Patologia- Reparo tecidual e mecanismo de cura PDF

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Patologia- Reparo tecidual e mecanismo de cura...

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Mecanismos de cura e reparo tecidual algumas vezes é chamado de cura e refere-se à restauração da arquitetura e da função dos tecidos após a lesão. O termo reparo é frequentemente usado para tecidos parenquimatosos e conjuntivos enquanto que cura é empregado para os epitélios de superfície. É a habilidade de reparar o dano causado por agressão tóxica e por inflamação. → O reparo de tecidos lesados ocorre por meio de dois tipos de reação: Regeneração – através da proliferação de células residuais (não lesadas) e da maturação das células-tronco residuais. Deposição de tecido conjuntivo para formar uma cicatriz. é o processo pelo qual as células que morreram, devido à agressão, são substituídas pelas células do parênquima do mesmo órgão. Ela ocorre por meio da proliferação dessas células e conservam a capacidade de se proliferar. é o processo em que as células lesadas não são substituídas por células parenquimatosas, mas sim por tecido fibroso, dando origem a cicatriz. Embora a cicatriz fibrosa não seja normal, ela fornece estabilidade estrutural suficiente para que o tecido lesado possa funcionar. → Ambos os processos requerem crescimento celular, diferenciação e interação entre célula e matriz. envolve a proliferação celular, a qual é controlada por fatores de crescimento, mostrando-se extremamente dependente da integridade da matriz extracelular e pelo desenvolvimento de células maduras a partir das células-tronco. vários tipos de células proliferam durante o reparo tecidual. Elas incluem o tecido lesado remanescente, as células endoteliais vasculares e os fibroblastos. A forma de reparo dos tecidos é determinada, em parte, por sua capacidade de proliferação intrínseca. Os tecidos e as células são divididas em três grupos: tecidos lábeis ou instáveis (renovam-se sempre), tecidos estáveis e tecidos permanentes. as células desse tecido são perdidas continuamente e substituídas pela maturação de células-tronco e pela proliferação de células maduras. As células lábeis

incluem as células hematopoiéticas na medula óssea e a maioria dos epitélios de superfície (pele, cavidade oral, TGI). Esses tecidos podem se regenerar prontamente após a lesão, contanto que a reserva de células-tronco esteja preservada. as células desse tecido são quiescentes (ou seja, estão no estágio G0 do ciclo celular) e têm apenas atividade proliferativa mínima em seu estado normal. Entretanto, essas células são capazes de se dividir em resposta à lesão ou à perda de massa tecidual. Elas constituem o parênquima da maior parte dos tecidos sólidos (fígado, rim, pâncreas) incluindo as células endoteliais, fibroblastos e células musculares lisas. A proliferação além de ser rápida é particularmente importante na cura das feridas. Os tecidos estáveis (exceto o fígado) têm capacidade limitada de se regenerar após lesões. As células desse tecido são terminantemente diferenciadas e não proliferativas na vida pós-natal, ou seja, elas não se dividem. A maioria dos neurônios e células do musculo cardíaco pertencem a essa categoria, ou seja, uma lesão no cérebro ou no coração é irreversível e resulta em cicatriz. Qualquer capacidade proliferativa que possa existir nesses tecidos é insuficiente para produzir regeneração dos tecidos após as lesões. Nesses tecidos o reparo é caracteristicamente realizado pela formação de cicatriz. As células mais comuns além dos neurônios e músculo cardíaco são as células esqueléticas. → A proliferação celular é controlada por sinais promovidos pelos fatores de crescimento e pela matriz extracelular. são produzidos por células próximas ao local do dano. As fontes mais importantes desses fatores de crescimento são os macrófagos ativados pela lesão tecidual, mas as células epiteliais e estromais também produzem. Vários fatores de crescimento se ligam a proteínas da MEC e são exibidos em alta concentrações. Todos os fatores de crescimento ativam as vias de sinalização, que induzem a produção de proteínas envolvidas na condução de células até o ciclo celular e outras proteínas que liberam blocos no ciclo celular (pontos de checagem) Indução/bloqueio de mitose Estímulo da migração Estímulo da diferenciação Intensificação da síntese de produtos celulares. é caracterizada pela eliminação do agente agressor, pela manutenção do poder de regeneração das células (ciclo celular e células-tronco), possui irrigação sanguínea adequada e nutrição suficiente e têm matriz extracelular preservada para a regeneração. a importância da regeneração varia de acordo com os diferentes tipos de tecidos e com a gravidade da les ão: • Nos tecidos lábeis, as células lesadas são rapidamente substituídas por meio da proliferação de células residuais e pela diferenciação de células-tronco, ou seja, renovação constante.

• A regeneração dos tecidos pode ocorrer em oragos parenquimatosos com populações de células estáveis como (pâncreas, suprarrenal, tireoide, pulmão e o fígado – modelo). é um complexo macromolecular dinâmico, de remodelação constante e sintetizado localmente que se organiza em uma rede que circunda as células. É constituída por colágeno e elastina (que dão apoio e sustentação), por proteoglicanos e hialuronatos (responsáveis pelo acúmulo e apresentação de fatores de crescimento) e por glicoproteínas adesivas (fibronectina – intersticial e laminina – membrana basal) e receptores de adesão (CAMS – imunoglobulinas, selectinas, caderinas e integrinas). → A MEC pode estar presente tanto na membrana basal (epitélios, endotélio ou músculo liso) ou também na matriz intersticial (células e tecido conjuntivo e epitélio e apoio vascular). Suporte mecânico (ancoragem e migração) Manutenção da diferenciação celular Arcabouço para a renovação tecidual Armazenamento de fatores de crescimento se o reparo não puder ser alcançado somente pela regeneração, ocorre através da substituição das células lesadas por tecido conjuntivo, levando a formação de uma cicatriz, ou por meio de uma combinação da regeneração de algumas células residuais e a formação de cicatriz. Pode ocorrer a cicatrização quando a lesão tecidual for grave ou crônica. A formação de cicatriz é uma resposta que “remeda”, ao invés de restaurar o tecido. consiste em processos sequenciais que se seguem à lesão dos tecidos e à resposta inflamatória. Acontece em 4 etapas: ✓ Angiogênese ✓ Migração e proliferação de fibroblastos ✓ Deposição de MEC (formação de cicatriz) ✓ Maturação e reorganização do tecido conjuntivo fibroso (remodelação). é a formação de novos vasos sanguíneos que fornece os nutrientes e o oxigênio necessários aos processos de reparo. Os vasos recém-formados podem extravasar pelas junções interendoteliais incompletas, devido ao VEGF, fator de crescimento que aciona a angiogênese e aumenta a permeabilidade vascular. Esse extravasamento justifica, em parte, o edema que pode persistir nas feridas que estão em processo de cura, depois de a resposta inflamatória aguda ter sido resolvida.

a migração e a proliferação de fibroblastos, bem como a deposição de tecido conjuntivo frouxo, junto com os vasos e leucócitos formam o tecido de granulação. Sua aparência histológica é caracterizada pela proliferação de fibroblastos e capilares novos e delicados de paredes finas em uma matriz extracelular. Progressivamente, o tecido de granulação invade o local da lesão e a quantidade de tecido de granulação depende do tamanho do déficit no tecido criado pela ferida e da intensidade da inflamação. a maturação e a reorganização do tecido conjuntivo (remodelamento) produzem a cicatriz fibrosa estável. A quantidade de tecido conjuntivo aumenta no tecido de granulação, resultando na formação de uma cicatriz que pode remodelar-se ao longo do tempo. → Os macrófagos desempenham papel crucial no reparo, ao eliminar os agentes agressores e o tecido morto, ao fornecer fatores de crescimento para a proliferação de várias células e ao secretar citocinas que estimulam a proliferação de fibroblastos e a síntese e deposição de tecido conjuntivo. Os macrófagos envolvidos no reparo são predominantemente do tipo M2. é o processo de desenvolvimento de novos vasos sanguíneos a partir de vasos sanguíneos existentes. É fundamental no reparo em locais de lesão. A angiogênese envolve o brotamento de novos vãos a partir dos existentes, consistindo nas seguintes etapas: Vasodilatação, em resposta ao óxido nítrico e aumento de permeabilidade induzida pelo fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). Separação de pericitos da superfície abluminal e quebra da membrana basal, de modo a permitir a formação de um broto vascular. Migração de células endoteliais em direção à área de lesão tecidual Proliferação de células endoteliais logo atrás das células migratórias orientadoras. Remodelamento em tubos capilares Recrutamento de células periendoteliais para formar o vaso maduro. Supressão da proliferação, com migração endotelial e deposição da membrana basal. → O processo de angiogênese envolve várias vias de sinalização, interações célula-célula, proteínas MEC e enzimas teciduais. ▪ Fatores de crescimento: fatores de crescimento endotelial vascular (VEGF) estimulam tanto a migração quanto a proliferação de células endoteliais, iniciando o processo de brotamento capilar na angiogênese. Promovem vasodilatação ao estimular a produção de NO e contribuem para a formação da luz vascular. Os fatores de crescimento de

fibroblastos (FGFs), principalmente o FGF-2, estimulam a proliferação de células endoteliais. Também promovem a migração de macrófagos e fibroblastos para a área de lesão, estimulando a migração das células epiteliais para recobrir feridas da epiderme. As angiopoietinas 1 e 2 (Ang 1 e Ang 2) são fatores de crescimento que desempenham papel relevante na angiogênese e na maturação estrutural de vasos novos. Os vasos recém-formados precisam ser estabilizados pelo recrutamento de pericitos e de células musculares lisas, bem como pela deposição de tecido conjuntivo. A Ang1 interage com um receptor de tirosina-cinase nas células endoteliais, chamado Tie2. Os fatores de crescimento PDGF e TGF-β também participam do processo de estabilização: o PDGF recruta as células musculares lisas, enquanto o TGF-β inibe a proliferação e a migração endotelial, além de melhorar a produção de proteínas da MEC. ▪ Sinalização Notch: essa via de sinalização regula o brotamento e a formação de ramos de vasos novos e dessa maneira, garante que os vasos neoformados tenham o espaçamento adequado para fornecer sangue, de forma efetiva, para o tecido que está sendo reparado. ▪ Proteínas da MEC: participam do processo de brotamento de vasos na angiogênese, principalmente por meio das interações com os receptores de integrina nas células endoteliais, ao proporcionar suporte para o crescimento dos vasos. ▪ Enzimas na MEC: destaque para as metaloproteinases de matriz (MMP) que degradam a MEC para permitir o remodelamento e a extensão do tubo vascular. ocorre em duas etapas: 1. Migração e proliferação de fibroblastos para o local da lesão 2. Deposição das proteínas da MEC produzidas por essas células. → Esses processos são orquestrados por citocinas e fatores de crescimento, incluindo o PDGF, o FGF-2 e o TGF-β. As principais fontes desses fatores são as células inflamatórias, em especial os macrófagos ativados alternativamente (M2), que estão presentes nos locais de lesão no tecido de granulação. → O fator de crescimento transformante-β (TGF-β) é a citocina mais importante para a síntese e a deposição de proteínas do tecido conjuntivo. É produzido pela maioria das células no tecido de granulação, incluindo os macrófagos ativados alternativamente. Os níveis de TGF-β nos tecidos não são primariamente regulados pela transcrição do gene, mas pela ativação pós-transcricional do TGF-β latente, pela taxa de secreção da molécula ativa e por fatores da MEC, com destaque para as integrinas, que aumentam ou diminuem a atividade do TGF-β. A atividade do TGF-β estimula a migração e a proliferação de fibroblastos, o aumento na síntese de colágeno e fibronectina, bem como a redução na degradação da MEC devido à inibição das metaloproteinases. O TGF-β está envolvido não somente na formação de cicatrizes pós-lesões, mas também no desenvolvimento de fibrose pulmonar, hepática e renal após inflamação crônica. O TGF-β também é uma citocina anti-inflamatória

que serve para limitar e encerrar as respostas inflamatórias. Ele faz isso ao inibir a proliferação de linfócitos e a atividade de outros leucócitos. → À medida que o reparo prossegue, o número de fibroblastos e novos vasos proliferativos diminui; entretanto, progressivamente, os fibroblastos assumem um fenótipo mais sintético e, em consequência, há aumento na deposição de MEC. A síntese do colágeno, em particular, é primordial para o desenvolvimento de resistência no local de reparo da ferida. Enfim, o tecido de granulação evolui para uma cicatriz composta principalmente de fibroblastos fusiformes e inativos, colágeno denso, fragmentos de tecido elástico e outros componentes da MEC. o resultado do processo de reparo é influenciado pelo equilíbrio entre a síntese e a degradação de proteínas da MEC. A degradação dos colágenos e de outros componentes da MEC é realizada por uma família de metaloproteinases de matriz (MMPs), assim chamadas porque dependem de íons de metal (p. ex., zinco) para sua atividade. As MMPs devem ser diferenciadas da elastase de neutrófilos, da catepsina G, da plasmina e de outras proteinases de serina que também podem degradar a MEC, mas que não são metaloenzimas. As MMPs incluem colagenases intersticiais, que clivam o colágeno fibrilar (MMP-1, -2 e -3); gelatinases (MMP-2 e 9), que degradam o colágeno amorfo e a fibronectina; e estromelisinas (MMP-3, -10, e -11), que degradam uma variedade de constituintes da MEC, incluindo proteoglicanos, laminina, fibronectina e colágeno amorfo. → As MMPs são produzidas por uma variedade de tipos celulares (fibroblastos, macrófagos, neutrófilos, células sinoviais e algumas células epiteliais), e sua síntese e secreção são reguladas por fatores de crescimento, citocinas e outros agentes. A atividade das MMPs é controlada de maneira rígida. Elas são produzidas como precursores inativos (zimogênios) que devem primeiro ser ativados; isso é realizado pelas proteases (p. ex., plasmina) provavelmente encontradas nos locais de lesão. Além disso, as colagenases ativadas podem ser rapidamente inibidas pelos inibidores de metaloproteinases de tecidos específicos (TIMPs), produzidos pela maioria das células mesenquimais. Dessa forma, durante a formação de cicatriz, as MMPs são ativadas para remodelar a MEC depositada, e sua atividade é inibida pelas TIMPs. denominação das enzimas relacionadas às MMPs (uma desintegrina e metaloproteinase). As ADAMs ficam ancoradas na membrana plasmática, elas clicam e liberam domínios extracelulares de citocinas associadas as células e aos fatores de crescimento, tais como o TNF, TGF-B e os membros da família EGF. o reparo pode ser alterado por uma variedade de influências, frequentemente reduzindo a qualidade ou a adequação do processo. Infecção: é uma das causas mais importantes prolongando a inflamação e aumentando a lesão e retarda o processo de cicatrização. Diabetes: doença metabólica que compromete o reparo. Neuropatia sensorial, vasculopatias, baixa imunidade e distúrbios metabólicos (a ativação reduzida das

células inflamatórias e a quimiotaxia reduzida, resultam em menor eficiência na destruição de bactérias). Estado nutricional: tem efeitos profundos no reparo, por exemplo, a carência de vitamina C que inibem a síntese de colágeno e retarda o reparo. Glicocorticoides (esteroides): tem efeito anti-inflamatório e sua administração pode resultar na fraqueza da cicatriz devido à inibição da produção de TGF-B e à diminuição de fibrose. Fatores mecânicos: aumento da pressão local ou torsão, provocando separação ou deiscência das feridas. Perfusão deficiente: decorrente de arteriosclerose e diabetes ou drenagem venosa obstruída prejudicando o reparo. Corpos estranhos: fragmentos de aço, vidro ou até mesmo osso. Tipo e extensão da lesão tecidual: afetam o reparo subsequente Local da lesão: e a característica do tecido no qual a lesão ocorre também são importantes. trata-se de um processo que envolve 4 etapas: hemostasia, inflamação, proliferação (formação de tecido de granulação e deposição de MEC) e remodelamento (retração da ferida – 2° intenção). é o processo através do qual uma ferida limpa é imediatamente reaproximada ou ferida superficial limpa é imediatamente suturada. É quando a lesão envolve apenas a camada epitelial, o principal mecanismo de reparo é a regeneração epitelial, também chamada de união primária. Um dos exemplos mais simples desse tipo de reparo é o reparo de uma incisão cirurgica limpa não infectada e apromixada por suturas cirurgicas, morte de número limitado de células (epitélio e conjuntivo – rompimento da membrana basal), rápido preenchimento por sangue (desidratação – crosta) Os fatores que interferem nesse tipo de cicatrização são: quantidade de tecido necrótico, presença de espaço morto, suturas muito apertadas, infecção, etc. é quando uma ferida se fecha pela formação de tecido de granulação com consequente reepitelização e contração da ferida.

É quando a perda de células ou tecidos é mais extensa, como ocorre em grandes feridas, abscessos, ulcerações e na necrose isquêmica (infarto) de órgaos parenquimatosos, o processo de reparo envolve uma combinação de regeneração e cicatrização. → São feridas agudas que cicatrizam sem a aposição das bordas (biópsias cutâneas, queimaduras profundas, feridas infectadas mantidas abertas). Nesses casos o tempo para reepitelização depende de vários fatores (profundidade, localização e forma). Por ser mais intensa ocorre uma perda grande de células e tecidos não havendo capacidade de restauração pelas células parenquimatosas desenvolvendo uma quantidade abundante de tecido de granulação, acúmulo de MEC e formação de uma grande cicatriz.

os distúrbios fibróticos incluem diversas doenças crônicas em que a resposta cicatrial é sustentada pelo processo inflamatório crônico/imune. É muito comum em articulações, pulmões e fígado. Quelóide: é quando ocorre uma formação excessiva dos componentes do processo de reparo, dando origem as quelóides. O acúmulo excessivo de colágeno pode produzir uma cicatriz saliente conhecida como cicatriz hipertrófica, e se essa cicatriz cresce além das margens da ferida original, sem regredir é chamada de quelóide. A formação de quelóide parece ser uma predisposição genética individual....