Hypersensibilités et physiopathologie de l’allergie PDF

Preview

Summary

Hematologie ...

Description

UE Immuno – Cours n°1 – Martinet –

Hypersensibilité et allergie I.

ALLERGIES

L’allergie désigne le développement d’un phénomène d’hypersensibilité face à un antigène de l’environnement Elle est associée aux mécanismes physiopathologiques d’hypersensibilité (type I et IV principalement) Ces hypersensibilités sont classifiées en 4 types, nous n’allons étudier que le type 1 et le type 4. L'allergie n'est pas QUE l'hypersensibilité de type 1. o Type 1 = allergie immédiate o Type 4 = allergie retardée - Classification de Gell et Coombs :

-

1. RÉACTIONS DE TYPE I - Réaction qui suit immédiatement l’exposition à un antigène de l’environnement (allergène) - Rôle majeur des IgE et des mastocytes/basophiles - Atopie : terme qui regroupe les patients ayant plus de risques de développer des formes cliniques d’allergie par hyperproduction d’IgE : asthme, rhinite pollinique, eczéma, urticaire et allergie alimentaire. - Un patient atopique n’est pas un patient allergique. a. IgE, mastocytes et réactions d’hypersensibilité de type 1

En présence d’un allergène de l’environnement, il peut exister chez le patient, des lymphocytes B spécifiques de cet allergène, et chez le patient il doit aussi exister des lymphocytes T CD4 TH2 (TH4?). C'est la concomitance de ces 2 qui peut aboutir au déclenchement des phénomènes de l'allergie. Le Ly T CD4 stimule le Ly B via une IL4, puis maturation pour aboutir aux Ly B mémoires et aux cellules plasmocytaires productrices d’AC qui produisent des IgE.

Page 1 sur 10

On a tous physiologiquement des IgG contre les protéines alimentaires. Arrivée d'un allergène. Stimulation des cellules dendritiques qui vont stimuler les lymphocytes T en Th2. Activation des LB qui vont être stimulés aussi par de l'IL4 pour produire des IgE. Ces dernières vont se fixer à la surface des basophiles (sang) et mastocytes (tissu). Pour le moment, pas de réaction clinique. Elles restent fixées. A une deuxième exposition, les IgE captent l'allergène et stimule le mastocyte qui va dégranuler. Au moment de la reconnaissance, il y a immédiatement une dégranulation des mastocytes et des basophiles dans le milieu extracellulaire. L'ensemble des éléments libéré au cours de la dégranulation donne l'ensemble des signes cliniques d'une allergie. A partir de là, à chaque nouveau contact avec l'allergène, il y a dégranulation. C'est une allergie immédiate. Les protéines libérées agissent dans le 15-20 min qui suivent leur libération. Quand le délai de dégranulation est plus long, c'est le temps qu'il faut à l'allergène pour pénétrer les tissus (digestion, passage de la paroi alvéolaire au niveau pulmonaire, etc). Jusqu'à 2h après le contact avec l'allergène. Il n'y a qu'une situation où la réaction est immédiate : les intra-veineuses = allergies aux AB et aux curares (15 min max). Par inhalation c’est également très rapide ! b. Mécanismes IgE dépendants et indépendants Activation du mastocyte basophile. Il faut une reconnaissance de l’allergène par les IgE. Les IgE n’envoient pas de signaux lorsqu’ils reconnaissent un allergène. Il faut que deux IgE reconnaissent le même allergène pour que l’on obtienne un rapprochement des IgE et donc un rapprochement des récepteurs sur le mastocyte. Ce rapprochement donne naissance à la cascade d'activation et à la dégranulation. Ce ne sont pas que les allergènes qui déclenchent ce mécanisme. Des petites molécules chimiques peuvent créer des liaisons covalentes (« crosslinking ») entre les fragments constants d’IgE, et entrainer la dégranulation mastocytaire. Le fait de consommer un médicament issu de la chimie peut aboutir à cette activation non spécifique des mastocytes basophiles. Cela ne contre indique pas l’usage des médicaments, il faut faire la distinction entre réaction toxique et réaction allergique. Quand on retrouve chez l’individu des AC anti IgE : ils reconnaissent les IgE par leur fragment constant, ils peuvent se fixer sur les IgE et entrainer le rapprochement des récepteurs. Physiologiquement, il n’existe pas chez l’homme d’AC anti IgE, mais depuis quelques années, on a développé un traitement pour l’asthme allergique (XOLAIR) qui est un AC anti IgE (se fixe sur les IgE libres). Si on met des doses trop importantes, une partie des anti IgE vont aller se fixer directement sur les IgE des mastocytes, entrainer une dégranulation et un choc anaphylactique. C’est un effet indésirable. Le XOLAIR n'est donc délivré qu'à l'hôpital sous surveillance médicale. c.

Dégranulation

➢ Histamine Constituant majeur des granules (10%) Effet immédiat (minutes qui suivent la dégranulation) Demie-vie courte (30 min) Trois types de récepteurs : o H1 : contraction musculaire lisse (intestin, bronches), sécrétion de mucus, perméabilité vasculaire accrue → explique rhinite et effets cutanés. Douleurs intestinales résistantes à la morphine. o H2 : stimulation sécrétion acide par l’estomac o H3 : modulent la transmission de neurotransmetteurs aux extrémités présynaptiques - TTT allergie simple : anti-histaminiques. Ceux de première génération bloquaient les 3 récepteurs mais cela aboutissait à une somnolence et une perte de vigilance. Ceux de deuxième génération agissent sur H1 surtout, un peu H2 et épargnent les récepteurs H3 mais pas totalement, blocage partiel donc un peu de somnolence quand même. -

-

➢ Tryptase Rôle d’activation du complément Protéines majeures du diagnostic du choc anaphylactique Pas de rôle connu dans l’allergie Protéase majeure des mastocytes Rôle exacte inconnu Clive C3 en C3a et C3b

-

Demie-vie : 10h Effet rapide (libérée dans les 30 minutes) Pic au bout de 2h 24h avant le retour au taux basal

La clinique ne permet pas d’identifier quel est le choc (toxique ou anaphylactique ? Ils sont identiques cliniquement contrairement au autres choc) mais la tryptase permet de le savoir. Ce sont les protéines majeures du diagnostic du choc anaphylactique. Si choc cardiogénique au bloc : on dose la tryptase. Si élévation de la tryptase dans les 2h → choc anaphylactique. Si pas d'élévation de la tryptase → pas un choc anaphylactique (dans ce cas peut être choc hémorragique, choc septique, choc toxique, etc). Il faut attendre 24h avant le retour au taux basal de tryptase (2e dosage). Le taux de base des tryptase est très hétérogène entre les patients. On ne saura pas à quel allergène c'est dû mais on saura si c'est allergique ou non. Recommandations (ECN) : • Prélèvement de l’histamine 30 min après le choc, et un 2e à plus d’1h. • Prélèvement de la tryptase à 30min, un à 1h30 et un à plus de 24h. • En pratique, dans la « vraie vie », on ne dose plus l’histamine. Curares, antibiotiques, latex (patients poly-opérés) sont les responsables les plus fréquents de choc anaphylactique au cours d’une opération. -

-

en pédiatrie : jamais de latex poly-opérés ou professionnel de santé : test d’allergie au latex (Prévoir une plage horaire pour les patients opérés sans latex, bloc décontaminé, aucun latex dans le bloc. S’assurer que les gants ne sont pas en latex) autres : aucun test

➢ Leukotriènes et Prostaglandines Mêmes types d’effets qu’histamine (notamment PGD2) Plus tardifs (24 à 48h après la réaction) Plus prolongés Beaucoup plus puissants que ceux de l’histamine

Ils s’accumulent à chaque réaction allergique. C’est pourquoi certaines allergies donnent naissances à des pathologies chroniques comme l’asthme. 2. HYPERSENSIBILITÉ DE TYPE 4 = HYPERSENSIBILITÉ RETARDÉE -

Aussi DTH : delayed type hypersensitivity Basée sur la stimulation des TCD4 et les monocytes macrophages. Implication de l’immunité à médiation cellulaire et des réponses de type Th1 Recrutement local de macrophages par les cytokines et chimiokines des lymphocytes T auxiliaires activés Si ce recrutement/inflammation devient chronique : formation d’un granulome La localisation est très différente des types I, II et III : les phénomènes de type IV sont toujours localisés dans un tissu donc c'est principalement des atteintes cutanées au cours de ces hypersensibilité de type 4. Interviennent dans le contrôle de certaines maladies infectieuses (exemple : granulomes tuberculeux) Interviennent dans beaucoup de maladies auto-immunes. Intervient dans certaines hypersensibilités de type allergique (allergie de contact) Pas de réaction systémique au cours de l'hypersensibilité de type 4. On ne peut pas faire un choc anaphylactique dans l’allergie retardée, car le choc anaphylactique est une atteinte systémique.

La majorité des allergènes en cause sont des molécules chimiques, ce ne sont pas des protéines comme dans le type 1 où elles sont majoritaires. Quand on rentre en contact avec ces petites molécules, elles passent l’épiderme et rentrent en contact avec les cellules de l’immunité de la peau. 24/48h plus tard : réaction allergique. Il n’y a pas de test allergique biologique, il n’y a que des patchs test, test clinique. Sur une peau saine non lésée, recouvrir avec le patch contenant l’allergène, retirer le patch et regarder 48h plus tard s’il y a une réaction allergique.

3. L’ALLERGIE EN CHIFFRE (2010) - Plus de 9 millions de personnes souffrent de rhinites allergiques ; - Environ 6 millions de personnes présentent un eczéma ; - 2,5 à 3 millions de personnes souffrent d’un asthme ;

-

1 enfant sur 5 présente un asthme d’origine allergique ; 4 enfants scolarisés sur 10 présentent au moins une allergie. 1 personne sur 3 développera une allergie à un moment ou un autre de sa vie. La prévalence des affections allergiques a doublé en 15 ans Le nombre d’accidents graves liés aux allergies alimentaires a été multiplié par 5 en 20 ans 4. LES SIGNES CLINIQUES D’ALLERGIE

- Antécédents familiaux : il y a une transmission familiale du risque allergique. - Symptômes évocateurs typiques, ex : o Eczéma, Urticaire o Asthme o Rhino-conjonctivite o Eruption ou troubles digestifs évoquant une allergie alimentaire o Eruption survenant lors de la prise d’un médicament, le plus souvent un antibiotique o Et de façon générale, tout symptôme récidivant, persistant d’origine ORL, respiratoire, cutanée, digestive On considère que 60-70% qui se disent allergiques à l'amoxicilline ne le sont en réalité pas. Quand on prend de l’amoxicilline en cas d’infection virale, une éruption cutanée majeure apparait liée à la réaction du virus contre l’antibiotique, et ca c’est systématique, et on peut la confondre avec un eczéma. Il faut donc faire les tests cutanés et biologiques de l’amoxicilline. Tout symptôme récidivant peut être une réaction allergique, donc sur la clinique ce n’est pas évident de dissocier une allergie d’autre chose même si il y a des symptômes évocateurs. Il existe une transmission familiale du risque allergique. - Relation entre allergie et symptômes o Les symptômes de l’allergie sont très variés o Ils ne sont pas spécifiques des allergènes en cause (on peut avoir une réaction cutanée avec une allergie respiratoire) o Ils ne suffisent souvent pas à poser le diagnostic Les allergies aux médicaments sont testées obligatoirement en milieu hospitalier, pas en ville ! 5. EXEMPLES a. La rhinite allergique La rhinite allergique a deux formes différentes : saisonnière et annuelle. - Les symptômes de la rhinite saisonnière ont lieu au printemps, été et/ou au début de l’automne et sont causés par une sensitivité allergique au pollen des arbres, herbes et du gazon. - Les symptômes de la rhinite annuelle ont lieu durant toute l’année. Ils sont généralement causés par une sensitivité aux acariens ou aux particules animales. b. L’asthme allergique - Inflammation chronique du système respiratoire. - Affecte environ 12% des enfants et 8% des adultes. Plus de 200 personnes meurent chaque année à cause de l’asthme en France. - L’asthme a un impact significatif sur la qualité de vie des malades. - La prise en charge thérapeutique correcte d’un asthme allergique améliore considérablement cette qualité de vie et permet dans certains cas de guérir complètement le patient. c. -

Eczéma et dermatite atopique

Apparaît normalement chez le jeune enfant. Avant 5 ans pour la dermatite atopique. Peut être causé par une combinaison de facteurs environnementaux, génétiques et immunitaires. Souvent accompagné d’asthme et/ou de rhinite allergique. Risque infectieux important : altération de la barrière épidermique

d. Dermatite atopique - Attention : l’atopie n’est pas l’allergie (ca peut juste être une augmentation d’IgE sans allergie) - Patient atopique à risque plus important de développer des allergies - Nombreux facteurs génétiques pouvant expliquer l’atopie : facteurs environnementaux (pollution) (on est moins en contact avec certaines molécules, donc quand on les rencontre, on réagit)

e. Choc anaphylactique - Atteinte systémique - Réaction immédiate après le contact avec l’allergène - Allergènes fréquents : aliments (arachide+++), piqûres d’insectes, médicaments (IV+++) et latex. o Pendant une opération car besoin d'un contact systémique. Donc pas de risque pour le chirurgien o 1 à 2% de la population est à risque : (injection d'adrénaline quand choc) f. Anaphylaxie - Atteinte systémique : o Peau o Voies respiratoires o Système gastro-intestinal o Système cardio-vasculaire - Symptômes : o Œdèmes (le plus grave : laryngée) o Difficultés à respirer o Crampes abdominales, vomissements et diarrhée o Choc, coma et décès (si pas de prise en charge (adrénaline immédiatement) cardiogénique par hypotension généralisée) Gradation de 1 à 4 où 4 est l’arrêt cardiaque. 6. RELATION ENTRE ALLERGIE ET ÂGE - L’allergie peut apparaitre à n’importe quel âge de l’enfance à l’âge adulte (car la moelle osseuse produit des nouveaux LB et LT pendant toute la vie) - Le type d’allergie évolue en fonction de l’âge : d’abord alimentaire puis ensuite respiratoire qui prédomine. Faire une allergie alimentaire dans l’enfance, multiplie par 10 le risque de faire une allergie respiratoire plus tard. II. ALLERGÈNES

1. RELATION ENTRE ALLERGIE ET ALLERGÈNES - Plus de 500 substances identifiées comme potentiellement responsables d’allergie - Gravité et pronostic d’évolution variable d’un allergène à l’autre et d’un patient à l’autre o Arachide : formes graves avec chocs anaphylactique o Pomme : syndrome oral (= présence d'une atteinte labiale et palais, œdème de langue et picotement mais sans œdème laryngé, donc pas une allergie grave) 2. LES ALLERGÈNES PRINCIPAUX : LES PNEUMALLERGÈ NES

-

a. Les aéroallergènes saisonniers Les pollens (> 10µ rhinite préférentiellement) : Pollens anémophiles, transportés par le vent Graminées +++ et pollen de bouleau (nord france) olivier (sud france) Spécificités régionales pour arbres et herbacées Trois grandes saisons polliniques : o Arbres (sept à oct) o Graminées (juillet à aout) o Herbacés (mai à juin)

Il existe une agence qui regarde la quantité de pollen dans les grandes villes à une période donnée. b. Les Aéroallergènes perannuels (4-10µ Asthme préférentiellement) - Les acariens (+++ principale allergie respiratoire annuelle tout âge confondue, on est allergique aux déjections des acariens, pas aux acariens eux mêmes). Elle est plus sévère l’hiver (s’empire à cause du chauffage, de l’humidité et du manque d’aération) - Les animaux domestiques (les chats et les chiens) - Les moisissures

- Les blattes. 3. LES TROPHALLERGÈNES : ALLERGÈNES INGÉRÉS - Dépendent des habitudes alimentaires de la région concernée - Aliments en cause dépendent de l’âge o Aliments d’origine animale plus souvent en cause chez l’enfant o Aliments d’origine végétale plus souvent en cause chez l’adulte (à partir de 15ans, arachide ++) - Touchent principalement les enfants III. LE BILAN ALLERGOLOGIQUE

1. BILAN INITIAL

-

A. Tests cutanés Tests cutanés : injection intradermique ou application épicutanée (lecture dans les 30 minutes-1h mesure par la taille de la papule) Souvent, les tests cutanés ne permettent pas de conclure → dosage biologique. Nécessité d’allergènes liquide et d’un sevrage des histaminiques 7 jours avant 30 à 40% des patients sont atopiques : tous les tests vont être positifs ! Dermographisme. On doit donc faire un test au sérum phy pour voir si lui aussi est positif.

B. Dosages biologiques Le dosage des IgE totales n’est pas un test de dépistage de l’allergie, il est indiqué dans : - La mise en place d’un traitement par XOLAIR - Diagnostique et suivi d’Aspergillose broncho-pulmonaire allergique (ABPA) - Suspicion d’hyperimmunoglobulinémie E autosomique dominante (AD-HIES) ou syndrome de Buckley ou syndrome de Job - Problème analytique de dosage des IgE spécifiques Les IgE totales sont à oublier en allergologie car même taux chez les patients allergiques et chez les patients non allergiques. Si les IgE totales sont normales on ne traite pas, si elles sont augmentées, leur concentration nous donne la dose de médicaments à injecter. On doit doser les IgE spécifiques. C. Les tests sanguins d’identification - Ce sont des tests Elisa. - Identifier le ou les allergènes responsables des symptômes - Détection des IgE spécifiques d’allergènes ciblés : o Mélanges de pneumallergènes ou de trophallergènes o Recherche d’IgE spécifiques par utilisation d’allergènes natifs o Recherche d’IgE spécifiques par utilisation d’allergènes recombinants - Ce ne sont pas les mélanges qui permettent de poser le diagnostic d'allergie à des aliments. - Un test IgE positif contre l'arachide ne veut pas dire allergie à l'arachide. Il faut une clinique concordante à côté. On passe à l'interrogatoire. S’il ne permet pas de conclure, on fait un test de provocation orale. 2. BILAN SPÉCIALISÉ A.

Diagnostic moléculaire de l’allergie : a. Quelques définitions

Avec les techniques de détection d'IgE, on sait dire si on a des IgE contre une molécule, mais on ne savait pas dire si donnait une allergie. Aujourd'hui, on regarde vers quelle séquence d'AA les IgE sont, et on sait dire quelle réaction

allergique on aura. Et on saura également quels autres éléments avec une séquence d'AA proche vont donner une même allergie chez cette personne. - Allergène : protéine immunoréactive, reconnue par les IgE - Natif : source d’allergènes purifiés (extraction par technique immuno-biochimique) - Recombinant : séquence d’acides aminés clonés incorporés dans un micro-organisme (bactérie, levure…) - Nomenclature officielle b. Exemple du bouleau, betula verucosa : Pour le pollen de bouleau deux séquences Betv majeures - Betv1 : o PR10 est une toute petite protéine du bouleau o Possibilité d'atteindre les alvéoles o Contact avec les mastocytes jusqu'au niveau alvéolaire o Asthme allergique au pollen de bouleau. o Cette protéine existe dans plein d'espèces du règne végétal : banane, kiwi, pomme, etc. o C'est une allergie croisée. o Cette protéine ne résiste pas à la chaleur ni aux enzymes salivaires, dégradée immédiatement. o Donc un patient Betv1 + → gonflement des lèvres, picotement bouche, petit gonflement langue o Mais c'est tout, pas de choc anaphylactique. - Betv2 : o Les profilines sont des protéines de diamètre plus important. o Un patient anti-Betv2 ne fait pas d'asthme allergique mais seulement des rhinites allergiques. o Dans l'alimentation, il y en a quasiment pas, et quand elles sont présentes, c'est en quantité très faible. o Donc pas d'allergies alimentaires aux profilines. c. Avantages des allergènes recombinants Mieux caractérisés Plus reproductibles Standardisables Dépourvus de molécules non allergéniques telles que les fractions glycosylées (signal non spécifique lors de la détection d’IgE) - Les tests recombinants ne sont utilisés qu'en 2e intention. -

-

d. Le diagnostic Diagnostique par familles moléculaires plus que biologiques. Interprétation des polysensibilisations. Gestion des allergies croisées biologiques et/ou cliniques. Prédiction du risque de réaction sévère (allergie alimentaire). Aide à la décision de la mise en place d’une immunothérapie. Cependant les délais de cure sont de 3 à 5 ans, le traitement fonctionne en doses progressives, l’évolution thérapeuti...