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Métabolisme

La glycolyse C’est la 1ère voie métabolique totalement décryptée en 1940 = voie d’Embden-Meyerhof-Parnas. Glycolyse = rupture du glucose (Glc). Phase anaérobie de l’oxydation du glucose pour récupérer l’énergie stockée dans les liaisons covalentes. La glycolyse est présente chez tous les organismes vivants et e déroule dans le cytosol. Le glucose est apporté par l’alimentation, le glycogène ou d’autres composés via la néoglucogenèse. La glucose de l’alimentation provient de la digestion du saccharose ou de l’amidon.

Formule générale de la glycolyse :

En réalité la glycolyse est caractérisée par 10 réactions et 3 phases : -

I.

Phase 1 : activation des hexoses  3 réactions Phase 2 : clivage du C6 en 2 C3  2 réactions Phase 3 : récupération de l’énergie sous forme d’ATP  5 réactions

D’où provient le glucose

1. Du lactose Le lactose = β-D-galactopyranosyl-(1,4)-glucopyranose donne du glucose grâce à la β-galactosidase intestinale.

2. Du saccharose Le saccharose = β-D-fructofuranosyl-(2,1)-α-D-glycopyranoside donne du glucose grâce à la β-fructosidase intestinale

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3. De l’amidon L’amidon donne du glucose grâce aux amylases salivaires et pancréatiques, aux maltase et isomaltase intestinales.

4. Comment le glucose alimentaire produit dans l’intestin rentre-t-il dans les cellules ? Il existe des transporteurs spécifiques transmembranaires au niveau de la lumière intestinale  symporteurs Glc/Na+ (SGLT). Les transporteurs spécifiques au niveau de la membrane plasmique sont au contact avec le sang  GLUT 1 (érythrocytes, endothélium), GLUT 2 (entérocytes, Glc + Fru + Gal), GLUT 3 (neurones), GLUT 4 (adipocytes et muscles), GLUT 5 (entérocytes, Fru).

II.

Les 10 réactions de la glycolyse

Les phases 1 et 2 consomment 2 ATP. La phase 3 produit 4 ATP  bilan total = 2 ATP/glucose 3 étapes irréversibles : la 1ère, la 3ème et la 10ème.

1. 1ère étape : l’activation du glucose en glucose-6-phosphate C’est une étape irréversible qui consomme 1 ATP. Elle sert à maintenir le glucose dans le cytosol, les GLUT ne peuvent en effet que transporter les sucres non phosphorylés. Dans le muscle, elle est catalysée par une hexokinase à forte affinité (Km = 0,1 mM). Dans le foie et le pancréas, elle est catalysée par une glucokinase spécifique à faible affinité (Km = 10 mM). L’hexokinase et la glucokinase sont des enzymes de couplage :

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-

La réaction de phospho-estérification est endergonique : ΔG’0 = + 13,8 kJ/mol La réaction d’hydrolyse de l’ATP est fortement exergonique : ΔG’0 = - 30,5 kJ/mol La réaction de phosphorylation devient exergonique et donc irréversibles : ΔG’0 = -16,7 kJ/mol L’hexokinase est strictement régulée à niveau transcriptionnel (par la voie de l’insuline) et à niveau enzymatique (rétro-inhibition du produit).

2. 2ème étape : isomérisation de glucose-6-phosphate à Fructose-6-phosphate Etape réversible, catalysée par le glucose-6-phosphate isomérase (ou phospho-hexoisomérase ou phosphoglucose isomérase). On a la conversion d’un aldose en cétose et d’un pyranose en furanose.

3. 3ème étape : phosphorylation du Fructose-6-phosphate à fructose-1,6-bis-phosphate Réaction irréversible  consomme de l’ATP. Réaction spécifique à la glycolyse, elle est catalysée par la phosphofructokinase (PFK). La vitesse de PFK régule la vitesse de la glycolyse. La PFK est finement régulée : elle est inhibée par un excès d’ATP et citrate et activée par AMP et glucagone.

4. 4ème étape : lyse du fructose-1,6-bisphosphate en 2 C3-phosphate L’aldolase clive le fructose-1,6-bisphosphate en 2 trioses-phosphate : 1 aldose (glycéraldéhyde-3-phosphate) et 1 cétose (dihydroxyacétone-phosphate). Le DHAP est issue des carbones 1, 2, 3 du fructose-1,6-bisphosphate. Le G3P dérive des carbones 4, 5, 6 du fructose-1,6-bisphosphate. La réaction est réversible et faiblement endergonique. La consommation de G3P déplace l’équilibre vers la droite.

5. 5ème étape : isomérisation du DHAP et G3P Réaction réversibles, catalysé par le triose-phosphate-isomérase (TIM), qui a la forme d’un tonneau-beta entouré par des hélices alpha. La réaction est endergonique, mais la consommation du G3P déplace l’équilibre vers la droite. En cumulant la 4ème et la 5ème étape, le fructose-1,6-bisphosphate donne 2 G3P. Chez l’homme, les mutations de la TIM provoquent des anémies graves et des troubles neurologiques.

6. Récapitulatif des phases 1 et 2 Les phases 1 et 2 comportent 5 étapes, dont 2 irréversibles. Les 5 étapes ont consommé 2 ATP et ont produit 2 G3P à partir d’un Glc. Le cout énergétique est de 2 ATP.

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La phase 3 comporte aussi 5 étapes, dont 1 irréversible. Mais chacune est multiplié par 2  2 G3P donnent 2 pyruvates à la fin. Les 5 réactions sont individuelles mais les produits sont doubles.

7. 6ème étape : phosphorylation oxydative du G3P en 1,3-BPG La D-glycéraldhéyde-3-phosphate est convertie en 1,3-bis-phosphoglycérate par la glycéraldéhyde-3-phosphate (GAPDH). La GAPDH convertie l’aldéhyde en acide carboxylique et ensuite le phosphoryle. Cette oxydoréduction est réversible, faiblement endergonique et a besoin de NAD+ comme donneur d’électrons et de H2PO4- inorganique. La formation du 1,3-BPG passe par un intermédiaire thio-émiacétale qui est oxydé en thio-ester et ensuite phosphorylé. La liaison acyl-phosphate est un phospho-ester à haut contenu d’énergie libre : ΔG’0 = - 49,3 kJ/mol. Par comparaison, l’hydrolyse de l’ATP a ΔG’0 = - 30 kJ/mol. Donc on peut utiliser le 1,3-BPG comme donneur d’énergie pour former de l’ATP.

8. 7ème étape : production d’ATP Conversion du 1,3-BPG en 3-PG par la 3-phosphoglycérate kinase. La réaction est très exoergonique mais les étape 6 et 7 sont couplées donc réversibles. A la fin de la 7ème étape, le bilan énergétique est à égalité.

9. 8ème étape : isomérisation du 3-PG en 2-PG La conversion du 3-phosphoglycérate en 2-phosphoglycérate est catalysée par la 3-PG mutase. La réaction est réversible mais comporte 2 réactions : phosphorylation en position 2 et hydrolyse en position 3 pour regénérer la phospho-enzyme.

10. 9ème étape : déshydratation du 2-PG en phosphoénolpyruvate (PEP) La réaction est catalysée par l’énolase, qui requiert un Mg2+. La réaction est réversible et faiblement endoérgonique. La liaison énol-phosphate est hautement énergétique : ΔG’0 = -61,9 kJ/mol.

11. 10ème étape : formation de pyruvate et d’ATP La réaction est irréversible et exoérgonique. La réaction est catalysée par la pyruvate kinase (PK), qui est finement régulée par phosphorylation sous contrôle hormonal. 2 ATP sont formés à partir de 2 PEP.

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III.

Bilan de la glycolyse

Les phases 1 et 2 consument 2 ATP. La phase 3 produit 4 ATP avec 2 ATP par glucose. On retrouve 3 étapes irréversibles qui sont la 1ère, la 3ème et la 10ème. La glycolyse produit aussi 2 cofacteurs réduits : 2 NADH,H+. Pour que la glycolyse continue, il faut ré-oxyder les 2 NADH,H+ avec la fermentation ou la chaine respiratoire.

IV.

La régulation de la glycolyse

1. Les étapes irréversibles Etape 1 : -

Hexokinase/glucokinase Réaction irréversibles Enzyme inhibée par son produit : glucose-6-phosphate

Etape 3 : -

Phosphofructokinase (PFK-1) Réaction irréversible et étape clé Enzyme à régulation allostérique : o Activateurs : AMP, ADP, Fructose-6-phosphate, Fructose-2,6-bisphosphate (via insuline et PFK2) o Inhibiteur : ATP, citrate

Etape 10 : -

Pyruvate kinase Réaction irréversibles Enzyme à régulation allostérique : o Inhibiteur = ATP

2. La régulation hormonale de la glycolyse La PFK-1 est activée par le Fructose-2,6-BP qui est produit par la PFK-2. L’insuline déphosphoryle la PFK2  activation de la glycolyse  baisse de la glycémie Le glucagon phosphoryle la PFK2  inhibition de la glycolyse  maintient ou hausse de la glycémie. L’insuline active aussi l’expression génique des 3 enzymes clés.

V.

Comment les autres sucres (hexoses) entrent dans la glycolyse

1. Le fructose Le fructose est issu du saccharose par l’action de la β-fructosidase du tube digestif. Il rentre dans le foie et il y est converti en 2 glycéraldéhydes-3-P aux dépenses de 2 ATP.

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2. Le galactose Il est issu du lactose par l’action de la β-galactosidase du tube digestif. Il rentre dans le foie et il y est converti en glucose-6P aux dépenses d’un ATP.

VI.

Conclusion

Un composé contenant 6C a été oxydé en 2 composés à 3C chacun. 2 molécules d’ATP ont été produites. 2 coenzymes oxydés (NAD+) ont été réduits (NADH,H+).

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