosis mínima efectiva ○ La retirada total de prednisona suele ir seguida de una recaída sintomática. Timectomía ○ No se considera beneficiosa para MG ocular no timomatosa Azatioprina ○ Pacientes que no responden a la prednisona ○ Son intolerantes a la medicación ■

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Timoma

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MG no timomatosa generalizada

La MG asociada a timoma es generalmente grave ○ Pacientes necesitan tratamiento inmunos...