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LA TEORIA CROMOSOMICA DELL'EREDITARIETÀMorgan riuscì a dimostrare che il carattere colore degli occhi era determinato da un gene localizzato sul cromosoma X perché veniva ereditato insieme al cromosoma X. La drosophila melanogaster era il modello sperimentale che usava Morgan. Presenta numerosi vant...

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LA TEORIA CROMOSOMICA DELL'EREDITARIETÀ Morgan riuscì a dimostrare che il carattere colore degli occhi era determinato da un gene localizzato sul cromosoma X perché veniva ereditato insieme al cromosoma X. La drosophila melanogaster era il modello sperimentale che usava Morgan. Presenta numerosi vantaggi: ha solo quattro coppie di cromosomi omologhi e anche i cromosomi sessuali sono ben distinguibili anche se non hanno la stessa funzione che hanno nella determinazione del sesso nei mammiferi. E’ possibile distinguere maschi e femmine fenotipicamente, guardando l'addome. Nei maschi l'addome è più piatto e più scuro mentre nella femmina l'addome è a punta ed è più chiaro.

TRASMISSIONE DEL CROMOSOMA X

Analizziamo come viene ereditato il cromosoma X maschile evidenziato in giallo. Esso potrebbe contenere un gene mutato che determina una patologia come l'emofilia. I gameti che può fare la femmina sono tutti uguali che portano il cromosoma X. Il maschio può fare due classi di gameti, un 50% porta il cromosoma X e un 50% porta il cromosoma y. Nella progenie il cromosoma X evidenziato del maschio viene ereditato dalle femmine, esclusivamente dalle femmine perché i maschi della progenie ereditano dal padre il cromosoma y. Il cromosoma X dal genitore padre passa alla figlia femmina che risulta portatrice di un eventuale patologia. Quando andiamo ad incrociare un maschio e una femmina della F1 (una femmina portatrice e un maschio normale) la femmina potrà produrre due classi di gameti, un 50% con il cromosoma x evidenziato in giallo e un altro 50% con il cromosoma x normale. Il maschio può formare due classi di gameti:X e Y,entrambi sani.Nella progenie il cromosoma X evidenziato andrà nel 50% nella progenie femminile (portatrice) e in un 50% della progenie maschile (affetto).

F2

X X

X XX XX

Y XY XY

ESERCIZIO INCROCIO Ipotizziamo che siamo incrociando una signora normale con un maschio emofilico. Il gene per l'emofilia nella prima generazione filiale non si manifesta perché la x con il gene mutato viene ereditato solo dalle donne. La progenie femminile risulta portatrice. Questo gene mutato nella F2 viene espresso esclusivamente nel genere maschile perché ha un solo cromosoma X quindi tutti gli alleli presenti sul cromosoma X dei maschi si esprimono perché è in una condizione di EMIZIGOSI (un solo cromosoma X). Nel sesso femminile abbiamo i due cromosomi x e quindi abbiamo una condizione di portatrice. Questo tipo di ereditarietà si chiama CRISS CROSS. Dal maschio (si esprime) -> passa attraverso la figlia femmina portatrice -> al nipote maschio (si esprime).

Gene che determina l'emofilia

ESPERIMENTI DI MORGAN Morgan lavorava sulla Drosophila nei barattoli di vetro trasparente con un coperchio che permetteva il passaggio di aria. Il fenotipo selvatico di drosophila è occhio rosso. Morgan aveva molte drosofile con gli occhi rossi e un giorno si trovò in un barattolino di questi una drosophila con gli occhi bianchi. Decise di capire da dove provenisse questa mosca con gli occhi bianchi (maschio). Prese una femmina ad occhi rossi (linea pura) e la incrociò con il maschio con gli occhi bianchi. Nella prima generazione filiale ottenne tutte mosche con gli occhi rossi sia maschi che femmine. L'occhio rosso era dominante sul bianco (prevedibile dato che c'erano tante mosche con gli occhi rossi). Poi incrociò poi due soggetti della F1 e ottenne un rapporto che si avvicinava molto al rapporto mendeliano di 3:1. 3/4 di progenie avevano gli occhi rossi e un po' meno di 1/4 avevano gli occhi bianchi. Lui pensò che il soggetto occhio bianco è meno vitale, più scarso e quindi muore. Ciò che lo colpì fu il fatto che tutte le mosche nella F2 con gli occhi bianchi erano maschi.

Decise allora di fare un incrocio reciproco proprio come fece Mendel. Mendel quando fece i suoi incroci tra fiore bianco e fiore viola prese il polline dal fiore bianco e andò ad impollinare la pianta con fiori viola e ottenne dei risultati, poi ripeté l’esperimento prendendo il polline dal fiore viola impollinando la pianta a fiori bianchi e ottenne gli stessi risultati dell’esperimento precedente. Questi esperimenti fatti da Mendel mostravano gli stessi risultati anche con un rincrocio per il semplice fatto che i caratteri studiati da Mendel erano caratteri non legati al sesso. Morgan fece un incrocio reciproco, prese una femmina con gli occhi bianchi e un maschio con occhi rossi. Se è vero che l'occhio rosso è dominante sul bianco la F1 deve essere tutta con occhi rossi secondo le leggi di Mendel. Invece non avvenne ciò perché si trovò femmine con occhi rossi e maschi con occhi bianchi. Questo tipo di ereditarietà era compatibile solo considerando che il gene responsabile per il colore degli occhi fosse sul cromosoma X. PRIMO ESPERIMENTO= femmina occhi rossi x maschio occhi bianchi.

I gameti fatti dalla femmina portavano tutti l'allele dominante w+. Il maschio faceva due classi di gameti, 50% w bianco e 50% non portava l'allele per il colore degli occhi perché formato dal cromosoma Y. Nella F1 sia i maschi che le femmine ereditavano dalla madre il cromosoma X che portava l'allele dominante e quindi a prescindere dal contributo paterno nella prima generazione filiale avevamo tutte mosche con occhi rossi. L'occhio rosso era dominante sull'occhio bianco.

Prese una femmina e un maschio della prima generazione filiale (La femmina era portatrice dell'allele recessivo e maschio con occhi rossi) F1xF1= -il 50% della progenie femminile aveva occhi rossi mentre l'altro 50% della progenie femminile era portatrice dell'allele recessivo= il 100% della progenie femminile ha fenotipo rosso -il 50% della progenie maschile ha occhi rossi mentre l'altro 50% agli occhi bianchi Abbiamo il rapporto classico mendeliano 3:1, La cosa strana è che l'occhio Bianco ce l'hanno solo i maschi.

2 ESPERIMENTO:REINCROCIO Morgan ho deciso di fare il reincrocio . Prese una femmina con gli occhi bianchi, la incrociò con un maschio con gli occhi rossi e si aspettava (nel caso fosse stato un carattere mendeliano) una progenie tutta occhi rossi. Ciò non avvenne. Comparvero femmine con occhi rossi perché ereditavano la X con l'allele dominante dal padre e maschi con occhi bianchi perché la X la ereditavano dalla madre.

Questo tipo di risultato era compatibile solo immaginando che questo genere fosse localizzato sul cromosoma X. Tutti i caratteri mendeliani stanno sugli autosomi, altrimenti non si spiegherebbe il fatto che gli incroci reciproci danno gli stessi risultati.

FENOMENI DI NON DISGIUNZIONE MEIOTICA Uno studente del gruppo di Morgan continuo a fare questi esperimenti e riuscì a dimostrare fenomeni di non disgiunzione meiotica. Cosa sono? Sono quei fenomeni che si possono verificare durante la meiosi. Seguiamo la segregazione dei cromosomi X:

Sono dicromatidici. Il cromosoma X ha sempre la forma di un bastoncello come gli altri. Si chiama X perché è sconosciuto, ma non ha la forma ad X. Consideriamo una cellula che ha già superato l'interfase pre meiotica con DNA duplicato ed ogni cromosoma è doppio. Abbiamo una coppia di cromosomi X. Con la prima divisione meiotica si separano gli omologhi. Nella seconda divisione meiotica si separano i cromatidi fratelli e abbiamo 15 cellule aploidi con DNA monocromatidico che ha ognuno un cromosoma X. Può succedere che i fenomeni di non disgiunzione meiotica si possono verificare alla prima divisione meiotica. Abbiamo che gli omologhi migrano tutti allo stesso polo e al polo opposto della cellula non ci vada nulla. Con la seconda divisione meiotica si osserva la separazione dei cromatidi fratelli. Come prodotto finale

abbiamo tutte le classi di gameti prodotte sbilanciate. Un 50% ha un rappresentante in più del cromosoma x e un 50% non ce l'ha proprio. Quando l’ovocita che ha 2 cromosomi x viene fecondato da uno spermatozoo che porta una Y, abbiamo un’alterazione rispetto al cariotipo e l'assetto xxy identifica la sindrome di klinefelter. Se invece l’ovocita che non ha il cromosoma X viene fecondato da uno spermatozoo che porta una X abbiamo la sindrome di Turner X0. La norma è che ci sia un cromosoma X è un cromosoma y nei maschi e due cromosomi X nelle femmine. Se ci fosse un alterazione, ci sarebbero problemi che sono meno gravi rispetto alla alterazione del numero degli autosomi. Nel caso di non disgiunzione meiotica in prima meiosi abbiamo una 100% di gameti sbilanciati.

Se invece abbiamo in seconda meiosi una non disgiunzione abbiamo una 50% di bilanciati. il cromosoma omologo bicromati dico che è presente dopo la prima divisione meiotica subisce la seconda divisione meiotica e i fratelli si separano. Il 50% dei gameti ha una copia del cromosoma X correttamente. L'altra cellula che ha il cromosoma dicromatidico può andare avanti con una non disgiunzione. Non si separano i cromatidi fratelli quindi abbiamo che in una cellula abbiamo due copie di x è nell'altra 0. Un 50% dei gameti e sbilanciato. Questa non disgiunzione può capitare in prima o seconda meiosi e gli effetti sono diversi.Nella donna abbiamo una produzione di gameti ciclica e alla nascita, la bambina nasce con un patrimonio di ovociti. Questi ovociti invecchiano con la creatura. Dopo lo sviluppo ogni mese un ovocita completa tutto il suo percorso e potrà essere fecondato. Alla menopausa finisce l'età fertile. I fenomeni di aneuploidia, quindi alterazioni, sono legati alla madre, quindi alla produzione di gameti femminili per il problema dell'invecchiamento. I maschi hanno una produzione continua di spermatozoi però si è scoperto recentemente che un soggetto di 70 anni può avere figli, ma si possono riscontrare maggiori problemi.

SCOPERTA DI PROCESSI DI NON DISGIUNZIONE MEIOTICA Questi fenomeni di non disgiunzione meiotica sono venuti fuori perché dall'incrocio di una femmina con occhi bianchi e maschio con occhi rossi abbiamo visto che devono venire fuori femmine con occhi rossi e maschi con occhi bianchi. Uno studente fece molti incroci e esaminò progenie molto più vasta per cui si trovò anche un risultato strano. Ottenere come risultato anche femmine con occhi bianchi e maschi con occhi rossi. L’unica ipotesi compatibile per spiegare la comparsa di questi soggetti inattesi era di immaginare fenomeni di non disgiunzione meiotica, quindi di produzione da parte della femmina di gameti sbilanciati. Era un numero molto basso di questi fenotipi inattesi,però c'eraNO.

il gamete femminile con una coppia di cromosomi X viene fecondata da uno spermatozoo che porta l'allele dominante, ma il triplo X muore. sempre il gamete femminile con una coppia di cromosomi X viene fecondato da uno spermatozoo che porta la Y e nascono delle femmine con occhi bianchi. Il soggetto con un solo cromosoma y muore mentre la dove c'è un solo cromosoma X abbiamo dei maschi con occhi rossi. Noi ci aspetteremo che il cromosoma y ci dà il fenotipo maschile. Ciò non avviene nella Drosophila. Abbiamo femmine con occhi bianchi e maschi con occhi rossi. Questo studente ha capito che erano avvenuti dei fenomeni di non disgiunzione meiotica durante la produzione dei gameti.

SINDROME DI TURNER X0

I soggetti hanno 45 cromosomi perché come cromosomi sessuali hanno solo un cromosoma X. La cosa strana è che i topi con la sindrome di Turner sono femminili vitali e fertili. Nella specie umana i soggetti con sindrome di Turner hanno bassa statura, collo corto, scarso sviluppo delle mammelle e generalmente infertili perché hanno ovari rudimentali. SINDROME DI KLINEFELTER (47,XXY) Hanno alta statura, possono sviluppare ginecomastia però hanno scarsa fertilità perché i testicoli sono poco sviluppati. C'è una cosa strana, questi soggetti di sesso maschile presentano un corpo di

Barr, uno dei due cromosomi è inattivato, è strano perché negli individui maschi il corpo di Barr non c'è perché hanno una sola X. Quando abbiamo un maschio con corpo di Barr abbiamo un eccesso di cromosomi X. Incrementando il numero dei cromosomi X ci sono problemi anche comportamentali. Aumentando il numero di cromosomi X aumenta la gravità della sintomatologia anche se sono inattivati (il 15% è attivo, si esprime, c'è un eccesso di espressione di taluni geni). Un soggetto xxyy è un maschio perché ha la y e ha un cromosoma x in più. La presenza del doppio y non dà tanti problemi. Le caratteristiche sono simili a quelle della sindrome di klinefelter. XXXY= eccesso di cromosomi x e cromosoma y che determina il sesso maschile. Il quoziente di intelligenza è minore e ci sono alterazioni del comportamento più evidenti. C'è un dismorfismo facciale. Quando i cromosomi x aumentano ancora di più si inizia a parlare di microcefalia. La presenza di cromosomi x soprannumerari è legato all’ errato sviluppo del cervello. Sul cromosoma X sono presenti molti geni,che se mutati, sono responsabili di malattie mentali. In definitiva almeno una copia del cromosoma X è necessaria per garantire la sopravvivenza dell’embrione. La presenza di cromosomi sessuali in extra copia interferisce con il normale sviluppo fisico e mentale.

DETERMINAZIONE E DIFFERENZIAMENTO SESSUALE I cromosomi sessuali sono xx nelle donne e xy nei maschi. Abbiamo una coppia di cromosomi sessuali e 22 coppie di autosomi in ogni cellula. Noi definiamo il sesso genetico quello che si determina al momento della fecondazione, cioè quando lo spermatozoo feconda la cellula uovo. Se lo spermatozoo porta la x allora il sesso genetico è femminile, se porta la y è quello maschile. Morfologicamente il cromosoma X e y sono molto diversi. Il cromosoma y è una X che ha perso molti pezzi però, nonostante ciò, ci sono delle zone di omologia perché questa coppia di cromosomi sessuali alla meiosi si devono appaiare, in zigotene. Ci sono delle regioni di omologia che permettono l’appaiamento. Definiamo sesso omogametico quello femminile perché è portatore di due cromosomi sessuali identici. definiamo sesso eterogametico il sesso maschile che è portatore di una coppia eteromorfica di cromosomi sessuali. Al momento della fecondazione le cellule uovo hanno tutte 1 cromosoma X. Il sesso dell'individuo dipende dallo spermatozoo. La determinazione del sesso genetico è determinato dal momento della fecondazione. Per quanto riguarda il differenziamento del sesso invece,è un processo complesso che porta alla formazione di componenti caratteristiche che distinguono il sesso femminile dal sesso maschile. Un primo step prevede il differenziamento gonadico. Durante le prime fasi dello sviluppo le gonadi non sono sviluppate, c'è una struttura che si chiama gonade indifferenziata, quindi l'embrione è neutro. Successivamente ci sarà uno sviluppo in senso maschile o senso femminile, sviluppo del testicolo o dell'ovario. Parliamo di sesso gonadico quando avremo il differenziamento della gonade indifferenziata o in senso maschile o femminile. Il sesso fenotipico vede il differenziamento dei genitali esterni e dei caratteri sessuali secondari. Questi diversi tipi di sesso (genetico,gonadico e fenotipico) coincidono normalmente.

SESSO GONADICO: differenziamento delle gonadi

SESSO FENOTIPICO: differenziamento dei genitali esterni e dei caratteri sessuali secondari

Alla fine degli anni cinquanta non era ancora chiaro se la determinazione del sesso maschile fosse legato alla presenza del cromosoma y oppure alla mancanza di una coppia di cromosomi X. Analogamente per il sesso femminile non si capiva se fosse determinato dalla mancanza del cromosoma y oppure dalla presenza di due cromosomi X. In realtà è vero che la presenza della y determina il sesso maschile e la mancanza il sesso femminile, ma non è una cosa così scontata perché ci deve essere anche la presenza di alcuni geni necessari perché si inneschi la cascata di reazioni che porta al differenziamento gonadico. Per avere il sesso femminile c'è bisogno anche di una attiva partecipazione e quindi di espressione di alcuni geni. Tale dilemma venne risolto analizzando soggetti aventi anomalie cromosomiche. Si è visto che era la mancanza di y che determinava lo sviluppo di ovari; quindi, il cromosoma y deve contenere informazioni per la produzione di un qualcosa che serve per indirizzare attivamente il differenziamento della gonade indifferenziata in senso maschile. Sono anche venuti fuori dei soggetti con fenotipo maschile ma con genotipo xx perché una piccola regione del cromosoma y è responsabile dell'espressione in senso maschile. Questi soggetti avevano la coppia xx,ma su un cromosoma X era traslocata la regione che conteneva l'informazione per farlo differenziare in senso maschile. Andando a vedere il cariotipo,il soggetto era XX,ma si era sviluppato fenotipicamente come maschio perché c'era la regione responsabile del differenziamento maschile. D’altra parte, c'erano soggetti con fenotipo femminile XY. C’era il cromosoma y che aveva perso questa regione responsabile del differenziamento maschile; quindi, era come se fosse una sindrome di Turner.

possiedono una piccola porzione del cromosoma Y traslocata su un cromosoma X (individui con genotipo XX, e fenotipo maschile ♂) REGIONE SRY

possiedono un cromosoma Y mancante di una piccola regione.

(individui con genotipo XY, e fenotipo femminile ♀)

Si identificò sul cromosoma Y il gene SRY= regione sessuale del cromosoma y. Questa regione contiene l'informazione per una proteina, che è il fattore di determinazione del testicolo (TDF). Questo fattore di determinazione del testicolo è una proteina responsabile dell’innesco di una serie di eventi a cascata che portano al differenziamento in senso maschile della gonade indifferenziata. Questo gene è privo di introni e codifica un fattore di trascrizione che è membro della famiglia delle (HMG)-box DNA-binding protein. Sono proteine che legano il DNA (devono avere dei domini particolari altrimenti non possono interagire con i

solchi presenti sul DNA). Hanno dei domini che consentono l'interazione con i solchi del DNA. Devono avere delle organizzazioni spaziali particolari. Questa proteina è il fattore di determinazione testicolare che determina il differenziamento della gonade indifferenziata in un testicolo, la cui informazione sta scritta sul braccio corto del cromosoma y. È un gene lungo appena 897 coppie di basi.

DETERMINAZIONE DEL SESSO Un soggetto XX non rappresenta il cromosoma y quindi non viene prodotto TDF. La gonade indifferenziata si differenzia in ovario. Quando invece il cromosoma y è integro,esso possiede sul braccio corto una regione chiamata SRY che ha l'informazione per il fattore di trascrizione TDF. Nel momento in cui TDF viene prodotto, si innesca una cascata di eventi che porta al differenziamento della gonade indifferenziata in testicolo. La presenza e l'espressione di SRY mi consente lo sviluppo del differenziamento gonadi dico, in senso maschile quando c'è, in senso femminile quando non c'è. Il differenziamento gonadico è garantito dall'espressione di SRY. RICORDARE:Un soggetto che ha sesso genetico XY(CON Y INTEGRO) presenta il genere sry che viene trascritto e tradotto e garantisce il differenziamento della gonade indifferenziata in testicolo. Il testicolo a sua volta produrrà testosterone che sarà poi responsabile dell' espressione dei caratteri sessuali secondari maschili e anche dell'ormone AMH, ormone antimulleriano perché deve indurre La regressione dei dotti di Muller, strutture ad appannaggio del sesso femminile. Il testosterone mi consente l'espressione dei caratteri sessuali secondari e anche quella dei genitali esterni. Il sesso genetico xx ha una gonade indifferenziata che si sviluppa come ovario, abbiamo quindi il sesso gonadico. Tra le proteine che intervengono c'è la spondina 1, importante per il differenziamento in senso femminile. Abbiamo i genitali femminili. Per i soggetti maschili, normalmente, abbiamo una determinazione primaria dovuta all'espressione del gene SRY con il TDF. Ci sono molti geni coinvolti come i geni sox che intervengono nella determinazione dello sviluppo delle gonadi. Sox 9 è localizzato sul cromosoma 17 mentre sox 3 sul cromosoma X. Sox 9 attiva l'ormone antimulleriano quindi è responsabile del...