Physiopathologie du paludisme PDF

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Bases Moléculaires des Maladies Infectieuses Master 1 Biologie Santé Université de Montpellier

Physiopathologie du paludisme Le paludisme est causé par la famille d’Apicomplexé, su type Plasmodium, qui peut infecter globule rouge (symptômes cliniques) et hépatocytes qui causera la maladie chez l’homme. L’apicomplexé ont une caractéristique qui dans sa partie apicale il y a le micronèmes et de rhoptries qui sont impliqués dans le processus pathologique. Plan du cours : • Paludisme : Historique, Situation, Distribution • Plasmodium sp • Cycle de vie et évolution clinique • Invasion et réplication du parasite dans le globule rouge • Physiopathologie de la fièvre • Physiopathologie de l’anémie • Modification de la membrane du globule rouge • Physiopathologie du paludisme gestationnel • Physiopathologie du paludisme cérébral • Contrôle du paludisme et prévention Infection palustre Que savez-Vous ? Alors si on commence avec un petit checking pour vous connaissance ? En entendant le mot paludisme qu’est-ce que vous pouvez me dire ? Sur la cause de la maladie comment est transmis quelle cellule hôte est ciblé ? Le paludisme est une maladie potentiellement mortelle due à des parasites du phylum apicomplexe et du genre « plasmodium » transmis à l’homme par des piqûres de moustiques femelles infectées « Anophèle ». Près de la moitié de la population mondiale est exposée au risque de paludisme En 2016, 216 millions cas, le paludisme est considéré endémique dans 91 pays La population plus touchée est en Afrique et 80% des enfants moins de 5 ans, c’est pour ça cette maladie est plus grave. L’OMS a créé plusieurs programmes pour combattre et éradiquer cette maladie à cause de la gravité. 75% of the deaths are among African children. 21% global decrease in malaria incidence between 2010 and 2015 29% decrease in global malaria mortality rates between 2010 and 2015 Le paludisme (malaria en anglais) est une parasitose due à des hématozoaires du genre Plasmodium, transmise par des moustiques du genre Anophèles. Cette maladie, surtout importante pour les populations vivant en zone d’endémie (zone intertropicale), l’est aussi pour les voyageurs En 2010 91% des cas diagnostiqué en régions d’Afrique parmi lesquels 75% des enfants moins de 5 ans. En plus Le paludisme représente une charge financière énorme pour les populations et par conséquent la maladie constitue un obstacle au développement des pays concernés, notamment en Afrique.

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Bases Moléculaires des Maladies Infectieuses Master 1 Biologie Santé Université de Montpellier Protozoaire apicomplexe

On appelle les apicomplexés comme ça parce qu’ils ont tous un parti apical constitué surtout des micronèmes qui sert pour la liaison avec les récepteurs de l’hôte pour l’invasion ; il y a aussi les rhoptries et l’anneau apicale Ici un exemple parmi les coccidies toxoplasme qui c’est l’agent responsable de la toxoplasmose transmise à l’homme par des félins ou contact avec du viande contaminé non cuit. C'est une maladie commune qui est rarement reconnue, puisque la plupart des personnes infectées ne montrent aucun signe ou symptôme. Chez ceux qui présentent des symptômes, la maladie est généralement bénigne et se traduit par des ganglions lymphatiques enflés et un certain inconfort. Mais ça devient dangereuse chez les individus avec un système immunitaire affaibli comme les femme enceinte. Toxo n’infecte pas les cellules sanguines. On a cryptospridium responsable des cryptosporidiose benine chez l’homme et les bovins. Mais il devienne très pathologies dans le cas d’immunodépression et les enfants qui infectent les cellules intestinales. (Pour maude il a une amylopectine storage ça veut dire pas apicoplaste like ?)

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Bases Moléculaires des Maladies Infectieuses Master 1 Biologie Santé Université de Montpellier Donc le parasites qui cause la maladie fait partie des apicomplexés cette phylum est caractérisé par la présence d’une apicoplaste acquis par endosymbiose d’une algue rouge mais cet apicoplaste a perdu ces capacités de photosynthèse est maintenant elle sert surtout pour la production des protéines et métabolique pour le parasite. Tous les apicomplexés ont d’apicoplaste sauf le Cryptospridium. En 1880, Charles Laveran découvre Plasmodium falciparum. L’année suivante il publie Nature parasitaire des accidents de l'impaludisme dans lequel il décrit les formes principales sous lesquelles se présente l'hématozoaire. Charles Laveran reçoit le prix Nobel en 1907 « en reconnaissance de son travail sur le rôle joué par le protozoaire dans la cause des maladies ». En 1898 Ronald Ross démontre l'existence de Plasmodium dans l'estomac de l'anophèle. Cette découverte lui vaut le prix Nobel en 1902. Un parasite des globules rouges : Plasmodium Transmis par des anophèles >60 espèces

Vecteur du paludisme : Anophèle Le paludisme est transmis à l’homme par la piqure d’un moustique du genre Anophèles au moment de son repas sanguin. efficace.il existe environ 400 espèces et 60 capables de transmettre la maladie. Seule la femelle, hématophage pour la nutrition de leurs œufs, transmet la maladie. Elle ne pique qu’à partir du coucher du soleil avec un maximum d’activité entre 23 heures et 6 heures. Cela explique que l’utilisation des moustiquaires est le moyen de prévention individuelle le plus efficace Une durée de vie de l’ordre de 30 jours Facteurs de développement des Anophèles : Les larves d’anophèles se développent dans les collections d’eau. La nature des sols, le régime des pluies, la température et donc l’altitude, la végétation naturelle ou l’agriculture, rendent les collections d’eau plus ou moins propices au développement des espèces vectrices. C’est pour ça qu’on trouve dense d’épidémie dans certaines régions.

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Bases Moléculaires des Maladies Infectieuses Master 1 Biologie Santé Université de Montpellier Espèces infectant l’homme

Il existe de très nombreuses espèces de Plasmodium (plus de 140), touchant diverses espèces animales mais seulement cinq de ces espèces sont retrouvées en pathologie humaine. Il s’agit de Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae et Plasmodium knowlesi. Les cinq espèces diffèrent par des critères biologiques, cliniques, par leur répartition géographique et par leur capacite à développer des résistances aux antipaludiques. En effet P. falciparum est celui qui est largement répandu à travers le monde, qui développe des résistances aux antipaludiques et qui est responsable des formes cliniques potentiellement mortelles. Le Plasmodium knowlesi est une pathogène humain mais la transmission en ce moment est de singe á homme es cas sporadique dans Afrique Sud-ouest. L’espèce plus dangereuse est falciparum car il cause décesse par le phénomène de séquestration qui amplifie la citoadherence et cause de thrombose (neuropalludisme) et le paludisme gestationnel et a montré de résistance aux traitements.

PF Afrique : il est transmis toute l’année sud du Sahara, Madagascar Asie du Sud et du Sud-Est Amérique Centrale et du Sud. PV : Bassin méditerranéen : Turquie, Moyen Orient, Afrique du Nord. Asie, Afrique : peu important en Afrique tropicale, Amérique Centrale et du Sud PO : c’est l'espèce la plus rare : Afrique Centrale surtout occidentale 122

Bases Moléculaires des Maladies Infectieuses Master 1 Biologie Santé Université de Montpellier Cycle de vie

1. Contamination par piqûre d’anophèle Cycle hétéroxène à deux hôtes : un hôte définitif : un Moustique, l’Anophèle (femelle), un hôte intermédiaire : l’Homme Les sporozoïtes inocules par l’anophèle femelle lors de son repas sanguin restent pendant une trentaine de minutes maximum dans la peau, la lymphe et le sang. Beaucoup sont détruits par les macrophages mais certains parviennent à gagner les hépatocytes. 2. Schizogonie exo-érythrocytaire (ou hépatique) Schizogonie pre-erythrocytaire; elle correspond à la phase d’incubation, cliniquement asymptomatique. Ils se transforment en schizontes pre-erythrocytaires ou ≪corps bleus ≫ (formes multinucléés) qui, après 7 a 15 jours de maturation, éclatent et libèrent des milliers de mérozoïtes dans le sang. La schizogonie hépatique est unique dans le cycle, la cellule hépatique ne pouvant être infectée que par des sporozoïtes. Dans les infections à P. vivax et P. ovale, certains sporozoïtes intra-hépatiques restent quiescents (hypnozoites) et sont responsables d’une schizogonie hépatique retardée, qui entraine la libération dans le sang de mérozoïtes plusieurs mois après la piqure du moustique, expliquant ainsi les reviviscences tardives observées avec ces deux espèces. Les hypnozoites n’existent pas dans l’infection à P. falciparum. 3. Schizogonie érythrocytaire Schizogonie érythrocytaire : très rapidement les mérozoïtes pénètrent dans les globules rouges, sa maturation en trophozoïte puis en schizonte prend 24, 48 ou 72 heures (en fonction de l’espèce) et conduit à la destruction du globule rouge hôte et à la libération de nouveaux mérozoïtes. Ces mérozoïtes pénètrent dans de nouveaux globules rouges et débutent un nouveau cycle de réplication. Cette partie du cycle correspond à la phase clinique : la parasitémie s’élevé, le sujet devient fébrile, c’est l’accès palustre. Après un certain nombre de cycles érythrocytaires, certains mérozoïtes subissent une maturation d’une dizaine de jours, accompagnée d’une différenciation sexuée : ils se transforment en gamétocytes à potentiel mâle ou femelle, qui vont rester en circulation dans le sang pendant 10 à 15 jours.

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Bases Moléculaires des Maladies Infectieuses Master 1 Biologie Santé Université de Montpellier 4. Gamogonie Chez l'anophèle femelle, les gamétocytes, ingères par le moustique lors d’un repas sanguin sur un sujet infecte, se transforment en gamètes mâles et femelles qui fusionnent en un œuf libre, mobile appelé ookinete. Cet ookinete quitte la lumière du tube digestif, se fixe ensuite à la paroi externe de l’estomac et se transforme en oocyste. Les cellules parasitaires se multiplient à l’intérieur de cet oocyste, produisant des centaines de sporozoïtes qui migrent ensuite vers les glandes salivaires du moustique. Ces sporozoïtes sont les formes infectantes prêtes à être inoculées avec la salive du moustique, lors d’un repas sanguin sur un hôte vertèbre. La durée du développement sporogonique des Plasmodium varie en fonction des conditions climatiques : entre 9 et 20 jours pour P. falciparum (entre, respectivement, 30°C et 20°C), un peu plus rapide pour P. vivax a températures équivalentes, plus long pour P. malariae. 5. Transmission à un nouveau sujet

1. Phase d’incubation ou Silencieuse : Elle correspond à la durée de la phase hépatocytaire (7 à 12 jours pour P. falciparum) et est totalement asymptomatique. La dure de cette phase dépend du temps de formation et de la schizogonie pré-érythrocytaire et comme on a vu précédemment la schizogonie dépend de l’espèce du parasite. Un sporozoïte peut produire de 10000 à >30 000 mérozoïtes en ·5–8 jours dans un seul hépatocyte.

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Bases Moléculaires des Maladies Infectieuses Master 1 Biologie Santé Université de Montpellier 2. Accès de primo-invasion : la phase primo-invasion est marquée par l’apparition d’une fièvre brutale, continue, souvent accompagnée d’un malaise général avec myalgies, céphalées, et parfois troubles digestifs (anorexie, douleurs abdominales, nausées, vomissements et même parfois diarrhée). On parle ≪ d’embarras gastrique fébrile ≫. L’examen clinique est à ce stade souvent normal. Le tableau clinique est donc totalement non spécifique et le risque majeur est de ≪ passer à cote du diagnostic ≫ si l’on n’a pas la notion d’un voyage en zone d’endémie. Or le malade peut, à tout moment et en quelques heures, évoluer de ≪ l’accès simple ≫ (c’est à dire non complique) vers un accès grave, d’évolution rapidement mortelle en l’absence d’une prise en charge adaptée. Au début de l’épisode, aucun argument épidémiologique, clinique ou biologique, ne permet de faire un pronostic et de savoir si un patient évoluera ou non vers un tableau grave. C’est dû au moment que la schizogonie dans les hépatocytes va éclater et libérer les mérozoïtes dans la circulation. On voit que sa génère de fièvre continue et irrégulière a cause de la maturation de schizont dans les hépatocytes n’est pas vraiment synchronisé, il y a des hépatocytes qui vont éclater et après il y aura des autres, donc ça explique pourquoi l’spectre n’est pas régulier. Ce ne sont pas des symptômes très spécifiques de la maladie, de sorte que le médecin passe souvent inaperçu le diagnostic de paludisme. 3. Accès franc palustre (à fièvre périodique) : En l’absence de traitement, tous les parasites évoluent progressivement au même rythme (on dit qu’ils deviennent synchrones), tous les schizontes érythrocytaires arrivent à maturation au même moment, entrainant la destruction d’un grand nombre de globules rouges de manière périodique, toutes les 24 heures (pour P. knowlesi), 48 heures (fièvre tierce de P. falciparum, P. vivax ou P. ovale) ou toutes les 72 heures (fièvre quarte de P. malariae). En pratique on observe que la fièvre de tierce due à P. falciparum est rarement synchrone. A ce stade en tout moment et en quelques heures, évoluer de ≪ l’accès simple ≫ (c’est à dire non complique) vers un accès grave, d’évolution rapidement mortelle en l’absence d’une prise en charge adaptée. Succession d’accès de fièvre (8-10h) • Frissons 1h • Chaleur 3-4h • Sueurs 2-4h Toutes les 48 ou 72h selon l’espèce En conséquence le diagnostic du paludisme est une urgence médicale : ≪toute fièvre chez un patient de retour d’une zone d’endémie palustre EST UN PALUDISME jusqu’à preuve du contraire ≫. Physiopathologie du paludisme Physiopathologie de la fièvre Exemple de Vivax/Ovale et Malariae. Chaque fois il y a un pique de fièvre qui corresponde á l’éclatement de globules rouges et libration des mérozoïtes. Quand le globule rouge s’éclate il va libérer des pigments malariques qui va activer le système immunitaire et causera la sécrétion des cytokines inflammatoires et tout cette cascade causera de pique de fièvre chaque fois.

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Bases Moléculaires des Maladies Infectieuses Master 1 Biologie Santé Université de Montpellier Hemozoin is a disposal product formed from the digestion of blood by some bloodfeeding parasites. These hematophagous organisms such as Malaria parasites (Plasmodium spp.), Rhodnius and Schistosoma digest haemoglobin and release high quantities of free heme, which is the non-protein component of hemoglobin. A heme is a prosthetic group that consists of an iron atom contained in the center of a heterocyclic porphyrin ring. Free heme is toxic to cells, so the parasites convert it into an insoluble crystalline form called hemozoin. In malaria parasites, hemozoin is often called malaria pigment. .

L’anémie est causée par la destruction de globules rouges, soit par libération des mérozoïtes ou soit les globules rouges infectés sont phagocytes par les macrophages et seront détruits par opsonisation, ils vont reconnaitre les GR infectés et non infectés et vont lyser. La rate sera hyperestimulé et va médier la destruction des GR parasité ou non parasité dans le même temps. Aussi, le GR infecté va activer une cellule du système immunitaire qui va secréter le TNF-alpha qui va diminuer l’IL-10 qui est une cytokine antiinflammatoire. Cette diminution va causer la sécrétion des cytokines proinflammatoire et la erytrophagocytose et la diminution de Erythropoïétine Multifactorielle : • Périphérique : augmentation de la destruction qui implique les hématies parasitées et les hématies saines. • Centrale : défaut de production Cytokines Erythropoïétine Associée à un contexte carences multiples et hémoglobinopathies.

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Bases Moléculaires des Maladies Infectieuses Master 1 Biologie Santé Université de Montpellier Si on parle de l’immunité par rapport au forme clinique du Palludisme, il y a un large spectre. Le spectre d’expression clinique de l’infection palustre est très large. Il s’étend depuis l’infection asymptomatique jusqu’aux accès graves pouvant entraîner le décès. Les accès graves peuvent se présenter sous différentes formes. 3 sont particulièrement importante : l’anémie sévère, le neuropaludisme et le paludisme gestationnel. Schématiquement, ce sont les enfants de zone d’endémie et les adultes nonimmuns qui font les accès graves alors que les adultes qui vivent en zone d’endémie ont acquis une certaine immunité (parce qu’ils sont toujours exposés au parasite dans les pays endémique) et sont porteurs asymptomatiques (mais ne les protèges pas de l’infection, ils ne développèrent pas la forme grave). Ce type d’immunisation on l’appelle labile car certaines personnes partent de la zone endémique pendant quelque temps et ils perdent son immunité et quand ils reviennent, ils seront sensibles comme tout le monde. La réponse immunitaire au paludisme n'est pas complètement comprise. Des mécanismes de défense de l'hôte non spécifiques contrôlent initialement l'infection, mais après la variation antigénique du parasite prend le dessus. Finalement, l'exposition à suffisamment de souches confère une protection contre la maladie. L’infection asymptomatique est fréquente chez les adultes et les enfants plus âgés vivant dans des zones de forte transmission. Il y a une vaccine qui est une protéine de sporozoïte mais la protection est uniquement de environs 50%.

La relation entre l’immunité et l’âge du patients. On peut voir que l’accès sévère de la maladie pour les enfants entre 0 et 10 ans, et après la maladie devienne modéré pour les gens touriste ou qui vivent dans une région endémique et ils partent. Après le portage asymptomatique pour les gens qui vivent dans la zone endémique. Le nombre de décès est plus élevée dans les premières années et après ça descends pendant le temps. Donc vraiment l’accès grave se concerne dans les premiers ans, les enfants. 127

Bases Moléculaires des Maladies Infectieuses Master 1 Biologie Santé Université de Montpellier Du fait d’une exposition répétée, une protection est acquise, elle concerne d’abord : • Les formes sévères (enfants). • Les formes modérés (touriste, adultes dans des zones non endémique). • Portage asymptomatique (zones fort endémie).

Invasion et réplication du parasite dans le globule rouge

L’accès comment le parasite entre dans le globule rouge, la première organelle involucrée est le micronème pour l’attachement non spécifique parce qu’il utilise des récepteurs non spécifiques, après quand le parasite se réoriente, il commence la sécrétion des protéines des micronèmes, qui cause une forte adhésion, après il commence la sécrétion des protéines des rhoptries qui utilise récepteurs spécifiques qui vraiment permettre au parasite de se fixer, après il se forme la vacuole parasitaire pour entre et se développer dans le globule rouge.

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Bases Moléculaires des Maladies Infectieuses Master 1 Biologie Santé Université de Montpellier Quand le parasite est dans le globule rouge on l’appelle anneau jeune, et commencera à se développer jusqu’au trophozoïte, là le pigment malarique qui est la dégradation de l’hémoglobine en hemozoine. Modification de la membrane du globule rouge

La première modification qui fait le parasite dans le globule rouge est la déformation de la membrane pour exposer de ses propres protéines. Des études en microscopie électronique ont permis de montrer que la cytoadhérence des HP matures se faisaient par des protubérances denses aux électrons appelées KNOBS qui sert comme une porte pour exporter la protéine s’appelle PfEMp1 qui sert á la citoadherence entre globules rouges. Et ici les structure de Maurer ce sont des vacuoles formées très tôt dès la rentre du parasite dans le globule rouge toujours on n’est pas sure d’où c’est généré mais l’hypothèse la plus probable et discuté plusieurs fois qu’ils sont formé de la vacuole parasitaire, après la question s’ils sont attachés à la vacuole ou pas on ne sait rien, par contre son rôle dans le transport des protéines est bien établi.

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