Fad 8 (Tireoide) - Marina Chaves PDF

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Fadiga, Perda de Peso e Anemia - Problema 8
7º Período Medicina Unimontes...

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MARINA CHAVES - MEDICINA UNIMONTES (TURMA 71) FADIGA, PERDA DE PESO E ANEMIA - PROBLEMA 8

ANAT O MIA DA T IREOIDE ▫ A glândula tireoide é o maior órgão endócrino do corpo humano, responsável pela produção dos hormônios tireoidianos triiodotironina (T3) e tetraiodotironina ou tiroxina (T4). Localiza-se na região cervical, apoiando-se sobre a traqueia anterior, abaixo da cartilagem cricoide. ▫ A tireoide é formada por dois lobos em forma de pera (piriformes), direito e esquerdo, ligados por um istmo. Um terceiro lobo de forma alongada, o lobo piramidal, pode ser eventualmente encontrado fixado ao istmo. Pode haver assimetria entre os lobos, geralmente o direito sendo um pouco maior que o esquerdo. ▫ Na porção posterior da tireoide, estão inseridos dois pares das glândulas paratireoides, produtoras de paratormônio (PTH). ▫ O peso da tireoide varia entre 10 a 25 g, sendo o aumento da glândula geralmente descrito pelo peso (ex.: Glândula aumentada, com aproximadamente 60 g). ▫ A tireoide tem um suprimento sanguíneo rico, proveniente da artéria tireóidea superior (ramo da carótida externa) e da artéria tireóidea inferior (ramo do tronco tireocervical da artéria subclávia). Ainda há uma pequena artéria tireóidea caudal, ramo da artéria inominada. A drenagem venosa se faz pelas veias tireóideas superior, lateral e inferior, conduzindo o sangue para as veias jugulares internas ou troncos braquiocefálicos. A inervação é proveniente do sistema nervoso autônomo. ▫ Á microscopia, a glândula consiste em uma série de folículos de tamanhos variados, denominados folículos tireoidianos ou ácinos, que são a unidade funcional da tireoide. Cada folículo é formado por uma camada única de células epiteliais cuboides, os tireócitos ou células tireoidianas. O centro oco de cada folículo é preenchido com uma mistura pegajosa de glicoproteínas, denominada coloide. O coloide mantém um suprimento de 2 a 3 meses de hormônios da tireoide. Ver a imagem na página seguinte. ▫ Além das células foliculares, a tireoide apresenta, dispersas entre os folículos, as células parafoliculares ou células C, produtoras de calcitonina. ▫ A morfologia e o tamanho das células foliculares podem variar em diferentes patologias. Quando se encontram achatadas e aumentados, indicam uma glândula hipofuncionante. Já o contrário, células atrofiadas e cilíndricas, indicam glândula altamente estimulada.

Referências Medcurso Endocrinologia Clínica - Villar Consensos em Tireoide - SBEM (https://www.tireoide.org.br/area-cientifica/consensos-em-tireoide/)

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▫ Desenvolvimento Embrionário da Tireoide: É a primeira glândula endócrina a surgir no embrião humano, desenvolvida a partir da faringe primitiva, em torno do 24º dia de gestação. Após o processo de brotamento da glândula, esta estrutura migra do assoalho da língua em direção caudal até atingir sua posição definitiva, na região cervical. Em alguns casos, pode-se encontrar a tireoide em posição sublingual, decorrente de falhas na migração desta glândula. Na maioria dos casos de tireoide sublingual, a função da glândula está preservada, constituindo-se de apenas um achado anatômico. FISI OLO GIA DA T IREO IDE E SEUS HO RMÔ NIOS ▫ A principal função da tireoide é produzir quantidades adequadas de hormônios tireoidianos (HT) para atender às demandas periféricas. Estes hormônios são derivados do aminoácido tirosina e possuem 60-65% de iodo em sua composição. ▫ A tireoide normal produz todo o T4 circulante e cerca de 20% do T3 circulante. Os 80% restantes do T3 circulante provêm da deiodinação periférica do T4, por meio da ação das deiodinases tipo 1 (D1) e tipo 2 (D2). Existe ainda a deiodinase tipo 3 (D3), que é responsável pela metabolização periférica do T4 em tri-iodo-L-tironina (T3 reverso ou rT3), metabolicamente inativo. ▫ A maior parte da atividade biológica dos hormônios tireoidianos provém dos efeitos do T3, que tem maior afinidade pelos receptores hormonais e é cerca de 4 a 10 vezes mais potente do que o T4. ▫ A tireoide é controlada pela atividade do eixo hipotálamo-hipófise-tireoide. O hormônio tireotrofina (TSH), produzido pelas células tireotróficas da hipófise anterior, liga-se a receptores específicos nas células tireoidianas e estimula a síntese e a liberação de T3 e T4. A síntese e a secreção do TSH, por sua vez, são inibidas pelos próprios hormônios tireoidianos (feedback negativo) e estimuladas pelo hormônio liberador da tireotrofina (TRH), produzido no hipotálamo. Mesmo pequenas alterações nos níveis de HT são capazes de provocar grandes alterações nos valores séricos do TSH. Por isso, o TSH é o melhor indicador de alterações discretas da produção hormonal da tireoide.

▫ TSH: Produzido pela adenohipófise e secretado por estímulo do TRH. Os hormônios tireoidianos inibem sua expressão gênica, síntese e secreção. A secreção do TSH é pulsátil e apresenta um ritmo circadiano, com os pulsos de secreção ocorrendo entre as 22h e as 4h. Além de aumentar a expressão e atividade de proteínas envolvidas na biossíntese de hormônios tireoidianos, o TSH é um potente mitógeno para as células foliculares tireoidianas. Além de promover a hiperplasia, o estimulo sustentado de TSH leva à hipertrofia das células foliculares. A ação exacerbada do TSH na tireoide também aumenta sua vascularização, uma vez que esse hormônio estimula a proliferação de capilares na glândula e consequentemente o fluxo sanguíneo tireoidiano. Ao contrário, em casos de doenças, como os adenomas tireoidianos, nas quais as células tireoidianas passam a produzir hormônios sem o estímulo o TSH (e os hormônios produzidos causam feedback negativo, diminuindo os níveis de TSH), a tireoide encontra-se atrofiada devido à falta dos efeitos deste hormônio. ▫ TRH: Produzido por neurônios parvocelulares do núcleo paraventricular do hipotálamo e secretado no sistema porta hipotálamo-hipofisário. Os hormônios tireoidianos também inibem sua expressão gênica, síntese e secreção.

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▫ Hormônios Tireoidianos T3 e T4: Exercem efeitos sobre o crescimento, desenvolvimento e metabolismo. Crescimento: O T3 induz a transcrição do gene do GH, sendo essencial para o crescimento. Desenvolvimento: No desenvolvimento embrionário, o T3 induz a expressão de proteínas essenciais para o desenvolvimento do SNC, envolvidas na mielinização, no transporte de glicose (expressão do GLUT-1), formação de dendritos e maturação neuronal. A deficiência congênita no T3 causa retardo mental sério. No primeiro trimestre de gestação, estas ações são promovidas pelo T4 materno. Metabolismo: Aumentam a taxa metabólica e a geração de calor (tanto pelo próprio aumento metabólico quando pela ação no tecido adiposo marrom). O T3 é responsável pela indução do gene do GLUT-4, a proteína carreadora de glicose no músculo esquelético, cardíaco e tecido adiposo, portanto, o T3 promove aumento da captação e utilização de glicose pelas células. Por outro lado, o T3 aumenta o tônus simpático e a expressão de receptores beta-adrenérgicos em tecidos como o fígado, de modo que também exerce efeitos glicogenolíticos, aumentando a produção hepática de glicose. Por isso, pode ocorrer intolerância à glicose tanto no hipotireoidismo quanto no hipertireoidismo.

Outras: Efeito estimulante sobre o sistema ativador reticular ascendente (SARA). Indução de hipertrofia cardíaca, maior velocidade de contração do músculo cardíaco e maior responsividade do coração às catecolaminas. Aumento da velocidade de contração também do músculo esquelético, podendo haver hiperreflexia. Aumento do catabolismo proteico. Hiperventilação devido ao maior consumo de O2 no metabolismo acelerado. ▫ Assim, os adultos podem sobreviver, embora não de maneira confortável, sem os hormônios da tireoide ou sem a glândula tireoide. Já em crianças, os hormônios tireoidianos são essenciais para o crescimento e o desenvolvimento normais, e a deficiência na tireoide gera atraso no desenvolvimento caso não seja tratada imediatamente. No Brasil, o teste do pezinho detecta precocemente o hipotireoidismo congênito. PRODUÇÃO DOS HORMÔNIOS TIREOIDIANOS ▫ Tanto o T3 quanto o T4 são formados pela iodação de resíduos de tirosina de uma glicoproteína chamada tireoglobulina, que é sintetizada na própria célula tireoide, sendo em seguida secretada e armazenada no coloide do lúmen folicular.

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▫ O iodo, sob a forma do íon iodeto, é captado pela célula tireoide através do simporte sódio-iodo (Na+/I- ou NIS). Este transporte ativo é capaz de garantir uma concentração de iodeto livre no coloide 30-40 vezes maior que a do plasma. ▫ Conforme o iodo entra no coloide, a enzima tireoide peroxidase remove um elétron do iodo e adiciona o iodo à tirosina na molécula de tireoglobulina. ▫ A adição de um iodo (organificação do iodo) à tireoglobulina cria a monoiodotirosina (MIT). ▫ A adição de um 2º iodo cria a di-iodotirosina (DIT). ▫ MIT e DIT, então, sofrem uma reação de acoplamento e combinam-se para formar o hormônio triiodotironina (T3). ▫ Duas DIT unem-se para formar a tetraiodotironina (T4 ou tiroxina). ▫ Neste ponto, os hormônios ainda estão ligados à tireoglobulina. ▫ A cada momento, pequenas quantidades de coloide são engolfadas pelas células foliculares, recaptando MIT, DIT, T3 e T4, todos ligados à tireoglobulina. Dentro das células foliculares, enzimas lisossomais liberam os hormônios da tireoglobulina. ▫ Então, o MIT e o DIT liberados passam por uma deiodação que devolve o iodo para a célula, permitindo que seja usado novamente. Enquanto isso, o T3 e o T4 são liberados para a corrente sanguínea, passando pela membrana basal através de um carreador hormonal específico. ▫ O T3 e o T4 possuem solubilidade limitada no plasma por serem moléculas lipofílicas. Por isso, para circular no plasma, ligam-se a proteínas, como a globulina ligadora de tiroxina (TBG). ▫ A tireoide produz e libera muito mais T4 do que T3, numa proporção de 20:1. No entanto, como já descrito, é o T3 o maior responsável pela atividade fisiológica nos tecidos periféricos. ▫ Quando o T4 penetra nas células dos órgãos-alvo, logo é convertido em T3 pela deiodinase tipo 1 (maioria dos tecidos) ou tipo 2 (cérebro, hipófise, tecido adiposo marrom). MÉTO DO S DE DO SAGEM HO RMO NAL DOSAGEM SÉRICA DE T3 E T4: Valores de Referência: T4 Total = 5-12 μg/dL T3 Total = 70-190 ng/dL (0,07 - 0,19 μg/dL) T4 Livre = 0,9-2 ng/dL T3 livre = 0,2-0,52 ng/dL

▫ Observa-se que quase todo o hormônio tireoidiano circulante se encontra na forma ligada a proteínas, distribuídos da seguinte forma: 70% ligados à TBG; 10%

ligados à TBPA (pré-albumina ligadora de tiroxina, ou transtirretina); e 15% à albumina. Portanto, a concentração plasmática total de T3 e T4 reflete muito mais a fração ligada do que a fração livre. ▫ Apesar de corresponder a uma pequenina fração do total, é a forma livre que possui importância fisiológica. Perceba que, embora os níveis de T4 total sejam bem maiores que os de T3 total, as concentrações de hormônio livre são próximas para ambos. ▫ Como quase todo o hormônio plasmático está ligado a proteínas, condições que afetam os níveis plasmáticos das proteínas carreadoras podem alterar significativamente os níveis de T3 e T4 totais, mesmo sem alterações tireoidianas. Consequentemente, a determinação do total pode não refletir de forma confiável a função tireoidiana em condições de variação do TBG, TBPA e albumina ou em circunstâncias que afetam a capacidade de ligação dessas proteínas aos hormônios. ▫ Níveis elevados de TBG aumentam a concentração plasmática das formas ligadas e reduzem, inicialmente, a concentração das formas livres (T4 e T3). Em resposta, o eixo hipotálamo-hipófise-tireoide se encarrega de manter a concentração das formas livres no valor normal. O resultado, portanto, será aumento do T4 total e T3 total, sem alterar o T4 livre e o T3 livre (aumento às custas das formas ligadas). ▫ Por outro lado, níveis reduzidos de TBG têm o efeito inverso, levam à redução do T4 total e T3 total, sem alterar a concentração de hormônios livres. ▫ Outros distúrbios que causam efeito semelhante são aqueles que alteram a afinidade dos hormônios pelas proteínas plasmáticas, como ocorre em certas doenças e com certos medicamentos.

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▫ Assim, a função tireoidiana é medida, na verdade, pela fração livre dos hormônios no soro, já que estas que representam o efeito fisiológico dos hormônios e não se alteram com os níveis de proteína transportadora nem com a afinidade de ligação proteica do hormônio. ▫ Entretanto, o T4 livre pode estar normal em 5% dos casos de hipertireoidismo franco, uma vez que a conversão periférica do T4 em T3 está exacerbada nesta condição (pelo estímulo da desiodase tipo 1 tecidual). Por isso, no hipertireoidismo, o T3 sérico estará sempre elevado e o T4 pode estar normal. ▫ Já no hipotireoidismo, o aumento do TSH aumenta mais a produção de T3 do que de T4 e, assim, o T3 pode estar normal e o T4 diminuído. Portanto, o T3 tem baixa sensibilidade e especificidade para diagnóstico de hipotireoidismo. DOSAGEM DE TSH ▫ A dosagem do TSH sérico é fundamental para o diagnóstico da disfunção tireoidiana e também para confirmar se o distúrbio é primário (originado na glândula tireoide) ou secundário/terciário (originado na hipófise ou hipotálamo). ▫ O TSH sérico é o exame mais sensível para o diagnóstico tanto do hipertireoidismo primário como do hipotireoidismo primário. ▫ No hipertireoidismo primário (doença de Graves, doença de Plummer, bócio multinodular), o aumento dos hormônios tireoidianos provoca uma redução da produção de TSH pela hipófise (feedback negativo). Com menos TSH, o estímulo à tireoide fica reduzido, o que pode trazer o T3 e o T4 livre de volta ao normal. Ou seja, no início do quadro (hipertireoidismo subclínico) o T4 livre está na faixa normal, mas à custa de produção diminuída de TSH.

▫ No hipotireoidismo primário (ex.: tireoidite de Hashimoto), a queda inicial dos hormônios tireoidianos no soro permite um aumento da produção de TSH, que, na fase precoce (hipotireoidismo subclínico), pode manter o T4 livre ainda na faixa normal. Valores de Referência: TSH sérico = 0,5-5 μU/mL Grávidas = 0,03 a 2,3 mU/L no primeiro trimestre, não atingindo mais de 3,5 mU/L nos demais semestres. Hipertireoidismo primário: TSH < 0,5 mU/L Hipotireoidismo primário: TSH > 5,0 mU/L

▫ O TSH pode ser indicado de rotina em gestantes em função de o hipotireoidismo não detectado na gravidez poder afetar o desenvolvimento neuropsicomotor do feto. ▫ Estes valores podem variar de acordo com o laboratório e ainda não há um valor bem estabelecido para o limite superior da normalidade do TSH. ▫ A avaliação do TSH é feita por imunoensaios, estando disponíveis 1ª, 2ª, 3ª e 4ª geração. Os ensaios de terceira geração são os utilizados de forma rotineira.

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HIPE RTIREO IDI SMO E DO ENÇA DE GRAVES ▫ O hipertireoidismo refere-se ao aumento da síntese e liberação dos hormônios tireoidianos pela glândula tireoide. O termo hipotireoidismo primário é usado quando a fonte do excesso hormonal está na glândula tireoide (e não na hipófise ou hipotálamo). ▫ A síndrome clínica decorrente do excesso de hormônios tireoidianos circulantes é chamada de tireotoxicose. Esta é causada, na maioria das vezes, pela hiperfunção tireoidiana do hipertireoidismo, mas pode ter outras causas. DOENÇA DE GRAVES E SUA EPIDEMIOLO GIA ▫ A doença de Graves (DG) é a principal causa de hipertireoidismo, sendo responsável por 60-90% de todos os estados de tireotoxicose na prática médica. Tem origem autoimune órgão-específica (tireoide), porém cursa com manifestações ou complicações sistêmicas autoimunes ou decorrentes do excesso de hormônios tireoidianos. ▫ Sua prevalência é incerta, mas estima-se que afete 3% das mulheres e 0,5% dos homens ao longo da vida. É de 5 a 10 vezes mais comum em mulheres do que em homens e seu pico de incidência ocorre entre 30 e 60 anos, mas pode manifestar-se em qualquer faixa etária. ▫ A DG pode estar associada a outros distúrbios autoimunes endócrinos (DM1, doença de Addison, etc) e não endócrinos (miastenia gravis, LES, artrite reumatoide, vitiligo, etc). ▫ Na ausência de tratamento, de 10 a 20% dos pacientes com DG apresentam remissão espontânea, e cerca de 50% tornam-se hipotireóideos após 20 a 30 anos. Isso ocorre, mais provavelmente, em razão da contínua destruição da tireoide pelo processo autoimune. Entretanto, em função das complicações cardiovasculares do hipertireoidismo (taquiarritmias, insuficiência cardíaca e fenômenos tromboembólicos), a DG não tratada é potencialmente fatal, sendo de suma importância que seu diagnóstico e tratamento sejam precoces. PATOGÊNESE ▫ A DG é um distúrbio autoimune cujo principal sítio antigênico é o receptor do TSH (TSHR). Os linfócitos B produzem anticorpos contra o TSHR (TRAb), e estes anticorpos se ligam ao TSHR e estimulam suas funções, resultando em crescimento da tireoide, aumento de sua vascularização e incremento da taxa de produção e secreção dos hormônios tireoidianos. ▫ O aumento dos hormônios tireoidianos (HT) circulantes exerce retroalimentação negativa sobre a hipófise, suprimindo a liberação de TSH. Entretanto, os níveis de HT continuam a subir devido à estimulação pelos TRAb, independente do TSH.

Na Doença de Graves, a maioria dos TRAb atuam no sentido de estimular a tireoide, entretanto, existem outros tipos de TRAb menos comuns, que atuam na supressão da tireoide. São os chamados TRAb bloqueadores. Eles são encontrados em alguns pacientes com DG e em 15% dos pacientes com tireoidite crônica autoimune (tireoidite de Hashimoto), particularmente naqueles sem bócio (variedade atrófica). Ocasionalmente, em pacientes com doenças tireoidianas autoimunes (DTA), pode acontecer modificação temporária ou permanente do tipo predominante de TRAb, fazendo com que eles possam evoluir do hipo para o hipertireoidismo e vice-versa. Além disso, em alguns pacientes com DG, o hipertireoidismo pode estar ausente (transitoriamente ou não), devido a um equilíbrio entre anticorpos bloqueadores e estimuladores. Existem ainda os anticorpos neutros, que não interferem na função do receptor do TSH. Em sua maioria, estes são produzidos pela própria tireoide, porém podem ser produzidos em outros tecidos, de forma que alguns indivíduos tireoidectomizados ou que passaram por ablação radioativa da glândula não apresentaram queda da secreção desses anticorpos.

▫ O TRAb está presente em 90-100% dos casos de doença de Graves não tratada. Seus títulos tendem a cair com o tratamento da doença e, quando persistem, podem indicar recorrência da doença. Após o tratamento, pode haver predominância dos anticorpos bloqueadores, causando hipotireoidismo (como explicado no quadro acima). ▫ Algumas células musculares lisas e fibroblastos, especialmente no tecido retro-ocular e periocular, exibem em sua superfície de membrana antígenos muito semelhantes ao receptor de TSH. Isso produz uma reação cruzada desses anticorpos, determinando ataque autoimune a estes tecidos, com liberação de citocinas pró-inflamatórias e fibrosantes. Devido a isso, oftalmopatias estão presentes em 20 a 40% dos pacientes com DG. ▫ Existem outros autoanticorpos tireoidianos na doença de Graves. O anticorpo anti-TPO (tireoperoxidase, antigamente chamado de antimicrossomal) está presente em 80% dos casos. Este anticorpo é uma espécie de um marcador universal da doença tireoidiana autoimune, estando presente em 95% dos casos de tireoidite de Hashimoto. Existem ainda os anticorpos antitireoglobulina (anti-Tg), mais importantes no acompanhamento do câncer de tireoide. ▫ A exata sequência de eventos que leva à produção de anticorpos contra o receptor do TSH ainda não foi plenamente identificada, mas sabe-se que DG é poligênica e multifatorial, resultando de interação complexa entre a genética e fatores ambientais ou endógenos. ▫ Genética: Há certa mediação genética na DG, principalmente relacionada a um defeito genético na função dos linfócitos T supressores, que conduziria a

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