11. Gammapatías Monoclonales PDF

Preview

Summary

Hematología Tema 11
Profesor: Dra. Linares...

Description

HEMATOLOGÍA

11. GAMMAPATÍAS MONOCLONALES

TEMA 11. GAMMAPATÍAS MONOCLONALES 1. INTRODUCCIÓN Las gammapatías monoclonales (GM) constituyen un grupo de trastornos caracterizados por la proliferación clonal de células linfoides en su últimos estadios madurativos (linfoplasmocitos/ células plasmáticas ) que producen una inmunoglobulina de carácter monoclonal (componente Mo paraproteina).! • La proteína M (paraproteína) puede ser:! - Una Ig intacta (conteniendo ambas cadenas pesada y ligera)! - Solo cadena ligera (kappa o lambda)! - Solo cadena pesada! CLASIFICACIÓN • Gammapatías monoclonales malignas (30%) – Mieloma múltiple (sintomático / asintomático) – Plasmocitoma – Sindrome POEMS – Macroglobulinemia de Waldenström – Enfermedades de las cadenas pesadas – Amiloidosis (primaria o asociada a mieloma) – Otros SLP- B con componente M • Gammapatías monoclonales de significado incierto (70%) - Gammapatía monoclonal idiopática - Gammapatías monoclonales transitorias (infecciones, trasplante de progenitores hematopoyéticos, trasplante renal) COMPONENTE M El componente M se manifiesta en forma de una banda densa, estrecha y homogénea en el proteinograma electroforético (EFP), en suero / orina Para identificar el tipo de proteína monoclonal debe efectuarse una inmunofijación sérica (tipo de cadena pesada y ligera). La cuantificación de las distintas Ig por nefelometría. (IgG, IgA, IgM). Tipo de Ig Se debe determinar la proteinuria de 24 h y efectuar un EFP e inmunofijación de una muestra de orina.

1. Electroforesis normal. 2. Banda ancha y heterogénea correspondiente a una hipergammaglobulinemia policlonal. 3. Banda estrecha y homogénea (monoclonal) en la zona de las gammaglobulinas en un caso de mieloma múltiple. $La punta de flecha señala la zona de las gammaglobulinas

Profesor: Dra. Lola Linares

20/11/2017

Página 1  de 10 

HEMATOLOGÍA

11. GAMMAPATÍAS MONOCLONALES

2. GMSI (GAMMAPATIA MONOCLONAL DE SIGNIFICADO INCIERTO) GMSI: presencia persistente en suero u orina de CM en paciente que no cumple criterios de gammapatía monoclonal maligna (MM, MW, AL…) Procesos asociados a proteínas monoclonales: – Hemopatías: SLP, LMMC, PTI – Neurológicos: PLN periférica – Cutáneos – Renales – Metabólicos: hiperlipidemia – Inmunosupresión: SIDA, trasplantes Criterios diagnósticos: – Células plasmáticas clonales MO < 10% – CM < 3 g/dl – Ausencia de síntomas o signos asociados con la GM Progresión de la GMSI a MM: • La cuantía del componente M. • El tipo de componente monoclonal (más frecuente en el tipo IgA). • El cociente anormal de cadenas ligeras k/λ • El patrón evolutivo del componente M (progresivo desde el inicio frente a estable).

Profesor: Dra. Lola Linares

20/11/2017

Página 2  de 10 

HEMATOLOGÍA

11. GAMMAPATÍAS MONOCLONALES

3. MIELOMA MÚLTIPLE El MM o enfermedad de Kahler, es una gammapatía monoclonal maligna, producida por la infiltración de la médula ósea por células plasmáticas que segregan un componente monoclonal (suero /orina). La neoplasia de células plasmáticas más frecuente. Su incidencia es de 3-5 casos /100.000 habitantes y año. La edad media se sitúa en los 65-70 años. 1% de todas las neoplasias y el 15% de las hemopatías malignas. PATOGÉNESIS Infiltración MO Anemia! Citopenias

Dolor! Hipercalcemia! Lesiones óseas! Fracturas patológicas

CM • • • •

Daño renal! Glomerular! Tubular! Intersticial

↓ Ig Normal Inmunosupresión! Infecciones

Hiperviscosidad

Proliferación tumoral plasmocelular - MO (>10% de células plasmáticas): Anemia y menos frecuente leucopenia y trombopenia. - Infiltración de diversos órganos y tejidos: • La compresión medular o de las raíces nerviosas es la complicación neurológica más frecuente del MM. • En menos del 20% de los casos hepatoesplenomegalia. Producción de citocinas por las propias células plasmáticas o bien por células de estroma.

- Lesiones óseas: El 80% de los pacientes con MM tiene alteraciones -

radiológicas en forma de osteoporosis, osteólisis y fracturas patológicas en el momento del$ diagnóstico. Hipercalcemia: encefalopatía con cefalea, somnolencia, irritabilidad, convulsiones e incluso coma, que requiere un tratamiento de urgencia.

Zonas esqueléticas de distribución preferente del mieloma.

Profesor: Dra. Lola Linares

20/11/2017

Página 3  de 10 

HEMATOLOGÍA

11. GAMMAPATÍAS MONOCLONALES

PROTEÍNA MONOCLONAL producida por las células mielomatosas (componente M): - Insuficiencia renal: proteinuria de cadenas ligeras, que precipitan en los túbulos renales, para dar lugar al denominado riñón del mieloma. - Predisposición a las infecciones:$disminución de las Ig policlonales (causa de > morbimortalidad) • Las más frecuentes son las pulmonares: el neumococo es el agente etiológico más común. • Urinarias: bacilos gramnegativos - Síndrome de hiperviscosidad. Componente monoclonal: – IgG: 50-60% – IgA: 30% – IgD, biclonal: 2% – Cadenas ligeras (BJ): 15% $ – IgE e IgM: excepcionales. CRAB:" - HiperCalcemia > 11,5 mg/dl! - Insuficiencia Renal: creatinina >2 mg/dl.! - Anemia: HB < 10 g/dl! - Lesiones óseas (Bone lesions): lesiones líticas u osteoporosis con fracturas que produzcan compresión.! - Otros: hiperviscosidad, amiloidosis, infecciones recurrentes (> 2 episodio en un año).! !

SÍNTOMAS • Dolores óseos: 70% • Síndrome anémico: 30% • Pérdida de peso: 20% • Infección: 10% • Diátesis hemorrágica • Hepatomegalia: 15%

• Esplenomegalia: 10% • Plasmocitomas extramedulares: 10%

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS • Componente monoclonal en suero y/u orina. • Presencia de células plasmáticas clonales en MO (> 10%) o presencia de plasmocitoma probado por biopsia. • Sintomatología asociada a la afectación de órganos o tejidos por el mieloma: CRAB.! • Pruebas diagnósticas: - Hemograma, VSG. - Bioquímica: función renal, calcio, PCR, LDH, beta2microglobulina. - Inmunoelectroforesis sérica. - Inmunofijación sérica y urinaria. - Cuantificación Igs. - Proteinuria de 24 horas, BJ. - Cadenas ligeras libres suero. - Radiografía ósea. - Aspirado de médula ósea, inmunofenotipo, citogenética. - Biopsia de grasa subcutánea: presencia sustancia amiloide. PARÁMETROS HEMAMIMÉTRICOS • VSG está muy elevada. • Anemia por infiltración medular. • En la extensión de sangre periférica es típico que los hematíes se agrupen para formar pilas de monedas (rouleaux).! Profesor: Dra. Lola Linares

20/11/2017

Página 4  de 10 

HEMATOLOGÍA

11. GAMMAPATÍAS MONOCLONALES

ESTUDIO DE MÉDULA ÓSEA • Aspirado de médula ósea suele encontrarse una infiltración por células plasmáticas superior al 10%. Células plasmáticas muy heterogeneas. • • En ocasiones presentan grandes inclusiones proteicas redondeadas en su citoplasma (cuerpos de Russell) o agregados de esférulas de aspecto vacío (células en forma de mórula o células de Mott)! INMUNOFENOTIPO • La célula plasmática representa el último estadio de diferenciación linfoide B caracterizado por la pérdida de IgS y su adquisición en el citoplasma. • Los marcadores más característicos de célula plasmática son la expresión intensa del antígeno CD38 y la reactividad con CD138. • Las células plasmáticas mielomatosas suelen carecer de antígenos pan-B, especialmente CD19. • CD56 (tradicionalmente asociado a células NK), que está presente en una elevada proporción de células mielomatosas y es negativo en los plasmocitos normales. CITOGENÉTICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR • Las translocaciones cromosómicas, las más frecuentes son t(11; 14), (4; 14)" y t(14; 16) • Las deleciones 13q (gen Retinoblastoma)$y 17p (P53) FORMAS CLÍNICAS DE MIELOMA MÚLTIPLE • Mieloma quiescente: CM > 3 g/dl y/o infiltración de MO > 10%, no existe sintomatología asociada a la enfermedad. Factores asociados a la progresión a mieloma sintomático: – >95% de CP patológicas. – Cociente de cadenas ligeras anómalo ó >100. – >60% de CP – Lesiones focales en RNM – Anomalías citogenéticas – CM evolving (aumento del CM de al menos 10% en dos determinaciones sucesivas). – CP circulantes • Mieloma no secretor: no se detecta banda monoclonal en suero ni en orina. Presencia de$ infiltración por Cs plasmáticas en MO (paraproteína en el citoplasma de Cs tumorales “no secretor”, ausencia de proteina monoclonal “no productor”). • Leucemia de Cs plasmáticas: Cs plasmáticas en SP (> 2 x 109/L o > 20% del total de leucocitos). • Mieloma osteoesclerótico: síndrome de POEMS (polyneuriphaty, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal gammapathy and skin lesions). Las lesiones endocrinas: ginecomastia, atrofia testicular, diabetes, … Lesiones cutáneas: hiperpigmentación e hipertricosis. Plasmocitoma solitario (no hay infiltración difusa de la MO): • – Óseo – Extramedular (tejidos blandos).

Profesor: Dra. Lola Linares

20/11/2017

Página 5  de 10 

HEMATOLOGÍA

11. GAMMAPATÍAS MONOCLONALES

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL CM

% Cs MO

Síntomas

GMSI

< 3 g/dl

< 10%

No

MQ

> 3 g/dl

> 10%

No

MM

> 3 g/dl(*)

> 10% (*)

CRAB

Amiloidosis

< 3 g/dl

< 10% (**)

No osteolisis! Afectación de órganos

(*) puede ser menor (**) Puede ser mayor

Enfermedad de las cadenas pesadas: banda monoclonal esta formada exclusivamente por cadenas pesadas desprovistas de cadenas ligeras. Macroglobulinemia de Waldenstrom.! GMSI, M QUIESCENTE Y MM. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS (IMWG) GMSI

- CM en suero < 3 g/dL o orina < 1g/24h!

M QUIESCENTE

- CM en suero > 3 g/dL o orina > 1g/24h y/o!

- C. plasmáticas en MO <

- C. plasmáticas en MO ≥

10%! - No síntomas CRAB

10%! - No síntomas CRAB

MM SINTOMÁTICO

- CM en suero/orina! - C. plasmáticas en MO ≥ 10%!

- Síntomas CRAB

FACTORES PRONÓSTICOS Índice pronóstico internacional: Estadío

Supervivencia

1

β2 M < 3,5 mg/L y albúmina > 3,5 g/dL

62 meses

2

no criterios de estadio 1 o 3

44 meses

3

β2 M > 5,5 mg/L

29 meses

Clasificación de Durie y Salmon:

Estadio I

Estadio II

Estadio III

Profesor: Dra. Lola Linares

Cumple todos los siguientes: Hb > 10 g/dl Calcemia normal Radiología normal Bajo CM: IgG < 5 g/dl, IgA < 3 g/dl, BJ < 4 g c/ 24h. No cumple criterios de EI ni EIII Cumple ≥ 1 de los siguientes: Hb < 8,5 g/dl Calcemia > 11,5 g/dl Lesiones óseas severas Alto CM: IgG > 7 g/dl, IgA $> 5 g/dl, BJ > 12 g c/ 24h.

A: Función renal normal B: creatinina > 2 mg/dl

20/11/2017

Página 6  de 10 

HEMATOLOGÍA

11. GAMMAPATÍAS MONOCLONALES

TRATAMIENTO • MM con síntomas CRAB. • MM quiescente que no tienen síntomas CRAB pero que muestran: – >60% de CP – Lesiones focales RNM – Ratio de cadenas ligeras libres > 100 Enfermos candidatos a trasplante: - Enfermos de menos de 65 años, o incluso hasta 70 años con buen estado general. - El tratamiento actual consiste en 4-6 ciclos$ de inducción: • Bortezomib, talidomida, dexametasona. • Bortezomib, lenalidomida, dexametasona. • Bortezomib, ciclofosfamida, dexametasona. - Seguidos de consolidación con altas dosis de melfalán$y trasplante de células madre autólogas, obtenidas generalmente de sangre periférica. - Tratamiento de mantenimiento: talidomida, lenalidomida? Pacientes no candidatos a trasplante: - Combinacion melfalan- prednisona- bortezomib o talidomida. - Lenalidomida-dexametasona Tratamiento de soporte: - Lesiones óseas: bifosfonatos. - Hipercalcemia: corticoides, hidratación y diureticos. - Anemia: eritropoyetina. - Compresión medular: radioterapia y corticoides. Plasmocitoma: radioterapia. Recaída o refractarios: si el paciente ha recibido un esquema basado en bortezomib, se cambiará a talidomida o lenalidomida, y a la inversa.

Profesor: Dra. Lola Linares

20/11/2017

Página 7  de 10 

HEMATOLOGÍA

11. GAMMAPATÍAS MONOCLONALES

4. MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM Consiste en una proliferación monoclonal de células linfoides B secretoras de IgM, que infiltran MO y órganos linfáticos. Linfoplasmocito: estadio madurativo intermedio entre el linfocito B maduro y la célula plasmática. Pacientes de edad avanzada. El 70% de los pacientes son varones. CLINICA: - Curso crónico. - Anemia y trombopenia moderada por infiltración medular. - Cuadro constitucional con síntomas B. - Hepatoesplenomegalia. - Adenopatías. - Sindrome de hiperviscosidad: debido a que IgM es pentamérica, polimeriza con mas facilidad aumentando la viscosidad del suero. SÍNDROME DE HIPERVISCOSIDAD • Alteraciones cardiovasculares: IC, isquemia. • Neurológicas. Cefalea, somnolencia, mareos, vértigos, hipoacusia… • Oculares: visión borrosa, (exudados algodonosos y hemorragias retinianas). • Diátesis hemorrágica en mucosas debido a que la proteína fija los factores de coagulación y altera la función plaquetar.

Retinografía del OD: Hemorragias retinianas múltiples

DIAGNÓSTICO Criterios absolutos

Criterios relativos

• Componente monoclonal IgM en cualquier concentración. Infiltración en la biopsia ósea • por LNH linfoplasmocítico.

• Patrón de infiltración intertrabecular en la biopsia ósea. Inmunofenotipo de población • tumoral carácterístico.

PRONÓSTICO Y TRATAMIENTO • MW es una enfermedad indolente, mediana de supervivencia > 10 años. • Los pacientes asintomáticos no deben tratarse hasta que tengan datos de progresión de la enfermedad. Los datos que indican enfermedad activa son: presencia de sintomatología general, anemia • (Hb inferior a 10 g/dL), síndrome de hiperviscosidad, hepatoesplenomegalia intensa o grandes masas adenopáticas. • Tratamiento se basa en agentes alquilantes, análogos de las purinas y rituximab. • Plasmaféresis en caso de síndrome de hiperviscosidad.

Profesor: Dra. Lola Linares

20/11/2017

Página 8  de 10 

HEMATOLOGÍA

11. GAMMAPATÍAS MONOCLONALES

5. ENFEREMDADES DE LAS CADENAS PESADAS Las enfermedades de las cadenas pesadas son trastornos linfoproliferativos de células B que se caracterizan por la producción de un componente M anómalo compuesto por moléculas incompletas de cadenas pesadas desprovistas de cadenas ligeras. Cadenas gamma →$Enfermedad de Franklin Cadenas alfa → Enfermedad de Seligman Cadenas mu → Enfermedad de Forte ENFERMEDAD DE LAS CADENAS PESADAS Ɣ Afecta a individuos de alrededor de 60 años y se presenta como un síndrome linfoproliferativo crónico.! Cuadro clínico: - Astenia, fiebre, adenopatías, esplenomegalia y hepatomegalia. - La afección esquelética es excepcional. - Suele haber anemia moderada, excepto cuando es hemolítica autoinmune. - Infiltración linfocitaria polimorfa de la médula ósea y los ganglios linfáticos. - Proteinuria monoclonal casi constante. El diagnóstico se establece al demostrar la naturaleza del componente M por inmunofijación: fragmento Fc isotipo IgG. El tratamiento es poco eficaz y oscila desde la abstención terapéutica en los casos asintomáticos hasta la $monoterapia alquilante o incluso poliquimioterapia en los casos más agresivos. ENFERMEDAD DE LAS CADENAS PESADAS α Es la enfermedad de las cadenas pesadas más frecuente: porción Fc de la IgA. Pacientes$ jóvenes (20-40 años), curso agresivo (SRV a 5 años < 10%). Dos formas clínicas: – La intestinal (linfoma mediterráneo): • Áreas geográficas donde la infestación intestinal por parásitos, bacterias y virus es frecuente. Trastornos incluidos hoy en día bajo el término de «enfermedad inmunoproliferativa del • intestino delgado». • El cuadro clínico es el de un síndrome de $malabsorción que cursa con diarrea crónica y dolor abdominal. • El diagnóstico definitivo se establece por la demostración en suero o jugo intestinal de la Ig patológica. • La médula ósea es normal. • Estadio inicial deben tratarse con tetraciclina$→ PoliQT. – La respiratoria, que es mucho menos común. ENFERMEDAD DE LAS CADENAS PESADAS µ Asocia a síndrome linfoproliferativo crónico, en especial leucemia linfática crónica. Escasa frecuencia de adenopatías periféricas. Presencia en la médula ósea de células plasmáticas vacuoladas. Eliminación de cadenas ligeras k por orina. Fracturas patológicas (25%). El diagnóstico se efectúa por inmunofijación: polímeros de cadena mu. Tratamiento semejante LLC.

Profesor: Dra. Lola Linares

20/11/2017

Página 9  de 10 

HEMATOLOGÍA

11. GAMMAPATÍAS MONOCLONALES

6. AMILOIDOSIS PRIMARIA Amiloidosis: depósito a nivel extracelular de la sustancia amilode en diversos tejidos y órganos. Mediana de edad 65 años, predominio en varones (2:1). El amiloide es una sustancia extracelular que se compone de una red de fibrillas. Proteína fibrilar"(constituyente específico de cada tipo de amiloidosis): – Cadenas ligeras de Ig: amiloidosis primaria (proteína AL), más frecuente λ. – Proteína AA: amiloidosis secundaria. – Otros componentes: • Prealbumina: en amilidosis hederitaria. • Β2-microglobulina: amiloidosis renal. • Proteina β o A4: enfermedad de Alzheimer. CLÍNICA • Astenia y pérdida de peso. • Depende del órgano afectado: – Riñón: síndrome nefrótico y proteinuria. – Corazón: IC, arritmias. – SN: neuropatía periférica, Sd del túnel carpiano. – GI: malabsorción, diarrea y sangrado. – Lengua: macroglosia. – Hígado y bazo: hepatoesplenomegalia. DIAGNÓSTICO • Biopsia rectal (70%) o PAAF de grasa abdominal (80%). Si negativo: biopsia de órgano afecto. • Tinción con rojo congo muestra una característica birrefringencia verde al observarlo con microscopio de luz polarizada. • Valorar afectación de órganos: - Corazón: ECG, ecocardiografía (patrón restrictivo con hipertrofia concentrica), pro- BNP y troponina I. - Riñón: creatinina, proteinuria de 24 horas. - Médula ósea: infiltración por células plasmáticas < 10%. Deposito amiloide (55%). - EMG: PLN de predominio sensitivo, en EEII y progresivo. • Puede haber componente monoclonal en suero de escasa cuantía. • Determinación de cadenas libres circulantes. PRONÓSTICO Y TRATAMIENTO • Mal pronostico: trastorno progresivo que conduce a un fracaso multiorgánico. • Mediana de supervivencia. 2-3 años. • Tratamiento de amiloidosis primaria: – Esteroide y alquilantes (melfalan-dexametasona). – Pacientes jóvenes: TPH. – Nuevos fármacos: bortezomib, lenalidomida y talidomida$ segunda línea. • Tratamiento de la amiloidosis secundaria: enfermedad de base.

Profesor: Dra. Lola Linares

20/11/2017

Página 10  de 10 ...