Hipertireoidismo E Fisiopatologia DA Tireoide PDF

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FISIOPATOLOGIA DA TIREÓIDE A tireoide está localizada dois dedos abaixo da proeminência laríngea. Não causa tosse ou impede deglutição (a não ser que esteja muito aumentada, causando compressão esofágica ou estimulo do vago). Uma tireoide normal tem aproximadamente 20 g e tem consistência firme - glândulas acima de 150 g geralmente tem indicação cirúrgica. Nas tireoidites há consistência bem mais firme que a habitual. Fisiologia da tireoide A entrada de iodo entra nas células foliculares não se dá de forma passiva – é necessário que o transpor ocorra através do receptor NIS (cotransportador 2Na+ 1 I-) e é secretado para o colóide, onde, através da enzima tireoperoxidase (TPO), é oxidado e se liga a tireoglobulina, uma proteína que transporta o iodeto dentro da tireoide. Quando iodada, a tireoglobulina da origem a duas formas: MIT: monoiodotirona DIT: diiodotironina A junção de uma MIT com uma DI dá origem a T3 e de duas DIT dá origem a T4. Dentro do coloide tireoideano há reserva de T3, T4, DIT e MIT. A principio, o hormônio que tem efeito periférico é T3 livre. As moléculas de tireoglobulina unidas a T3 e a T4 são endocitadas pela parte apical da célula folicular e sofrem hidrólise dentro da célula, liberando T3, T4, MIT e DIT. MIT e DIT sofrem uma reação que retira o iodo e este pode ser reciclado, seguindo para o colóide novamente. Posteriormente, ocorre uma exocitose de T3 e T4, os quais circulam ligados a TBG (proteína ligadora de hormônio tireoideano). T3 e T4 ligados não tem ação. Quando eles se desligam da proteína aí sim existe sua ação periférica. O que é mais excretado é o T4 e através das desiodases ocorre sua transformação em T3, que é o hormônio ativo e atua nos receptores nucleares de hormônio tireoideano. O T4 pode também agir, mas é principalmente o T3 que age e que dá o feedback negativo ou positivo a nível de hipotálamo, diminuindo ou aumentando a secreção de TSH de acordo com os níveis de T3.  É provável que exista um anticorpo anti-NIS (e não apenas o anti-TPO, anti-tireoglobulina e o TRAb) nas doenças auto-imunes tireoidianas, mas ele não é dosado na pratica clínica diária – é mais dosado para pesquisa. **T4 é o mais secretado, porém a maior ação é de T3, que leva a transcrição de proteínas a nível celular. Uma diminuição de T4 leva a pouca diminuição de T3, porém há aumento muito grande de TSH -> se o T4 estava 1,4 e abaixou para 1, pode não haver muita significância clinica, pois o TSH que estava em 0,7 foi para próximo de 3, o que leva a aumento da secreção de hormônio. Quando o TSH está aumentado ele faz maior secreção de T4 que, pela ação da 5’desiodase, da origem a T3. Nessas situações, há hiperplasia e hipertrofia da glândula, o que

resulta em crescimento nodular ou difuso da glândula. O TSH está bastante envolvido, portanto, no crescimento de nódulos tireoidianos. As enzimas que levam a formação de hormônio tireoidiano ativo (ou seja, convertem T4 em T3) são de 3 tipos: 

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5’desiodase tipo I: É mais atuante em fígado, rins, tireoide e músculo o Libera T3 para o plasma o Atividade aumentada no hipertireoidismo e diminuída no hipotireoidismo (pois há menos T4) o É uma enzima com menor afinidade pelo T4, uma vez que está presente em tecidos onde há abundancia do hormônio ou de fluxo sanguíneo. 5’desiodase tipo II: É mais atuante cérebro e hipófise, gordura marrom e placenta, menos presente na tireoide o É responsável pela proteção cerebral – mantém o nível constante de T3 intracelular no SNC. Em casos de hipertireoidismo pode não se manter esse equilíbrio e haver manifestações psiquiátricas o O aumento de T4 diminui a enzima, justamente para se ter uma proteção cerebral – isso vai apenas até certo ponto.  Essa enzima é o método pelo qual hipertireoidismo e hipotireoidismo podem manter os níveis de T4 circulantes

A desiodase tipo II possui maior afinidade ao hormônio tireoidiano do que a desiodase que a tipo I, de forma que mantém as concentrações de T3 estáveis mesmo quando T4 está baixo. Está presente também nos tireotrofos da hipófise, onde funcionam como um “sensor do eixo tireóideo”, pois medeia a capacidade do T4 circulante diminuir a secreção de TSH. Sua expressão está aumentada no hipotireoidismo, ajudando a manter níveis estáveis de T3 no cérebro nessas condições. O T4 ao entrar em uma célula periférica de fígado, rim ou miócitos, haverá sua conversão em T3 pela desiodase tipo 1 no meio intracelular. Esse T3 é eliminado novamente na corrente sanguínea para que posteriormente ele volte a entrar na célula como T3, para então se ligar ao receptor nuclear e codificar a transcrição de genes (modular a produção de RNAm). O T4 ao entrar nas células do SNC será convertido de forma muito mais rápida devido a necessidade de se manter o encéfalo muito mais estável. A partir do momento em que o T4 entra na célula a desiodase tipo 2 faz sua conversão em T3 e esse T3 já se liga ao receptor nuclear, sem ser necessário que ele saia e depois volte para a célula. 

5’desiodase tipo III: Está presente na placenta, SNC, pele, fígado fetal. o É responsável por inativar o T4, transformando-o em T3 reverso o Atividade aumentada no hipertireoidismo, pois o organismo entende que há excesso de T4 o que leva a transformar em T3 inativo e diminuída no hipotireoidismo, pois há pouso T4 e não há necessidade de T3 inativo.  Proteção fetal - Essa desiodase tem uma função muito maior na vida intra-útero, pois irá ajudar no desenvolvimento fetal coordenando os efeitos do hormônio tireoidiano sobre o desenvolvimento.

Efeitos dos hormônios tireoidianos O hormônio tireoidiano é um hormônio catabólico, enquanto que a insulina é um hormônio anabólico. A única situação em que o hormônio tireoidiano será anabólico é no feto, onde estimulará o crescimento tissular, maturação cerebral e aumento da eritropoiese.     

Crescimento tissular Aumento do consumo de O2 Maturação cerebral Aumento da eritropoiese Maturação esquelética

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Aumento da motilidade TGI Aumento dos receptores beta-adrenérgicos em músculo e tecido adiposo Efeito ionotrópico e cronotrópico positivo

Os hormônios tireoidianos atuam sobre metabolismo de carboidratos, gorduras e proteinas, aumento do consumo de O2, produção de calor, elevação da FC e DC e excitabilidade neural. T3 aumenta a síntese de proteinas lipogênicas, estimula glicogenólise e gliconeogênese, aumenta a atividade da LPL e aumenta a quantidade de receptores para LDL (reduz níveis de colesterol). Aumenta DC, FC e diminui resistência vascular periférica.

DOENÇAS AUTO-IMUNES TIREOIDIANAS Tanto na tireotoxicose quanto no hipotireoidismo, as maiores causas de doenças são as doenças auto-imunes. É no tireócito que existem os antígenos – tireoperoxidase, tireoglobulina, receptor de TSH e NIS. Esses antígenos ativam as células APC através de MHC I, as quais ativam linfócitos T CD4 - Th1 e Th2. O Th1 leva a uma resposta celular, ocorrendo a fase de citotoxicidade, evidente principalmente no Hashimoto – há destruição celular devido a essa resposta, desencadeando a tireotoxicose. O Th2 leva a resposta humoral, que é uma resposta crônica com formação de anticorpos e ação dentro da glândula tireoide, levando a hipo ou hipertireoidismo – se o Ac levar a uma hiperestimulação do receptor de TSH, por exemplo, ou da TPO e da tireoglobulina desencadeará um hipertireoidismo. Se levar a uma hipoestimulação ou degradação desses antigenos levará ao hipotireoidismo. Dois fatores são importantes para desencadear as doenças auto-imunes:  

A genética predispõe o paciente a maior risco de desenvolvimento de hiper e hipotireoidismo. Os fatores ambientais são importantes para influenciar ou ser adicionados às predisposições genéticas, como: o Iodo – quando não se tinha iodo no sal, haviam muitos casos de bócio multinodular e adenoma tóxico pela falta de iodo. Por isso, acrescentaram iodo ao sal, contudo, como a população ingere muito sal, começou-se a desenvolver respostas imunes devido a essa ingesta “excessiva” de iodo – tanto hiper quanto hipotireoidismo aumentaram sua incidência. Por isso, foi decidido retirar um pouco do iodo do sal. o Drogas (lítio – contem iodo) o Vírus (influenciam no surgimento de doenças auto-imunes), o Estresse, o Poluentes (não só poluentes, como também elementos presentes no cotidiano, ou seja, matérias que, em contato com o organismo, levam a alguma disfunção hormonal – é o caso do bisfenol-A (presente em recipientes de plásticos transparentes – é liberado pelo calor ou congelação -> nas meninas faz puberdade precoce e nos meninos faz esterilidade, por isso foi proibido nas mamadeiras), isoflavona, selênio) o Idade (geralmente as doenças auto imunes acometem pessoas mais idosas – claro principalmente em hipotireoidismo)  A doença de Graves costuma acometer idade adulta em diante (20-50 anos), mas o hipotireoidismo é muito frequente em idades mais avançadas e mulheres (pósmenopausa)

Anticorpos pesquisados   

Anti-peroxidase Anti-tireoglobulina TRAb

Métodos laboratoriais para diagnóstico

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T4 livre -> para ser considerado normal deve estar entre 0,9-2,0 ng/ml o

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TSH -> 0,4-4,5 Um/ML o o

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Pode ser pedido novamente devido a variabilidade de secreção do TSH (tem caráter pulsátil ao longo do dia). Deve-se confirmar o exame – ter pelo menos 2 exames alterados. é o teste de escolha para diagnóstico de hipertireoidismo. O excesso de hormônios tireoideanos resultam em TSH suprimido, usualmente inferior a 0,1 mlU/L.

AATg < 200 UI/ml o É totalmente inespecífico. Quando pedido, é por uma questão muito mais didática, pois pouco influencia no diagnostico de Hashimoto e Graves. É um Ac que pode não ser pedido. ATPO < 50 UI/ml o Muito importante no diagnostico etiológico de hipertireoidismo – influencia a infiltração linfocítica. Baixos níveis podem ser compatíveis com infiltração linfoide, títulos moderados podem ser sugestivos de doença auto-imune e altos títulos determinam o diagnostico de doença auto-imune. o Pode haver pacientes eutireoidianos com doença auto-imune não manifesta ainda. É importante em mulheres em idade fértil que não conseguem engravidar- pode ser que essa dificuldade seja decorrente da presença de anticorpo anti-tireoperoxidase, mesmo tendo TSH em nível normal. TRAb < 1,7% o Anticorpo anti-receptor de TSH. o Pode ser estimulador ou bloqueador – pode desenvolver. No Hashimoto está mais presente quando se tem atrofia da tireoide, portanto não costuma ser pedido. Contudo, na Doença de Graves pode ser pedido, pois, além de estar muito presente, serve como indício de melhora da doença quando ele começa a diminuir o

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as concentrações séricas encontrarão-se elevadas. Em casos de TSH suprimido e T4 livre não elevado deve-se dosar T3 livre – este é o primeiro hormônio a se elevar na doença de graves e no bócio nodular tóxico.

não é indicada rotineiramente mas pode ser útil para investigar a etiologia do hipertireoidismo, quando a clinica não é evidente, em gestantes com passado de doença de graves e que foram submetidas a radioiodoterapia ou tireoidectomia ou com doença de graves presente para predição de possível tireotoxicose no feto devido a passagem do TRAb pela barreira placentária. Também é indicado para diagnostico diferencial de doença de graves gestacional e em indivíduos com exoftalmia bilateral. AUXILIA A AVALIAR A EVOLUÇÃO DA DOENÇA!!

Dosagem total de T3 e T4 não é recomendada, pois alterações são muito mais devido a anormalidades nas globulinas ligadoras dos hormônios tireoideanos do que nos hormônios em si. Ecografia: para investigação de bócio multinodular ou adenoma tóxico. Não é pedido na avaliação inicial quando não se palpa nódulos na tireoide durante o exame físico. Esse exame não indica funcionalidade da tireoide. PAAF: investigação de nódulos maiores que 1 cm Hemograma: pode apresentar leucocitose. NÃO SERVE PARA AVALIAÇÃO DE DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS!!!

Métodos de Imagem 

Ultra-sonografia: tem o propÓsito de avaliar ecogenicidade, volume e morfologia.

A US acaba sendo importante para diagnósticos diferenciais. O tecido peri-tireoidiano é hiperecogênico em relação à tireoide, ou seja, na imagem demonstra-se mais claro em relação aos lobos tireoidianos, que ficam em tom cinza. Os nódulos são hipoecogênicos em relação ao resto do tecido tireoidiano não acometido – ficam pretos (mais escuros). Na ecografia, o eco bate e volta, então quanto mais eco tem, mais densa está a estrutura e quanto menos eco menos densa é a estrutura. A imagem ficará totalmente preta quando é sangue, liquido e ar (estruturas menos densas). O nódulo hipoecogenico é um nódulo característico de malignidade.

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Cintilografia ***: Ótimo no diagnostico diferencial de hipertireoidismo (e tireotoxicose tireoidianas) e tireoidites sub-agudas . Não usado para diagnostico de HIPOTIREOIDISMO, pois captação de iodo não é um bom método para avaliar função glandular. Em uma cintilografia normal, visualiza-se que no centro existe uma captação maior e a medida que segue para a periferia a captação diminui, pois existe menor função tireoidiana na periferia. Pode ser visualizada uma cintilografia em glândulas mandibulares, que, contudo, não captam o iodo, pois o único lugar que capta iodo é a tireoide. Pode ser útil para diagnostico diferencial das causas de hipertireoidismo, bem como para calcular as doses de iodo terapêuticas. 

Biópsia: deve ser reservada para casos onde há for suspeita de malignidade.

HIPERTIREOIDISMO Existe uma diferença entre hipertireoidismo e tireotoxicose. O hipertireoidismo é uma tireotoxicose na qual se tem certeza de se tratar de um quadro por hiperfunção da glândula tireoide. A tireotoxicose é uma manifestação clínica e bioquímica de excesso de hormônio, independente da etiologia. Portanto, a tireotoxicose pode ser decorrente de excesso de levotiroxina e não necessariamente a um hipertireoidismo (na verdade, nesses casos, o paciente tem hipotireoidismo). Na mola hidatiforme há BHCG atuando na tireoide, podendo haver tireotoxicose e hipertireoidismo. Causas 

TSH supresso (baixo) com captação normal ou elevada de iodo o Doença de Graves: é a causa mais comum de hipertireoidismo. Nenhuma outra causa de hipertireoidismo cursa com oftalmopatia, que geralmente é bilateral, mas, quando unilateral, permite diagnostico diferencial com tumores retroorbtários (requere tomo). Tem incidência aumentada entre 20-50 anos de idade. O receptor de TSH funciona como um antígeno e sofre estimulação por anticorpos direcionados contra ele. É caracterizada clinicamente pela presença de bócio difuso, tireotoxicose, oftalmopatia, dermopatia infiltrativa (mixedema pré-tibial). O tratamento para essa doença é feito com drogas anti-tireoideanas (DAT), cirurgia ou iodo radioativo. Nenhuma delas atua diretamente na patogenia da doença. o

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Adenoma tóxico ou Bócio Multinodular Tóxico

Os pacientes com Bócio Multinodular Tóxico apresentam hipertireoidismo SEM oftalmopatia, em idade mais avançada e geralmente com complicações cardiovasculares associadas. Os nódulos são autônomos e produzem e secretam hormônios tireoideanos independente do estimulo com TSH. Os nódulos aparecem como hipercaptantes ou quentes à cintolografia. É comum em mulheres acima de 60 anos e em regiões de carência de ioso, assim como o adenoma tóxico. O tto é feito com radioiodoterapia ou cirurgia. O uso de DAT limita-se a preparação para a radioterapia ou cirurgia. Adenoma tóxico ou Bócio Uninodular Tóxico é mais prevalente em regiões com deficiencia de iodo. A maioria dos nódulos possuem mais que 3 cm (é raro o hipertireoidismo em paciente com nódulo menor que 2,5 cm). Mutações somáticas nas células foliculares são responsáveis pelo aumento da produção de T3 e T4 e a maioria dessas mutações ocorrem no receptor de TSH. Ao EF identifica-se o nódulo que tem tendência lenta de crescimento. Dosagem de hormônios evidenciam supressão de TSH e aumento de T3 e T4 livre. Na presença de TSH suprimido deve-se realizar uma cintilografia, na qual o nódulo ira se apresentar normocaptante ou hipercaptante. A PAAF evidencia neoplasia folicular com variados graus de atipia e hipercelularidade. A lobectomia é o tratamento de escolha. Radioiodo também pode ser utilizado, mas tem chance de acontecer hipotireoidismo e recorrência – as doses são mais elevadas do que para o tto de DG. O uso de PTU e MMI controlam laboratorialmente mas não impedem o crescimento do adenoma. Em alguns países realiza-se injeção percutânea de etanol a 95% nos nódulos, ocorrendo hipotireoidismo e recorrência em 0% dos casos. o

Mola hidatiforme/coriocarcinoma (mais raros) – ambos são produtores de BHCG, o qual age em receptor tireoidiano de TSH como o TSH, desencadeando um quadro de hipertireoidismo. Por isso, toda gestante no primeiro trimestre tende a fazer um hipertireoidismo próprio da gravidez devido a elevação desse hormônio nesse período.

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TSH supresso com captação de I 131 reduzida o Indica lesões dentro da tireoide  Tireoidite subaguda  Tireoidite silenciosa ou linfocitica  Tireoidite pós-parto  Carcinoma folicular metastático – é um câncer de tireoide, mas, quando metastático, não esta mais na tireoide – a captação ocorre onde há metástase desse tumor.  Teratoma – o tecido tireoidiano é ectópico, não havendo captação tireoidiana TSH normal ou aumentado (muito raro) o Causas hipofisárias (central)  Adenoma hipofisário – tumor hipofisário TSHoma.  Síndrome de resistência aos hormônios tireoidianos a nível central – o hormônio chega à hipófise, mas o receptor hipofisário não o capta, de forma que não haja feedback negativo. Assim, há aumento da produção de mais TSH ainda, aumentando a produção de hormônios tireoidianos, como um ciclo vicioso. Clinicamente o paciente tem um hipertireoidismo, mas o T3 não consegue bloquear o TSH. Não tem tto. TSH indetectável e T4 livre normal o Tireotoxicose T3 – Pode decorrer de dose elevada de levotiroxina ou dieta com fórmula que contém T3 – gera problemas cardíacos e ósseos e pouco emagrecimento. o Hipertireoidismo recente ou sub-clínico: chega a diminuir TSH, mas ainda não houve aumento de T4. Manifestação comum em idosos, que se apresentam geralmente com fibrilação atrial. o Indivíduos hospitalizados com doença grave – em situações graves, ocorre uma diminuição do TSH para que não haja aumento de catabolismo – essa é uma defesa inteligente do organismo. Ex: câncer terminal

Sinais e sintomas     

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Taquicardia, palpitação, FA, aumento do DC, FC e vasodilatação periférica Aumento da P sistólica e diminuição da P diastólica Hipercinesia Intolerância ao calor Nervosismo, ansiedaed, insônia, tremores, choro fácil, hiperexcitabilidade decorrentes da ação direta do T3 no SNC. Fadiga e cansaço – devido ao catabolismo intenso Poliuria e polidipsia devido ao excessivo metabolismo dos carboidratos e disparo da gliconeogênese Diminuição do peso associada a aumento do apetite Diarreia devido ao aumento da motilidade intestinal Aumento da sudorese Exoftalmia – nem todos fazem proptose, alguns só fazem retração palpebral Dispneia Pele quente, sedosa, úmida e dermopatia Bócio Tremor Descolamento das unhas – unhas de plummer

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Ciclos menstruais alterados (amenorreia) devido ao aumento da metabolização dos hormônios esteroides. No homem, devido a degradação das proteínas carreadoras de hormônios sexuais pode haver diminuição da libido Paralisia periódica – é mais comum em MMII e na raça amarela. É temporária e recorrente (ocorre por diminuição de potássio). Alteração óssea

Diagnóstico 

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Aumento de T4 livre na maioria das vezes Diminuição do TSH Aumento dos níveis de anti- tireoidianos quando se trata de doença auto-imune Aumento de TRAb Cintilografia – tamanho da tireoide, nódulos e captação (hiper, normo ou hi...