Mediatori Chimici Infiammazione - patologia e fisiopatologia PDF

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Summary

Si tratta degli appunti, integrati con libro e con materiale didattico, del professor Pompeo Volpe, docente di patologia per il corso di farmacia dell’università degli studi di Padova. Tutto il necessario per sostenere l’esame è nei riassunti....

Description

I mediatori della flogosi sono le sostanze che consentono la trasmissione dell'informazione tra cellula e cellula per l'innesco, lo sviluppo e lo spegnimento della flogosi Le cellule hanno come unici organi di senso i recettori di membrana, e che quindi ogni segnale deve essere mediato da un ligando di ben precisa specificità. Possiamo classificare i mediatori in vaie categorie: ammine vasoattive (istamina e serotonina), metaboliti dell’acido arachidonico (prostaglandine, leucotrieni), proteasi plasmatiche (chinine, sistema complemento, PAF, fibrinolisi), prodotti dei leucociti (chemiochine) e intermedi reattivi dell’ossigeno. ISTAMINA L'istamina deriva dalla decarbossilazione dell’istidina; è preformata ed ampiamente distribuita nei tessuti. È presente nei granuli delle cellule granulose basofile e viene rilasciata dalla degranulazione che si ha in risposta ad una ampia varietà di stimoli (reazioni immunitarie, lesioni fisiche, anafilotossine). Una volta liberata è rapidamente degradata da azione enzimatica e il suo ruolo è limitato alla vasodilatazione iniziale. Viene capitata da due recettori specifici. I recettori di tipo H1 sono presenti nelle fibrocellule della parte vascolare e mediano la contrazione delle fibrocellule muscolari lisce. Questo determina l’allargamento delle giunzioni interendoteliali. I recettori di tipo H2 mediano soprattutto la comparsa di effetti antinfiammatori, e partecipano in parte ai fenomeni di vasodilatazione. CHININE Il sistema delle chinine è costituito da numerosi peptidi e porta alla formazione della bradichinina e della kallidina. La bradichinina causa: dilatazione arteriolare, aumento della permeabilità delle venule, contrazione della muscolatura liscia extra- vascolare. La bradichinina agisce sulla cellula endoteliale aumentando gli spazi tra le cellule. Diversamente dall’istamina è algogena e non ha azione chemiotattica sui leucociti. La vasodilatazione può essere precoce o tardiva (avviene nelle cellule muscolari lisce). COMPLEMENTO Il sistema del complemento ha due ruoli biologici specifici: come iniziante dell’infiammazione e come effettore dell’immunità specifica. I fattori che derivano dal complemento hanno un ruolo in molti eventi della flogosi inducendo: fenomeni vascolari (il C3a e il C5a, anafilotossine, aumentano la permeabilità vascolare e causano vasodilatazione attraverso il rilascio di istamina dai mastociti. Il C5a attiva anche la via delle lipo- ossigenasi dell'acido arachidonico nei neutrofili e nei monociti); chemiotassi (il C5a causa adesione dei neutrofili all'endotelio ed è chemiotattico per i monociti ed i neutrofili); fagocitosi (il C3b quando si fissa alle pareti di una cellula batterica agisce come una opsonina favorendo la fagocitosi da parte dei neutrofili e dei macrofagi che portano sulla superficie cellulare recettori per il C3b). Il C3 e il C5 possono essere attivati anche da diversi enzimi proteolitici presenti nell'essudato infiammatorio. PROSTAGLANDINE - LEUCOTRIENI Alcuni mediatori derivano dall’acido arachidonico. È un acido grasso poli-insaturo che è presente in grandi quantità nei fosfolipidi delle membrane cellulari. Le prostaglandine sono sintetizzate da un precursore comune PGG, ottenuto dalla metabolizzazione

dell’acido grasso da parte di COX-1 e COX-2. Le cox non sono distribuite ovunque e non nella stessa maniera, ma a mosaico. Tra le prostaglandine troviamo il trombossano, che descrive il ruolo delle piastrine, la PGE2, mediatrice della febbre, PGI, prostaciclina ad azione vasodilatatoria. PGE2 e prostaciclina potenziano la formazione di edema attraverso l'aumento di altri mediatori che sono capaci di aumentare la permeabilità. Ciò è dovuto alla loro capacità di aumentare il flusso sanguigno nelle aree infiammate. L'aumento del flusso sanguigno non potenzia soltanto la formazione dell'edema ma favorisce anche l'afflusso di leucociti nell'area dell'infiammazione. I leucotrieni sono generati attraverso la via della 5-lipo-ossigenasi e sono estremamente potenti nell'aumentare la permeabilità vascolare. La loro potenza è approssimativamente mille volte più grande di quella dell'istamina stessa. Essi causano anche vasocostrizione e broncospasmo. NO I composti reattivi dell’ossigeno vengono prodotti nei macrofagi durante la fagocitosi e possono liberarsi nell'ambiente extra-cellulare. I radicali liberi causano un aumento della permeabilità capillare per azione lesiva diretta sull'endotelio. NO viene sintetizzato a partire dalla L-arginina, ossigeno molecolare e NADPH dall’enzima NOS (che può essere costitutivo o indotto). NO induce rilassamento delle cellule muscolari lisce, ha un azione antiaggregante delle piastrine e riduce l’adesione. È inoltre citotossico per i batteri. NO si comporta da neurotrasmettitore nel SNC. Trattandosi di una molecola gassosa diffusibile gli effetti indotti da NO si manifestano nelle immediate vicinanze del sito in cui è stato liberato. PAF I PAF hanno come principale azione quella di favorire l’aggregazione piastrinica. Sono prodotti da endotelio, macrofagi, mast cellle, fagociti e granulociti basofili. Provoca vasodilatazione con rilascio di NO e istamina. Permeabilizza il microcircolo. CITOCHINE Le citochine intervengono non solo nella risposta infiammatoria, ma anche in quella immunitaria. Molto verosimilmente possono essere considerate le molecole più efficaci ai fini dell’innesco e della modulazione del processo infiammatorio. possiamo suddividere le citochine in due gruppi. Quelle di tipo I sono molecole che hanno attività chemiotattica e richiamano nel luogo dell’infiammazione cellule NK, linfociti T e macrofagi. Sono responsabili anche dell’ipersensibilità ritardata. Le citochine di tipo II sono attive sui granulociti e sui linfociti B. La liberazione delle citochine avviene molto rapidamente perché gli stimoli infiammatori trasmettono un segnale che viene trasdotto a fattori di trascrizione. Una volta che questi vengono attivati dereprimono i geni che codificano per le citochine....