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La historia de los anticuerpos monoclonales comenzó a finales del siglo XIX, cuando Emil von Behring y Kitasato Shibasaburō descubrieron anticuerpos para el tétanos y la difteria en el laboratorio de Paul Ehrlich y fueron los primeros en usarlos como tratamiento. Estos anticuerpos, formados por el sistema inmunitario, se dirigen a varias estructuras diana (epítopos) de los patógenos (antígenos). A diferencia de los anticuerpos monoclonales, no se originan a partir de una única estirpe celular, sino de varias, y se conocen con anticuerpos policlonales. Por su parte, los anticuerpos que se originan a partir de una única estirpe celular que reconocen un único epítopo se conocen como anticuerpos monoclonales. Los primeros anticuerpos, monoclonales o policlonales, no eran de origen humano (anticuerpos heterólogos), por lo que producían sensibilización en los receptores, lo cual inducía una respuesta inmunitaria cuando se les volvía a administrar. Los anticuerpos monoclonales se seleccionan cuidadosamente y se dirigen contra una molécula concreta que desempeña una función clave en un proceso patológico. En primer lugar, se determina la molécula diana, la cual suele ser un receptor de la superficie celular o una molécula de señalización. Una vez determinada y verificada la proteína diana a través de una serie de pruebas rigurosas, pueden generarse los anticuerpos monoclonales terapéuticos correspondientes que pueden reconocer la proteína diana y detener el proceso patológico, por ejemplo, interceptando la señal. Hasta la fecha, los anticuerpos se han usado con éxito en oncología y para eliminar respuestas inmunitarias no deseadas.

ANTICUERPOS MONOCLONALES EN LA MEDICINA MODERNA Los primeros anticuerpos monoclonales de la medicina moderna se desarrollaron en la década de 1970. Para poder sintetizar anticuerpos en grandes cantidades prácticamente sin restricción, Georges Köhler y César Milstein desarrollaron la tecnología de hibridomas1. Esta tecnología implica la inyección repetida del antígeno en ratones para inducirles a formar anticuerpos contra el mismo.

Después de varias inyecciones, se extirpan los bazos de los animales, donde se encuentran grandes cantidades de linfocitos B específicos para el antígeno y células plasmáticas (células productoras de anticuerpos). Debido a que los linfocitos B y las células plasmáticas tienen una vida ex vivo muy limitada, en la tecnología de hibridomas se funden con células de mieloma, lo que produce su multiplicación sin control. En las células de hibridoma resultantes, la capacidad de las células plasmáticas de producir anticuerpos se mantiene del mismo modo que la “inmortalidad” de la estirpe celular del mieloma. De este modo, la fusión produce células inmortales, todas las cuales producen anticuerpos idénticos.

LIMITACIÓN DEL USO DE ANTICUERPOS HETERÓLOGOS (MURINOS) En 1986, surgió un problema con estos anticuerpos producidos completamente a partir de células murinas después del lanzamiento al mercado del primer anticuerpo del mundo autorizado para uso terapéutico, muromonab-CD3 (Orthoclone® OKT3). Este anticuerpo, usado como inmunosupresor en el trasplante de órganos, producía la formación de anticuerpos contra sus componentes murinos. La consecuencia fueron efectos secundarios severos como fiebre alta, escalofríos y temblores, lo cual limita su uso1.

LOS ANTICUERPOS HUMANIZADOS PRESENTAN MEJOR TOLERABILIDAD El desarrollo de anticuerpos monoclonales humanizados que solo contienen una proporción reducida de componentes murinos produjo una mejora manifiesta en la tolerabilidad.3 Se diferencia entre anticuerpos híbridos, compuestos por aproximadamente una tercera parte de componentes murinos y dos terceras partes de segmentos humanos, y anticuerpos humanizados, los cuales únicamente presentan un 10 % de componentes murinos.

ANTICUERPOS TOTALMENTE HUMANOS: EL ÚLTIMO AVANCE Los métodos biotecnológicos modernos han hecho posible la producción de anticuerpos completamente humanos. Estos anticuerpos presentan el riesgo más bajo de provocar respuestas inmunitarias, de modo que constituyen una opción terapéutica prometedora para un abanico de indicaciones. En 2003, Humira ® fue el primer anticuerpo completamente humano en recibir la aprobación en EE. UU. para el tratamiento de la artritis reumatoide.

ANTICUERPOS MONOCLONALES EN LA PRÁCTICA CLÍNICA Actualmente (2015), más de 30 anticuerpos monoclonales cuentan con la autorización en Europa y EE. UU. para uso clínico, y sus indicaciones incluyen varios tipos de cáncer y enfermedades autoinmunitarias. En cardiología se usan anticuerpos monoclonales desde hace algún tiempo. Por ejemplo, el primer

anticuerpo monoclonal autorizado, muromonab-CD3 (Orthoclone® OKT3), se utilizó para evitar rechazos en trasplantes de corazón, entre otros usos. En 1993, abciximab (ReoPro®) recibió la autorización para uso clínico como inhibidor de la agregación plaquetaria con acción en IIb-IIIa para evitar complicaciones isquémicas. Asimismo, Digifab®, un anticuerpo contra la digoxina, se usa en caso de sobredosis por digoxina.

ACCIÓN EN DIVERSAS ESTRUCTURAS DIANA Los modos de acción de los anticuerpos monoclonales son variados. Por ejemplo, pueden marcar células tumorales y volverlas visibles para el sistema inmunitario, activando así la respuesta inmunitaria endógena. Otro modo de acción es la “captura” de determinadas moléculas de señalización que desempeñan una función en la progresión de la enfermedad. Si estas moléculas de señalización son “retenidas” por los anticuerpos, puede detenerse la progresión de la enfermedad, o al menos ralentizarse. El trabajo de investigación y desarrollo actual se centra en investigar más modos en que puedan usarse los anticuerpos para fines terapéuticos. La importancia de los anticuerpos monoclonales en la práctica clínica aumentará más en el futuro, lo cual se ve reflejado en los proyectos de desarrollo de las compañías farmacéuticas, donde actualmente se encuentran en desarrollo clínico aproximadamente 500 anticuerpos monoclonales. No solo las sustancias, sino también las indicaciones están aumentando sin cesar, p. ej., el uso de anticuerpos monoclonales en la enfermedad de Alzheimer o en las enfermedades que producen atrofia muscular progresiva es objeto de proyectos de investigación clínica en curso.

NOMENCLATURA DE LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES Los anticuerpos monoclonales se nombran de acuerdo con las normas fijas que se aplican en virtud de los nombres de la denominación común internacional (DCI)4 de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y de la denominación oficial estadounidense (United States adopted names, USAN)5. Todos los anticuerpos monoclonales terminan con la sílaba raíz -mab (formada a partir del inglés “monoclonal antibody”), precedida de diversas partes de la palabra. Estas partes dependen de la función y la estructura del anticuerpo en cuestión y sirven para diferenciar distintas clases de anticuerpos. La primera parte del nombre es un prefijo variable elegido por la compañía fabricante. A esta, le sigue una parte del nombre que designa el ámbito de acción del anticuerpo. Por último, a la parte del nombre sobre el ámbito de acción le siguen una o dos letras que indican el organismo de origen del anticuerpo.

LA PRODUCCIÓN DE ANTICUERPOS MONOCLONALES COMPLETAMENTE HUMANOS CON EL PROCEDIMIENTO VELOCIMMUNE (R): ES UN PROCESO COSTOSO Y COMPLEJO

REFERENCIAS 1.

Köhler G., Milstein C.; Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity. Nature 1975; 256 (5517): 495-7 2. Sgro C; Side effects of a monoclonal antibody, muromonab CD3/orthoclone OKT3. A bibliographic review. Toxicology 1995; 105(1): 23-29. 3. Almagro JC, Fransson J; (2008): Humanization of antibodies. Front Biosci13: 1619-33. 4. http://www.who.int/medicines/services/inn/BioRev2014.pdf?ua=1

5.

http://www.ama-assn.org/ama/pub/physician-resources/medicalscience/united-states-adopted-names-council/naming-guidelines/namingbiologics/monoclonal-antibodies.page 6. I. N. Foltz et al., Circulation 127, 2222 (2013). 7. Macdonald L E et al.; PNAS 111 (14) 5147–5152; Murphy A J et al.; PNAS 111 (14)...